Szacuje się, że ponad połowa wszystkich zgonów w krajach wysoko rozwiniętych gospodarczo ma swoją przyczynę w miażdżycy i powikłaniach z nią związanych (1, 2, 3, 4). Zrozumienie przyczyn i złożoności procesu miażdżycowego ewoluowało w ciągu dziesięcioleci stwarzając wciąż nowe perspektywy prewencji i nowe strategie terapeutyczne. W XIX wieku Virchow zaprezentował histologiczną charakterystykę zmian miażdżycowych zwracając uwagę na obecność cholesterolu w komórkach piankowatych oraz kryształów cholesterolu zlokalizowanych pozakomórkowo (5). Sformułował aktualną do dzisiaj hipotezę „ infiltration ”, wg której u podstaw formowania zmian miażdżycowych leży przenikanie z krwi do ściany naczynia lipidów oraz komórek generujących proces zapalny. Przez długi jeszcze czas w badaniach eksperymentalnych i klinicznych dominowała problematyka dotycząca zależności pomiędzy występowaniem miażdżycy i zaburzonym metabolizmem lipidów, a kolejna hipoteza otrzymała miano „ modified low-density lipoprotein ” (6). Począwszy od lat siedemdziesiątych ubiegłego stulecia bardzo duże uznanie zyskała hipoteza „ response to injury ” prezentowana przez Rossa i współpracowników (7). Autor eksponuje zjawisko proliferacji komórek mięśniowych błony środkowej naczyń (łac. tunica media), oraz ich migracji do błony wewnętrznej (łac. tunica intima). Według autorów proliferacja i migracja SMCs jest efektem odpowiedzi na uszkodzenie ściany naczynia, powodując formowanie neointimy i tworzenie blaszki miażdżycowej. W kolejnych latach badacze zdecydowanie podkreślają w rozwoju miażdżycy rolę procesu zapalnego (łac. inflamatio) i odpowiedzi immunologicznej (2, 8, 9, 10, 11, 12, 13). Dobrze poznano czynniki i procesy uszkadzające ścianę naczynia tętniczego, zidentyfikowano i zbadano czynniki wzrostowe oraz mediatory zapalenia, stworzono więc nową, zunifikowaną koncepcję atherogenezy, uwzględniającą elementy wszystkich hipotez wykreowanych wcześniej ze wskazaniem jednakże na kluczowa rolę procesu zapalnego. Jeszcze niedawno uważano miażdżycę za wolno postępującą chorobę zwyrodnieniową, występującą u osób w podeszłym wieku i powodującą zaburzenia przepływu krwi w tętnicach małego kalibru zaopatrujących mięsień sercowy i mózg. To, że miażdżyca manifestuje się najczęściej u osób w wieku podeszłym nie znaczy, że proces ten nie dotyczy osób młodych a nawet dzieci. Szeroko zakrojone ultrasonograficzne badania wśród amerykańskich nastolatków wykazały obecność patologicznego pogrubienia błony wewnętrznej naczyń wieńcowych u 17% badanych (14). Obecnie miażdżyca przedstawiana jest jako dynamiczny proces zapalny, który nieustannie jest modyfikowany na skutek oddziaływania czynników regulacyjnych (9, 12). Podkreśla się znaczenie dynamicznej równowagi pomiędzy destrukcyjnym oddziaływaniem komórek zaangażowanych w rozwój reakcji zapalnej, a odpowiedzią i stabilizującym wpływem SMCs. W literaturze światowej istnieje wiele prac, które dokumentują znaczenie komórek mięśniowych naczyń w etiologii i patogenezie miażdżycy na wszystkich etapach jej rozwoju (10, 13, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23). Skąpa zaś rodzima bibliografia skłoniła autora niniejszej pracy do przedstawienia aktualnego stanu wiedzy i poglądów w tej niewątpliwie ważnej i interesującej kwestii.

Fenotyp SMCs Podstawową funkcją komórek mięśniowych w układzie naczyniowym u osobników dorosłych jest kurczliwość pozwalająca utrzymać odpowiednie napięcie (łac. tonus), stwarzające warunki dla prawidłowego przepływu krwi. Zróżnicowane SMCs cechuje ekspresja unikalnego zestawu białek kurczliwych i cząstek sygnałowych, które umożliwiają wypełnianie przypisywanej im funkcji kurczenia, jednocześnie zapewniając bardzo niski potencjał proliferacyjny i niewielką aktywność syntetyczną (19, 24, 25, 26). Zidentyfikowano liczne geny oraz produkty ich ekspresji będące użytecznymi markerami służącymi ocenie poziomu zróżnicowania SMCs. Takimi markerami są w szczególności izoformy białek budujących aparat kurczliwy komórek mięśniowych: SM α-actin, SM-myosin heavy chain, SM22 α, h-calponin, desmin, smoothelin, h-caldesmon, metavinculin i telokin (19, 20, 23, 26, 27). We wczesnej fazie rozwoju embrionalnego SMCs cechuje wysoki wskaźnik proliferacyjny i intensywna migracja. W późniejszej fazie rozwoju znacznie wzrasta synteza białek i odkładanie elementów istoty międzykomórkowej przez SMCs, przy jednoczesnym wzroście ekspresji wymienionych wyżej genów markerowych. W ścianie naczyń u osobników dorosłych zróżnicowane komórki mięśniowe posiadają fenotyp o cechach kurczliwości „contractile” charakteryzujący się obecnością dużej liczby włókienek kurczliwych przebiegających równolegle w stosunku do siebie, zorientowanych wzdłuż długiej osi komórki z ciałkami gęstymi (ang. dens bodies). Cytoplazma zróżnicowanych SMCs zawiera nieliczne struktury komórkowe związane z biosyntezą (2, 28).

Modulacja fenotypowa Niezwyczajną cechą komórek mięśniowych naczyń jest ich duża plastyczność, która manifestuje się zmiennością fenotypową zarówno w różnych fazach rozwoju osobniczego jak i w odpowiedzi na lokalne zmiany w otaczającym środowisku (1, 2, 21, 24, 28). W warunkach in vitro SMCs zatracają cechy komórek kurczliwych kosztem rozbudowy organelli odgrywających rolę w procesach syntezy (25, 28, 29, 30, 31). Odróżnicowanie komórki mięśniowe o fenotypie „synthetic” charakteryzuje, na poziomie ultrastruktury, bogato rozbudowana siateczka endoplazmatyczna szorstka, duża liczba profili mitochondrialnych, rozbudowane struktury Golgiego oraz wolne rybosomy. Nieliczne miofilamenty są zlokalizowane pod plazmalemmą wzdłuż długiej osi komórki (28, 30, 31). Podobnym przemianom strukturalnym ulegają komórki mięśniowe w warunkach in vivo w sytuacji, gdy przemieszczają się z błony środkowej (łac. tunica media) do błony wewnętrznej (łac. tunica intima) ściany naczynia (1, 3, 32). Takie zmiany fenotypowe, zwane modulacją fenotypową (ang. phenotype switching), skutkujące wzmożoną proliferacją, migracją i syntezą elementów istoty międzykomórkowej (ang. extracellular matrix, ECM) przy wydatnym spadku ekspresji genów markerowych, uznawane są za kluczowy czynnik w patogenezie procesu miażdżycowego (1, 4, 10, 16, 20, 33).

Pochodzenie Szczegółowe badania wczesnych zarodków kręgowców dowiodły, iż pochodzenie mięśniówki gładkiej naczyń jest bardziej niejednorodne niż powszechnie sądzono. W procesie angiogenezy zdecydowana większość SMCs wywodzi się z lokalnego źródła mezodermy (ang. mesenchymal vascular smooth muscle cells, VSMCs). Naczynia głowy i szyi zawierają frakcję komórek mięśniowych pochodzącą z grzebieni nerwowych (ang. neural crest cells, NCC), zaś komórki mięśniowe naczyń wieńcowych wywodzą się z proepicardium.Wykazano ponadto, że cyrkulujące komórki macierzyste (ang. steam cells), których źródłem jest szpik kostny mogą różnicować się do SMCs (34, 35). Fakt, że komórki mięśniowe mogą mieć różne pochodzenie, rzuca światło na różnice pomiędzy naczyniami dotyczące ich budowy, funkcjonowania oraz potencjalnych schorzeń. W latach 60-tych ubiegłego stulecia Benditt przedstawił oryginalną koncepcję, według której populacja komórek mięśniowych budująca neointimę ma naturę monoklonalną i wywodzi się ze specjalnie predysponowanych do tego komórek medii.Ostatecznie jednak zwyciężyła koncepcja oligoklonalna poparta badaniami z zastosowaniem nowoczesnych technik in situ, według której prócz określonej subpopulacji SMCs migrujących z błony środkowej ściany naczynia istnieją inne źródła komórek mięśniowych budujących neointimę. Okazało się, że w niewielkim stopniu w procesie tym mogą uczestniczyć SMCs powstałe na skutek transdyferencjacji komórek śródbłonka lub fibroblastów, a także zdolne do różnicowania cyrkulujące progenitorowe komórki szpiku kostnego (19, 27, 34, 35).

Heterogenność komórek mięśniowych Niezależnie od omówionego wcześniej zjawiska modulacji fenotypowej szeroko bada się i dyskutuje problem heterogenności SMCs budujących błonę środkową tętnic (17, 19, 26, 27). Zasadniczo opisywane są dwie subpopulacje tych komórek. Pierwszą stanowią typowe komórki mięśniówki gładkiej o kształcie wrzeciona i cechach kurczliwości (ang. spindle-shaped, ”contractile”) charakterystyczne dla niezmienionej błony środkowej naczynia tętniczego. W hodowli komórkowej formują polilayer o układzie niejednorodnym, określany w literaturze jako „góry i doliny” (ang. „hills and valleys ”) (27, 29, 31). Drugą subpopulację stanowią komórki o charakterze nabłonkowym i pewnych cechach aktywności syntetycznej ( epithelioid, „synthetic”). Zostały wyizolowane z neointimy, a w hodowli komórkowej prezentują odmienny charakter wzrostu tworząc monolayer podobny do układu kostki brukowej (20, 26). Komórki o charakterze nabłonkowym odróżnia ponadto od komórek wrzecionowatych wyższa aktywność proliferacyjna umożliwiająca podziały mitotyczne nawet bez stosowania surowicy, wyższa aktywność migracyjna, proteolityczna, niskie właściwości różnicowania i wrażliwość na apoptozę (19). Relatywnie słabo poznany jest mechanizm kontrolujący ekspresję genów związanych z ujawnianiem się opisanych subpopulacji, i chociaż prezentowane in vitro obserwacje są niezwykle interesujące, to jednak trudne jest odniesienie ich do warunków in vivo. Pomimo różnych wątpliwości dosyć powszechnie sądzi się, że właśnie pobudzone komórki o fenotypie epithelioid proliferują i migrują do strefy podśródbłonkowej i uczestniczą w tworzeniu blaszki miażdżycowej.