© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2010, s. 382-386
*Agnieszka Jasik, Ewa Marcinowska-Suchowierska
Choroby reumatyczne u kobiet w ciąży
Rheumatic diseases in pregnant women
Klinika Medycyny Rodzinnej i Chorób Wewnętrznych Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska
Streszczenie
Choroby reumatyczne często dotyczą ludzi młodych, w tym kobiet w wieku rozrodczym. Problem ciąży w tej grupie nie jest rzadkością. Główne choroby reumatyczne, które spotykamy u kobiet w ciąży to: reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (ZZSK), toczeń rumieniowaty układowy (TRU) i zespół antyfosfolipidowy ( antiphospholipid syndrome – APS ). Bardzo ważne jest bezpieczeństwo farmakoterapii tych schorzeń podczas ciąży i laktacji.
Najczęściej stosowane niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) powinny być podawane w najniższej skutecznej dawce terapeutycznej.
Spośród glikokortykoidów, prednison i prednisolon mają największy profil bezpieczeństwa.
Metotrexat, Cyclofosfamid i Leflunomid są przeciwwskazane w ciąży. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leczenia biologicznego w ciąży są optymistyczne, ale ciągle niewystarczające.
Ciąża u kobiet z TRU może być znacznie częściej niż w populacji zdrowej powikłana stanem przedrzucawkowym, porodem przedwczesnym lub poronieniem i jest uważana za ciążę wysokiego ryzyka. Objawy stanu przedrzucawkowego i zaostrzenia tocznia są podobne, dlatego wymagają prawidłowego różnicowania.
APS również wiąże się z wieloma powikłaniami położniczymi. Leczenie w tym schorzeniu jest ciągle niejednolite. Schematy lecznicze obejmują aspirynę i heparynę – preferowana jest heparyna drobnocząsteczkowa. Sterydy i immunoglobuliny nie są stosowane rutynowo. Leczenie stosowane w APS od wczesnego okresu ciąży zwiększa do 80% szansę urodzenia żywego dziecka.
Summary
Rheumatic diseases often occur in young people, including women in the reproductive age. The problem of pregnancy is not so rare in this group. The main rheumatic diseases which can we find in pregnant women are: rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus (SLE) and antiphospholipid syndrome (APS). The safety of pharmacotherapy in these diseases during pregnancy and lactation is very important.
The most commonly used nonsteoridal anti inflammatory drugs should be used in the lowest therapeutically sufficient dose. Among the glicocorticoids, prednisone and prednisolon have the safest profile in pregnancy. Methotrexate, Cyclophosphamide and Leflunomide are contraindicated in pregnancy. The reports on the safety of the biological treatment during pregnancy are optimistic, however still not sufficient.
Pregnancy in women with SLE can be complicated by preeclampsia, premature labour or miscarriage more often than in the healthy population, and it is considered a high- risk pregnancy. Symptoms of preeclampsia and SLE exacerbation are similar, so they need to be correctly differentiate.
APS is associated with several pregnancy complications too. Treatment in this disease is still equivocal. Therapeutic schemes involve aspirin and heparins – preferable low molecular weight heparins. Steroids and immunoglobulins are not routinely used. Treatment in APS administrated in early pregnancy increases chances for life delivery to 80%.
WPROWADZENIE
Wiele schorzeń z kręgu zapalnych chorób tkanki łącznej występuje u osób w wieku rozrodczym. Częstość występowania tych chorób w populacji ogólnej nie jest duża, mimo to lekarz rodzinny może w swojej praktyce ambulatoryjnej spotkać nie tylko pacjentów reumatologicznych w różnym wieku, ale również kobiety w ciąży. Wiele pacjentek z chorobami przewlekłymi właśnie do swoich lekarzy rodzinnych zwraca się z pytaniami dotyczącymi możliwości zajścia w ciążę: jak będzie przebiegać ciąża? Jaka jest szansa urodzenia zdrowego dziecka? Które leki można zażywać w czasie ciąży, a które trzeba odstawić? Czy można karmić piersią?
W związku z istniejącymi obecnie nowymi metodami pozwalającymi na wczesną diagnostykę chorób reumatycznych oraz szybkie wdrożenie odpowiedniej terapii standard życia pacjentów reumatologicznych uległ znacznej poprawie. Wprawdzie nadal nie znamy przyczyny ich występowania i nie potrafimy ich skutecznie wyleczyć, ale mamy coraz większą wiedzę na temat patogenezy i możliwości ingerencji leczniczej w mechanizmy odpowiedzialne za utrzymywanie przewlekłego stanu zapalnego.
Ciąża to okres wielu zmian immunologicznych i hormonalnych w ustroju kobiety. Istotą chorób reumatycznych są głównie zaburzenia w układzie immunologicznym, dlatego niektóre schorzenia mogą ulec w ciąży zaostrzeniu a inne poprawie.
Celem artykułu jest przypomnienie i uaktualnienie wiadomości dotyczących najczęściej występujących chorób reumatycznych w okresie rozrodczym (RZS, ZZSK, TRU, APS), ze szczególnym naciskiem na opiekę nad kobietą ciężarną z zapalną chorobą tkanki łącznej.
REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) to przewlekła immunologicznie zależna, zapalna, układowa choroba tkanki łącznej charakteryzująca się niespecyficznym zapaleniem symetrycznych stawów, występowaniem zmian pozastawowych oraz powikłań narządowych.
Inicjacja i trwanie choroby związane są z zaburzeniem odpowiedzi immunologicznej na nieznany antygen u osoby predysponowanej genetycznie. Ważną rolę odgrywa sieć cytokin prozapalnych wpływających na metabolizm tkanki kostnej i chrząstkę.
Jest to najczęstsza choroba zapalna stawów. Częstość występowania RZS w różnych populacjach wynosi 0,5-2%. Kobiety chorują trzykrotnie częściej niż mężczyźni. Początek choroby może nastąpić w każdym wieku. Szczyt zachorowań przypada około 40. roku życia.
Główne objawy pozastawowe występujące w RZS to: osłabienie, stany podgorączkowe, spadek masy ciała, niedokrwistość, zapalenie naczyń, zapalenie błon surowiczych, guzki reumatoidalne, śródmiąższowe zapalenie płuc, zajęcie gruczołów wydzielania zewnętrznego (ślinowych i łzowych) (1, 2).
RZS może pojawić się po raz pierwszy w czasie ciąży, ale znacznie częściej w ciągu pierwszego roku po porodzie. W ponad 50% przypadków kobiet z RZS w ciąży dochodzi do znacznej poprawy samopoczucia i zmniejszenia objawów choroby, pomimo zmniejszenia dawek leków lub ich całkowitego odstawienia. Niestety, u ponad 90% pacjentek zaostrzenie choroby występuje w ciągu 6 miesięcy po porodzie.
Remisja RZS podczas ciąży wiąże się prawdopodobnie ze zmianami hormonalnymi i immunologicznymi zachodzącymi w tym okresie. W ciąży ulegają aktywacji mechanizmy immunosupresyjne, aby głównie zapobiec odrzuceniu płodu. Prowadzi to do znacznej przewagi limfocytów Th2 nad subpopulacją limfocytów Th1 produkujących cytokiny (TNF-alfa, IL-1) odgrywające główną rolę w procesie zapalnym występującym w RZS. Wiadomo, że sama choroba nie wpływa na rozwój płodu. Poronienia samoistne i zgony wewnątrzmaciczne zdarzają się tylko nieznacznie częściej niż w populacji kobiet zdrowych. Waga urodzeniowa noworodka matki chorującej na RZS odpowiada wadze dziecka kobiety zdrowej. Powikłania ze strony matki (np. rzucawka) również nie występują częściej u ciężarnych z RZS niż w populacji ogólnej.
RZS nie stanowi przeciwwskazań do karmienia piersią (3-5).
Największym zagrożeniem dla matki i dla płodu, a następnie niemowlęcia mogą być leki stosowane w leczeniu tej choroby. Są to przede wszystkim leki modyfikujące objawy – niesterydowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i glikokortykosteroidy (GKS) oraz leki modyfikujące przebieg choroby (LMPCh).
LMPCh dają szansę na spowolnienie procesu chorobowego hamując proces zapalny, mimo to w 60-90% przypadków obserwuje się postęp choroby. W ostatnim dziesięcioleciu wprowadzono do terapii leki biologiczne, które głęboko ingerują w mechanizmy patogenetyczne. Leki te u wielu chorych powodują remisję objawów i zatrzymanie postępu zmian radiologicznych. Możliwość powszechnego stosowania tej grupy leków ograniczają względy ekonomiczne.
Niesterydowe leki przeciwzapalne nie wpływają na progresję choroby, ale u części pacjentów pozwalają skutecznie opanować dolegliwości. Z uwagi na ich wiele działań niepożądanych, zawsze przed przepisaniem preparatu z tej grupy należy zastanowić się czy jest on rzeczywiście potrzebny, i czy nie wystarczy zastosowanie zwykłego leku przeciwbólowego? Działanie NLPZ związane jest przede wszystkim z hamowaniem u matki i u płodu syntezy prostaglandyn, które mają relaksacyjny wpływ na krążenie systemowe i płucne oraz przewód tętniczy. Z uwagi na ich łatwe przechodzenie przez łożysko wywierają wpływ na krążenie płodowe. U dzieci matek przyjmujących NLPZ w pierwszym trymestrze ciąży nie obserwowano większego ryzyka wad wrodzonych. Opisywano natomiast zmniejszenie ilości płynu owodniowego, objawy nadciśnienia płucnego i wzrost ciśnienia i/lub przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego u dzieci matek leczonych indometacyną, ketoprofenem, ibuprofenem i diklofenakiem. Zaobserwowano, że zwężenie przewodu tętniczego ustępowało w ciągu 24 godzin po odstawieniu NLPZ. Leki te powinny być odstawione na 8 tygodni przed planowanym porodem.
Niewielka ilość niesterydowych leków przeciwzapalnych przechodzi do pokarmu, ale niewiele wiadomo o ich szkodliwym działaniu dla dziecka. Amerykański Instytut do spraw Żywności i Leków – Food and Drug Administration (FDA) dopuszcza stosowanie małych dawek salicylanów, naproksenu, piroksykamu i diklofenaku u kobiet karmiących. Zaleca się przyjmowanie leków zaraz po karmieniu. Należy unikać szczególnie sulindaku i indometacyny, po których opisywano występowanie u dzieci drgawek, żółtaczki i krwawień.
Glikokortykoidy są stosowane w RZS w ramach terapii pomostowej i w okresach zaostrzeń. Prednison, prednisolon i metylprednisolon są dopuszczone do leczenia ciężarnych we wszystkich okresach ciąży. Prednison jest przekształcany w wątrobie w aktywny prednisolon, który jest w znacznym stopniu inaktywowany przez 11 beta – hydroksylazę łożyskową. Zaleca się żeby w leczeniu przewlekłym w czasie ciąży nie przekraczać dawki 20 mg/dobę. Dopuszcza się (z wyjątkiem pierwszego trymestru ciąży) stosowanie wyższych dawek GKS – 1-2 mg/kg masy ciała/dobę – w przypadku bardzo aktywnej postaci choroby lub wtedy, gdy występują powikłania narządowe. Szkodliwość GKS stosowanych w późniejszym okresie ciąży wynika głównie z wielu działań niepożądanych występujących u matki, jak na przykład nadciśnienie tętnicze, cukrzyca. Nie ma przeciwwskazań do stosowania w ciąży GKS dostawowo.
Prednison nie przechodzi do pokarmu w dawce mniejszej niż 20 mg/dobę i zalecana przerwa przed karmieniem powinna wynosić minimum 4 godziny. Amerykańska Akademia Pediatryczna pozwala na karmienie piersią przez pacjentki przyjmujące prednison.
Spośród leków modyfikujących przebieg choroby stosowanych w leczeniu RZS należy wymienić: metotreksat, leflunomid, sulfasalazynę, cyklosporynę A, sole złota, chlorochinę, hydroksychlorochinę, cyklofosfamid, azatioprynę oraz leki biologiczne. W większości są one przeciwwskazane w okresie ciąży.
Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego i inhibitorem syntezy puryn. Ze względu na swoje działanie teratogenne kobiety w wieku rozrodczym leczone tym lekiem powinny mieć stosowaną skuteczną antykoncepcję. Preparat powinien być odstawiony minimum na 3-4 miesiące przed planowaną ciążą – zarówno przez kobiety, jak i leczonych tym lekiem partnerów. Nawet po odstawieniu leku wymagane jest podawanie kwasu foliowego przed ciążą i w jej pierwszym trymestrze.
Leflunomid jest inhibitorem syntezy pirimidyn. Ma długi okres półtrwania w organizmie, po odstawieniu leku, jego metabolity pozostają jeszcze w ustroju przez dwa lata. Stosowany u zwierząt powodował wady rozwojowe. Dane dotyczące jego stosowania u ciężarnych są skąpe. Zaleca się przed planowaną ciążą u kobiety leczonej leflunomidem dokonanie procedury wypłukania leku z organizmu przy użyciu cholestyraminy lub węgla aktywowanego i dopiero po uzyskaniu dwukrotnie ujemnego wyniku dopuszcza się zajście w ciążę. Bez procedury eliminacji leku czas do planowanej ciąży powinien być nie krótszy niż dwa lata.
Sulfasalazyna jest inhibitorem reduktazy dihydrofolatowej. Wymaga stosowania suplementacji kwasu foliowego zarówno przed ciążą, jak i w czasie jej trwania. Do niedawna uważana była za lek całkiem bezpieczny w ciąży. W literaturze opisano pojedyncze przypadki występowania wad rozwojowych u dzieci kobiet przyjmujących ten lek. Stosowana w czasie laktacji może być przyczyną krwawej biegunki u niemowląt.
Azatiopryna jest analogiem puryn. Płód nie ma enzymu, który przekształca azatioprynę do jej aktywnego metabolitu, dlatego pomimo przechodzenia przez łożysko, we krwi płodu występuje tylko śladowa ilość tego metabolitu. Uważana jest za lek stosunkowo bezpieczny w ciąży w dawce do 2 mg/kg masy ciała na dobę. Sporadycznie opisywano wcześniactwo, zaburzenia wzrostu płodu i objawy niewielkiej supresji szpiku.
Lek przechodzi do pokarmu, dlatego karmienie piersią w czasie jego stosowania nie jest zalecane.
Chlorochina i hydroksychlorochina należą do tak zwanych leków antymalarycznych. Za mniej toksyczną uważana jest hydroksychlorochina. Oba leki przechodzą przez łożysko i mają długi okres półtrwania i eliminacji, stąd przerwanie leczenia we wczesnym okresie ciąży zwłaszcza u chorej z toczniem znacznie zwiększa ryzyko wzrostu aktywności choroby, a nie zapobiega ekspozycji płodu na lek. Nie obserwowano zwiększenia działań niepożądanych u ciężarnych leczonych tymi lekami w pierwszym trymestrze ciąży. Oba leki przechodzą do pokarmu. Opisywano przypadki uszkodzeń siatkówki występujących u dzieci karmionych piersią przez matki leczone chlorochiną.
Sole złota przechodzą przez łożysko i do pokarmu. Stwierdzono ich obecność w wątrobie i nerkach płodów matek leczonych tym lekiem, nie wykazano jednak cech uszkodzenia tych narządów. Zazwyczaj u kobiet, u których rozpoczęto leczenie solami złota przed ciążą, a u których nie wystąpiła remisja RZS w czasie ciąży, leczenie kontynuuje się. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia.
Cyklosporyna A jest lekiem hamującym transkrypcję DNA. Przechodzi przez łożysko i do mleka matki. Nie stwierdzono jej działania teratogennego u zwierząt. U około połowy ciężarnych leczonych cyklosporyną występuje nadciśnienie tętnicze. W czasie ciąży zaleca się najniższe skuteczne terapeutycznie dawki tego leku (6, 7, 8).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Tłustochowicz W, Brzosko M, Filipowicz-Sosnowska A et al.: Stanowisko Zespołu Ekspertów Konsultanta Krajowego ds. Reumatologii w sprawie diagnostyki i terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Reumatologia 2008; 46: 111-114.
2. Taylor P: Reumatoidalne zapalenie stawów w praktyce lekarskiej. Medycyna po Dyplomie, zeszyt edukacyjny nr 4 (7) 2008.
3. Kontny E: Nowe spojrzenie na patogenezę reumatoidalnego zapalenia stawów. Medycyna po Dyplomie, zeszyt edukacyjny 2008; nr 10 (13): 10-14.
4. Filipowicz-Sosnowska A: Reumatoidalne zapalenie stawów. [W:] Zimmerman-Górska I (red.): Reumatologia kliniczna. Wyd. I. Warszawa, PZWL 2008; 496-518.
5. Mackiewicz S, Mańkowska-Romankow M: RZS i spondyloartropatie seronegatywne a ciąża. Przegląd Reumatologiczny 2006.
6. Zimmerman-Górska I: Farmakoterapia chorób reumatycznych w okresie ciąży i karmienia. Terapia 1995; 11, 3-7.
7. Chakravarty EF, Sanchez-Yamamoto D: The use of disease modifying antirheumatic patterns and pregnancy outcomes. Rheumatology 2003; 30: 241-246.
8. Ostanek L, Bobrowska-Snarska D, Brzosko M: Bezpieczeństwo farmakoterapii chorób reumatycznych w okresie ciąży i laktacji. Reumatologia 2006; 44/6: 324-329.
9. Kwiatkowska B: Leflunomid – wypłukiwanie i oznaczanie poziomu w osoczu. Przegląd Reumatologiczny 2009; Rok V, nr 1 (25): 4-5.
10. Nowak B, Borysewicz K: Bezpieczeństwo leczenia biologicznego w aspekcie ciąży, zabiegów chirurgicznych, szczepień i chorób nowotworowych. [W:] Wiland P (red.): Leczenie biologiczne w reumatologii. Wyd. I. Poznań: Termedia 2009; 181-184.
11. Wiland P, Filipowicz-Sosnowska A, Głuszko P et al.: Rekomendacje w postępowaniu diagnostycznym i terapeutycznym u chorych na zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa. Opracowane przez Zespół Konsultanta Krajowego z dziedziny Reumatologii. Reumatologia 2008; 46/4: 191-197.
12. Zimmerman-Górska I: Choroby zapalne stawów z zajęciem stawów kręgosłupa. [W:] Zimmerman-Górska I (red.): Reumatologia kliniczna. Wyd. I. Warszawa, PZWL 2008; 729-741.
13. Skrzypczak J: Choroby reumatyczne a ciąża. [W:] Zimmerman-Górska I (red.): Reumatologia kliniczna. Wyd. I. Warszawa, PZWL 2008; 1096-1100.
14. Olesińska M, Więsik-Szewczyk E, Chwalińska-Sadowska H: Ocena aktywności tocznia rumieniowatego układowego w ciąży. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2007; 117 (7): 312-316.
15. Skrzypczak J: Leczenie zespołu antyfosfolipidowego w ciąży. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2007; 117 (supl.): 50-53.
16. Matusiak-Kita M, Murawski M, Gryboś M: Zespół antyfosfolipidowy w ciąży – aktualne metody terapeutyczne. Wiadomości Lekarskie 2008; LXI: 10-12.
