Udar mózgu definiowany jest jako nagłe pojawienie się ogniskowego deficytu neurologicznego lub globalnych zaburzeń czynności mózgu, które – jeśli wcześniej nie spowodują zgonu – utrzymują się dłużej niż 24 h i nie mają innej przyczyny niż naczyniowa. Do głównych czynników ryzyka udaru mózgu zaliczamy wiek, który jest najistotniejszym czynnikiem niepodlegającym modyfikacji. Kolejnymi ważnymi czynnikami są płeć i rasa. Drugą grupę stanowią czynniki modyfikowalne, w których na pierwszy plan wysuwa się nadciśnienie tętnicze (1). Do innych modyfikowalnych czynników ryzyka zaliczyć należy: cukrzycę, migotanie przedsionków, chorobę wieńcową, zaburzenia gospodarki lipidowej, nikotynizm i alkoholizm (2). Wśród modyfikowalnych czynników ryzyka udaru mózgu wymienić należy jeszcze otyłość i brak aktywności fizycznej.

Przyczyną wystąpienia udaru mózgu jest występujące nagle zaburzenie przepływu krwi, czyli spadek perfuzji tkanki mózgowej, co wywołuje kaskadę niekorzystnych zdarzeń. Zaburzenia przepływu krwi mogą dotyczyć zarówno dużych, jak i małych tętnic. Główne tętnice mózgowe (duże naczynia) odpowiadają reakcją skurczową lub rozkurczową na zmiany wartości ciśnienia systemowego. Drobne naczynia mózgowe reagują głównie w odpowiedzi na ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla, poziom jonów wodorowych oraz ciśnienie parcjalne tlenu. Wysokie wartości pCO₂ powodują poszerzenie naczyń. Rozległość ogniska martwicy niedokrwiennej zależy od miejsca niedrożności, a także od wydolności krążenia obocznego. Mózg potrzebuje około 150 mg glukozy oraz około 72 litrów tlenu na dobę. Zapewniane jest to dzięki skurczom serca, które wprowadzają do mózgu aż 20% objętości pompowanej podczas pojedynczego skurczu krwi (co stanowi 10-15 ml). Około 80% z tej objętości dociera do mózgu poprzez tętnice szyjne, zaś pozostała część poprzez tętnice kręgowe (3).

Z punktu widzenia fizjologii komórki najbardziej energochłonna, w związku z czym najbardziej wrażliwa na brak wysokoenergetycznych związków (tj. ATP), jest błonowa pompa sodowo-potasowa, która jako pierwsza ulega uszkodzeniu. Nieprawidłowe działanie tej pompy sprawia, że potencjał błonowy komórki zapewniany przez aktywny transport sodu i potasu jest zaburzony, co prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej (tzw. depolaryzacja presynaptyczna). Proces ten sprawia, że uwalniane są aminokwasy, takie jak kwas glutaminowy, co prowadzi między innymi do pobudzania receptorów jonotropowych (tj. NMDA dla kwasu N-metylo-D-asparaginowego, czy AMPA dla kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksalopropionowego) oraz metabotropowych (mGluR – receptor metabotropowy glutaminergiczny).

Przekaźniki te dają sygnał także innym komórkom i zapoczątkowują w nich reakcje prowadzące do apoptozy, choć te komórki mogą znajdować się także w strefie prawidłowego ukrwienia. Tak więc niedokrwienie prowadzi do śmierci komórek w mechanizmie nekrozy jak i apoptozy. W bezpośrednim sąsiedztwie pierwotnego ogniska niedokrwiennego tzw. core tworzy się obszar penumbry (półcienia). Obszar ten definiuje się jako tkankę mózgową, która ma zbyt mało zasobów energetycznych aby zachować prawidłową funkcję elektryczną, ale wystarcza jej na podtrzymanie prawidłowej czynności kanałów jonowych. Pozwala to na zachowanie integralności komórki (4, 5). Obszar ten jest celem leczenia fibrynolitycznego jak i szeroko pojętego neuroprotekcyjnego.

Ze względu na etiologię, istnieje kilka różnych podziałów udaru niedokrwiennego mózgu. Najistotniejszym z klinicznego punktu widzenia wydaje się być zaproponowany przez Adamsa i wsp. (6), gdzie udary niedokrwienne możemy podzielić na 5 grup. Zaliczamy do nich chorobę dużych naczyń (udar zakrzepowo-miażdżycowy), chorobę małych naczyń (udar lakunarny) oraz udar sercowo-zatorowy. Wyróżnia się również grupę, do której należą udary o innej etiologii oraz te o nieustalonej etiologii. Niestety najczęściej występuje ten ostatni i wynika to prawdopodobnie z niedoskonałości badań dodatkowych jakimi dysponujemy. Prawdopodobnie w tej ostatniej grupie znajdziemy leptynę. Sugeruje się, iż jej przewlekle podniesiony poziom może być niezależnym czynnikiem chorób sercowo-naczyniowych w tym również udaru mózgu, szczególnie u osób otyłych (7).

Kolejny podział udarów uwzględnia lokalizację ich ogniska. Wyróżnia się tu 4 główne obszary: 1) obszar całego przedniego unaczynienia (TACI), 2) obszar częściowy przedniego unaczynienia (PACI), 3) zawał zatokowy (LACI), 4) obszar tylnego unaczynienia (POCI). Objawy kliniczne będą różne w zależności od dotkniętego naczynia (8).

Zapadalność na udar mózgu kształtuje się na poziomie 30-300 przypadków/100 tys. populacji/rok w zależności od części świata (9). Dane epidemiologiczne wskazują, iż w Polsce zapadalność u kobiet kształtuje się na poziomie 125/100 tys./rok i 177/100 tys./rok u mężczyzn (10). Niestety śmiertelność z powodu udaru mózgu w Polsce jest bardzo wysoka i sięga 108 przypadków/100 tys. u mężczyzn i 66/100 tys. u kobiet (11). Na przestrzeni ostatnich lat nie zanotowano znaczącego spadku śmiertelności z powodu udaru mózgu w Polsce.

Czynnikami ryzyka udaru mózgu mogą być, jak już wspomniano wcześniej, choroby powiązane z zespołem metabolicznym. Zespół metaboliczny stwierdzono u chorych po udarze mózgowym w 43,5% (NHANES III National Health and Nutrition Examination Survey) (12). Częstotliwość występowania zespołu metabolicznego w Polsce zależy od wieku, w grupie do 40. roku życia – 7,5% do 60. roku życia – 23,9%, powyżej 60. roku życia wzrasta do 39,5%.

Zespół metaboliczny został zdefiniowany między innymi przez IDF w 2005 roku. (13, 14). Należy zaznaczyć, że brak jest ujednoliconej definicji zespołu metabolicznego. Objawy i jednostki chorobowe wchodzące w skład zespołu metabolicznego, a szczególnie otyłość typu brzusznego, nadciśnienie tętnicze, insulinooporność, dyslipidemia (wysoki poziom triglicerydów, niski poziom HDL) stanowią duże ryzyko rozwoju miażdżycy, cukrzycy, choroby wieńcowej, oraz udaru niedokrwiennego mózgu (15, 16 17, 18, 19, 20, 21, 22).

Z chwilą odkrycia w 1994 roku przez grupę Friedmana i wsp. leptyny tkankę tłuszczową zaczęto postrzegać nie tylko jako rezerwuar energetyczny ustroju, ale również jako narząd wydzielania wewnętrznego (23, 24). Komórki tkanki tłuszczowej wydzielają szereg substancji biologicznych, w tym peptydy, które odgrywają istotną rolę w homeostazie energetycznej i w powstawaniu zespołu metabolicznego. Do najważniejszych peptydów należy zaliczyć leptynę, adiponektynę, rezystynę i wisfatynę.Leptyna jest białkiem 167 aminokwasowym o masie cząsteczkowej ok. 16 kDa, jest syntetyzowana głównie przez adipocyty białej tkanki tłuszczowej oraz w niewielkiej ilości powstaje w brunatnej tkance tłuszczowej. Ponadto, syntezę leptyny udowodniono w łożysku, komórkach żołądka, tkance mięśniowej, sercu i ośrodkowym układzie nerwowym (25, 26, 27, 28). Leptyna krąży we krwi jako 146 aminokwasowy peptyd. Gen kodujący ją znajduje się u ludzi na chromosomie 7 (7q31). Leptyna wywiera swoje działanie poprzez swoiste receptory zaliczone do I klasy receptorów błonowych dla cytokin (29).

W zależności od budowy domeny cytoplazmatycznej wyróżnia się kilka form receptorów.

Dotychczas wyizolowano następujące izoformy receptorów dla leptyny: Ob.-Ra, Ob.-Rb, Ob.-Rc, Ob.-Rd, Ob.-Re, Ob.-Rf (30, 31). Ze względu na wielkość domeny plazmatycznej wyróżnia się długie receptory np.: Ob.-Rb, oraz krótkie np.: Ob.-Ra, Ob.-Rc, Ob.-Rd. Forma długa receptora leptyny Ob.-Rb jest odpowiedzialna za biologiczne efekty działania leptyny tj. regulację pobierania pokarmu i jest zlokalizowana w jądrach podwzgórza. Forma krótka receptora leptyny Ob.-Ra jest odpowiedzialna za transport leptyny przez barierę krew-mózg (24). Poza podwzgórzem i splotem naczyniówkowym komór bocznych i trzeciej komory mózgu, forma Ob.-Re jest najkrótszą, rozpuszczalną formą, stanowiącą system buforujący dla wolnej leptyny krążącej we krwi (31). W wyniku pobudzenia długiej formy receptora leptyny Ob.-Rb dochodzi do aktywacji szlaku Kinazy Janus (JAK – Janus Kinase) która przez proces fosforylacji może uruchamiać szlak białka przekazującego sygnał i aktywującego transkrypcję (STAT – signal transduction and activators of transcription), a po wniknięciu do jądra komórkowego działa na określone sekwencje DNA, prowadząc do transkrypcji docelowych genów (29, 32, 33, 34, 35). Leptyna pobudza również układy innych przekaźników wewnątrzkomórkowych np. c-fos, c-jun, jun-B i jun-D działając poprzez szlak kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK – mitogen activated protein kinase). Wykazano również działanie poprzez układ kinazy białkowej C, fosfolipazy C, oraz tlenku azotu (35). Okazało się również, że krótkie formy receptora leptyny oprócz udziału w transporcie leptyny krew – mózg wykazują zdolność transmisji sygnału w komórce docelowej m.in. wykazują zdolność wiązania Kinazy Janus i aktywacji szlaków przekazywania sygnału z wyjątkiem szlaku STAT (24, 36, 37, 38, 39, 40).

Leptyna odgrywa istotną rolę, za pośrednictwem swoistych receptorów w podwzgórzu, w procesach regulujących homeostazę energetyczną poprzez działanie hamujące na układ stymulujący łaknienie NPY/AgRP (Neuropeptyd Y/Agouti Related Peptide) i układ endokanabinoidowy oraz działanie pobudzające na układ POMC/CART (Proopiomelanortin/Cocaine Amphetamine Related Transcript) (41, 42, 43, 44, 45). Ponadto leptyna działa na termogenezę oraz metabolizm węglowodanów i lipidów (46, 47).

Receptor dla leptyny wykazano również w komórkach śródbłonka ( endothelium) naczyń. Wykazano atherogenne działanie leptyny poprzez aktywację produkcji endotheliny, stymulację stresu oksydacyjnego, działanie prozapalne i niekorzystny wpływ na układ fibrynolityczny i agregację płytek (48). Leptyna pobudza układ Renina-Angiotensyna-Aldosteron (RAA) i zwiększa aktywność układu sympatycznego, prowadząc do wzrostu ciśnienia tętniczego (7). W ostatnich latach wykazano, że leptyna wywiera działanie neuroprotekcyjne i antyapoptotyczne (49, 50). Leptyna może wpływać na wszystkie te procesy, które prowadzą w konsekwencji do śmierci komórki. Pierwszym z nich jest ekscytotoksyczność i w konsekwencji nekroza komórek. Leptyna prawdopodobnie hamuje działanie kwasu glutaminowego poprzez wpływ na receptory jonotropowe (głównie NMDA) zmniejszając szerzenie się depolaryzacji. Ponadto działając antyapoptotycznie głównie poprzez wpływ na szlaki ERK1/2 może również ograniczać rozległość ogniska udarowego.

Celem pracy była ocena stężenia leptyny w surowicy u chorych ze świeżym niedokrwiennym udarem mózgu w porównaniu z grupą kontrolną oraz ocena korelacji między leptyną a parametrami antropometrycznymi i biochemicznymi u pacjentek z udarem niedokrwiennym mózgu.

Grupę badaną stanowiły 24 kobiety, ze świeżo rozpoznanym, pierwszym w życiu, udarem niedokrwiennym mózgu. Do badania rekrutowano chore w wieku 60-85 lat, u których występowała cukrzyca typu 2, nadciśnienie tętnicze lub otyłość.Choroby te mogły współwystępować u danej pacjentki, bądź też występować pojedynczo. Z badania wykluczano chore z ciężką niewydolnością nerek, zaawansowaną niewydolnością krążenia, niewydolnością wątroby, nadczynnością tarczycy, ostrą infekcją lub też chorobą nowotworową. Ponadto z badania wyłączone były chore z cukrzycą typu 1, świeżym zawałem serca oraz ostrą niewydolnością oddechową. Stan neurologiczny klinicznie oceniany był za pomocą skali NIHSS ( National Institutes of Health Stroke Scale) (51), a dodatkowo rozpoznanie potwierdzano badaniem tomografii komputerowej głowy lub badaniem rezonansu magnetycznego. Pomiar BMI oceniano według standardowych procedur. Zawartość tkanki tłuszczowej oceniano metodą bioelektrycznej bioimpedancji (BIA) przy pomocy aparatu Bodystat 1500. Insulinooporność oceniano przy pomocy wskaźnika HOMA, który definiowano jako stężenie insuliny w surowicy (?U/ml) x stężenie glukozy w surowicy (mmol/l)/22,5.

Krew pobierano w 1. dobie od wystąpienia objawów klinicznych bezpośrednio do probówek zawierających inhibitory proteaz (aprotyninę), wirowano w wirówce z chłodzeniem w temp. +4°C z szybkością obrotów 3000/min. Następnie surowicę przenoszono do 1,5 ml probówek i przechowywano w zamrażarce w temp. -70°C, aż do wykonania oznaczeń. Próbki przeznaczone do oznaczeń peptydowych nie podlegały rozmrażaniu. Leptynę oznaczano metodą radioimmunologiczną (RIA) przy pomocy zestawów firmy Linco Research o czułości 0,5 ng/ml. Zmienność wewnątrzseryjna i międzyseryjna wszystkich stosowanych do oznaczeń zestawów była mniejsza niż 10%. Insulinę oznaczano metodą immunoradiometryczną (IRMA) firmy Immunotech o czułości 0,5 mIU/ml. Wartość hsCRP oznaczano metodą ilościową turbidymetyczną przy użyciu zestawu firmy Roche o czułości 0,1 mg/l.

Protokół badań został zaakceptowany przez Komisję Bioetyczną w Centrum Medycznym Kształcenia Podyplomowego. Wszystkie osoby badane wyraziły świadomą zgodę na uczestniczenie w badaniu klinicznym i pobranie krwi.

Analizę statystyczną wykonano przy użyciu pakietu STATISTICA ver. 6.1 PL, ustalając poziom istotności statystycznej α=0,05. Do analizy 2 grup używano testu U Manna-Whitneya (nieparametryczny odpowiednik testu t-Studenta dla prób niezależnych). Korelacje pomiędzy stężeniem leptyny a parametrami klinicznymi i biochemicznymi oceniano przy użyciu korelacji Spearmana (nieparametryczny odpowiednik korelacji Pearsona).