Zasady leczenia chorego w stanie septycznym oparte sš na terapii podtrzymujšcej funkcje narzšdów, leczeniu chirurgicznym oraz stosowaniu antybiotyków. Antybiotyki sš najczę?ciej przepisywanš grupš leków chorym w stanach krytycznych, stšd też konieczno?ć dokładnego okre?lenia zasad ich stosowania.

Celem antybiotykoterapii jest likwidacja mikroorganizmów w miejscu zakażenia. Uzyskuje się to poprzez osišgnięcie odpowiedniego, efektywnego stężenia antybiotyku przy równoczesnym unikaniu działań toksycznych. Stężenie skuteczne to takie, które utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamujšcego (MIC – Minimal Inhibitory Concentration) lub minimalnego stężenia bakteriobójczego (MBC – Minimal Bactericidal Concentration).

Odmienno?ć stosowania antybiotyków u chorych z ciężkimi zakażeniami, hospitalizowanych w oddziałach intensywnej terapii, w porównaniu z antybiotykoterapiš innych zakażeń wynika z towarzyszšcych zaburzeń hemodynamicznych i metabolicznych (wzrost przepuszczalno?ci ?ródbłonków naczyniowych, hipoalbuminemia, zwiększenie objęto?ci wody pozanaczyniowej oraz rzutu serca), które w zasadniczy sposób zmieniajš parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne antybiotyków. Nieuwzględnianie tych czynników i wynikajšce z tego niewła?ciwe dawkowanie antybiotyków, przyczyniajš się do niepowodzeń terapeutycznych lub opó?nionej odpowiedzi klinicznej. Prowadzi to równocze?nie do niepotrzebnej ekspozycji na antybiotyk, promujšc kolonizację i rozwój szczepów wieloopornych [1]. Niekiedy, pomimo wła?ciwego stosowania antybiotyków u chorych w ciężkiej sepsie, obserwuje się nieskuteczno?ć terapii z powodu upo?ledzonej funkcji układu immunologicznego oraz dostępno?ci antybiotyku w odpowiednim stężeniu w miejscu zakażenia (zła penetracja wynikajšca z wła?ciwo?ci antybiotyku, zjadliwo?ć mikroorganizmów, zagęszczenie patogenów w miejscu zakażenia – inoculum) [2].

Aby okre?lić optymalnš dawkę, czas i sposób podawania antybiotyków, a tym samym poprawić skuteczno?ć terapii, należy mieć na uwadze wła?ciwo?ci farmakokinetyczne (PK) i farmakodynamiczne (PD) poszczególnych grup antybiotyków [3]. Rekomendacje te wynikajš z zależno?ci pomiędzy wrażliwo?ciš czynnika etiologicznego in vitro (MIC) a wska?nikami PK/PD in vivo.Taka strategia pomaga w zapobieganiu rozwojowi kolonizacji i szerzeniu się wielooporno?ci.

PK antybiotyków odnosi się do ich rozmieszczenia w organizmie oraz opisuje profil zależno?ci stężenia leku od czasu, podczas gdy PD zwišzane jest ze stężeniem i działaniem przeciwdrobnoustrojowym antybiotyku w jego miejscu docelowym. Posługujšc się koncepcjš PK/PD należy pamiętać, że tylko niezwišzana z białkami frakcja leku jest formš aktywnš pod względem mikrobiologicznym i zdolnš do przechodzenia przez ?ródbłonek do przestrzeni pozanaczyniowej PK opisuje przebieg procesów składajšcych się na losy leku i/lub jego metabolitów w organizmie: absorpcję i dyspozycję. Przez dyspozycję rozumie się dystrybucję i eliminację (biotransformację i wydalanie) leku.

Zależno?ci między poszczególnymi etapami okre?lajšcymi losy leku w ustroju sš ilo?ciowo wyrażane poprzez odpowiednie parametry farmakokinetyczne, z których najistotniejszymi sš: objęto?ć dystrybucji V_d, klirens leku Cl, biologiczny okres półtrwania t_0,5, stężenie maksymalne C_max i minimalne C_min leku we krwi oraz dostępno?ć biologiczna F. Podaż antybiotyków w OIT zwykle odbywa się drogš dożylnš, a to oznacza 100% wchłanianie leku (F=1). Dystrybucja leku pomiędzy kompartmentami uzależniona jest od takich zmiennych jak: rzut minutowy serca, regionalny przepływ krwi, całkowita zawarto?ć wody w przestrzeni wewnštrz- i pozakomórkowej oraz zasoby rezerw fizjologicznych tych narzšdów, które odpowiedzialne sš za metabolizm i eliminację leków. Dystrybucja antybiotyków zależy również od ich fizykochemicznych wła?ciwo?ci tj. rozpuszczalno?ci w wodzie, w tłuszczach, wišzania z białkami osocza oraz procesów metabolizmu i wydalania.

Antybiotyki, ze względu na rozpuszczalno?ć można podzielić na hydrofilne i lipofilne. Do pierwszej grupy zalicza się: b-laktamy (penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, monobaktamy), glikopeptydy i aminoglikozydy. Antybiotyki te charakteryzujš się ograniczonš objęto?ciš dystrybucji i eliminacjš drogš nerkowš w niezmienionej postaci, natomiast farmakodynamicznie – utrudnionym przechodzeniem przez błony biologiczne i w zwišzku z tym brakiem aktywno?ci w zakażeniach wewnštrzkomórkowych np. Legionella, Chlamydia.Antybiotyki lipofilne (fluorochinolony, makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, rifampicyna) przeciwnie, majš dużš objęto?ć dystrybucji, podlegajš metabolizmowi oraz łatwo dyfundujš przez błony i bariery anatomiczne (np. bariera krew-mózg), przez co wykazujš dużš skuteczno?ć przeciwko patogenom wewnštrzkomórkowym (tab. I) [1]. W obu grupach antybiotyków występujš jednak nieliczne wyjštki.

Po podaniu dożylnym osišgane jest wysokie stężenie szczytowe antybiotyku we krwi, po czym następuje jego dystrybucja do przedziału pozanaczyniowego i komórkowego. Różne systemy transportu biorš udział w przechodzeniu antybiotyków do komórek. Transport ten odbywa się: w mechanizmie endocytozy (aminoglikozydy – lecz ich aktywno?ć ?ródkomórkowa jest ograniczona), prostej dyfuzji (fluorochinolony), lub w mechanizmie aktywnego transportu (makrolidy i klindamycyna). W wielu przypadkach jednakże stopień penetracji do przedziału komórkowego niekoniecznie koreluje z aktywno?ciš mikrobiologicznš, prawdopodobnie ze względu na niekorzystne rozmieszczenie antybiotyku w samej komórce [4]. Najsilniejszy efekt w leczeniu infekcji wewnštrzkomórkowych wywierajš makrolidy oraz fluorowane chinolony.

W przypadku intensywnej terapii szczególne znaczenie ma stężenie antybiotyków w wydzielinie oskrzelowej, plwocinie i mišższu płuc. Stężenie osišgane w plwocinie przez większo?ć antybiotyków jest niskie, podczas gdy w mišższu płuc stosunkowo wysokie. Antybiotyki takie jak ciprofloksacyna, cefotaksym i erytromycyna uzyskujš znaczšco wyższe stężenie w płucach aniżeli w osoczu i wydajš się wła?ciwymi lekami przy zwalczaniu infekcji płucnych [4, 5].

Znalezienie wła?ciwej zależno?ci pomiędzy chorym, patogenem i chemioterapeutykami może być trudne u osób w ciężkim stanie ogólnym. Schematy dawkowania antybiotyków pochodzš bowiem głównie z badań z udziałem zdrowych ochotników i chorych, u których nie występuje dysfunkcja wielonarzšdowa.

Odpowied? zapalna zwišzana z sepsš wywołuje szereg powszechnie znanych zaburzeń ogólnoustrojowych. Towarzyszšcy zwykle sepsie podwyższony rzut serca i zwiększony przepływ nerkowy krwi poczštkowo powoduje zwiększenie klirensu kreatyniny, nasila filtrację kłębuszkowš i wydzielanie cewkowe eliminowanych przez nerki antybiotyków; jednak w miarę postępu choroby funkcje narzšdów (wštroba, nerki i serce) ulegajš upo?ledzeniu, co wydłuża t_0,5 i zmniejsza Cl antybiotyków, a także sprzyja ich kumulacji [6]. Zaburzenia patofizjologiczne w ciężkich zakażeniach skutkujš dużym wzrostem V_d antybiotyków (tab. II) oraz sš przyczynš redukcji ich stężenia zarówno we krwi jak i płynie pozakomórkowym. Aby uzyskać wystarczajšce stężenie docelowe (C_T) antybiotyku (głównie aminoglikozydów), rozsšdnym byłoby więc zwiększenie dawki (D), która jest wprost proporcjonalna do V_d [7]. Ponadto przy niezmienionym Cl zwiększona V_d antybiotyków zmniejsza proporcjonalnie wielko?ć stałej szybko?ci eliminacji (Ke), zgodnie ze wzorem: Cl = V_d x Ke. Skoro stała szybko?ci eliminacji zwišzana jest z t_0,5 zależno?ciš: Ke = ln2/t_0,5, to wzrost V_d wydłuża t_0,5. Byłoby to korzystne dla antybiotyków, których aktywno?ć jest zależna od czasu działania [4], jednak stosujšc tzw. standardowe dawkowanie, może to powodować dłuższe utrzymywanie się stężeń subterapeutycznych, co skutkuje rozwojem wielooporno?ci. W tym scenariuszu, chcšc utrzymać efektywne stężenie, konieczne jest umiarkowane (C_min/MIC 4-5) zwiększenie dawki antybiotyku (i często?ci podawania), aby zrekompensować zmianę V_d.

W ciężkiej sepsie redystrybucja kršżenia promuje przepływ krwi przez mózg i serce kosztem innych narzšdów. W badaniach na zwierzętach wykazano, że aminoglikozydy nie osišgajš wystarczajšcego stężenia w mikrokršżeniu we wczesnej fazie sepsy. Fakt występowania hipoperfuzji tkankowej i gorszej penetracji antybiotyków w tej fazie stał się implikacjš do stosowania wysokich dawek np. aminoglikozydów, aby uzyskać wysokie stężenie szczytowe [8].

Do zaburzeń patofizjologicznych dołšczajš czynniki jatrogenne zwiększajšce V_d. Agresywna resuscytacja płynowa w poczštkowej fazie sepsy oraz żywienie pozajelitowe zwiększajš przestrzeń pozanaczyniowš i przyczyniajš się do zmniejszenia stężenia antybiotyków (głównie hydrofilnych) [1]. Postuluje się, aby oprócz zwiększenia dawki, także mierzyć stężenie aminoglikozydów i wankomycyny u chorych otrzymujšcych znaczšce wsparcie płynowe [9]. Często niedocenianš przyczynš „utraty antybiotyków” (fałszywy wzrost V_d) jest obecno?ć drenów w jamie brzusznej i klatce piersiowej. Przechodzenie antybiotyków do płynu wysiękowego i znaczšcy objęto?ciowo drenaż istotnie przyczyniajš się do spadku ich stężenia [10]. Stosowanie ?rodków hemodynamicznie aktywnych także wišże się ze zmianš dawkowania antybiotyków. Aminy katecholowe czy leki moczopędne zwiększajš rzut minutowy serca, filtrację kłębuszkowš oraz nerkowy klirens antybiotyków [11].

Dysfunkcja narzšdowa oddziałujšc na mechanizmy eliminacji przedłuża biologiczny okres półtrwania leków i zmniejsza ich klirens, co czyni farmakokinetykę antybiotyków wysoce nieprzewidywalnš. Wykorzystywana w ciężkiej sepsie cišgła terapia nerkozastępcza zwiększa Cl antybiotyków i może prowadzić do ich adsorpcji na powierzchni filtra. Przy rzadko stosowanym rutynowym oznaczaniu stężeń antybiotyków we krwi, wszystkie wymienione czynniki powodujš trudno?ci w zróżnicowaniu niepowodzeń terapeutycznych, wynikajšcych bšd? to ze stężeń subterapeutycznych, bšd? z braku wrażliwo?ci patogenów. Tak więc, na różnych etapach zaawansowania ciężkiej sepsy zapotrzebowanie chorego na antybiotyki może być podobne, mniejsze lub większe w porównaniu z chorymi leczonymi z innych przyczyn.

Nie można też pomijać faktu, że – wyłšczajšc zakażenie krwi, gdzie patogeny sš zlokalizowane ?ródnaczyniowo – większo?ć infekcji dotyczy przedziału pozakomórkowego. Tymczasem odpowiednie stężenie antybiotyków powinno dotyczyć obu kompartmentów. Wykazano, co prawda, że stężenie osoczowe antybiotyków koresponduje ze stężeniem w płynie międzykomórkowym i równowaga pomiędzy tymi ?rodowiskami zwykle jest osišgana [12], jednakże u chorych z ciężkš sepsš może istnieć znaczna rozbieżno?ć pomiędzy tymi kompartmentami w zakresie stężenia niezwišzanej frakcji leku [13].

Spadek stężenia albumin wišżšcych leki o odczynie kwa?nym, występujšcy w sepsie potencjalnie zwiększa ilo?ć leku w postaci wolnej, podczas gdy obserwowany wzrost stężenia a-kwa?nej glikoproteiny, wišżšcej leki zasadowe, redukuje wolnš ilo?ć leku. Wydaje się, iż mimo spadku albumin i zwiększenia wolnej postaci leku, wzrost glikoprotein przebiega z większym nasileniem, co skutkuje zmniejszeniem stężenia antybiotyków w osoczu. Współistniejšcy często wzrost stężenia bilirubiny, wypierajšcej antybiotyki z połšczeń z albuminami, zwiększa wolnš frakcję leku oraz jego V_d. Dołšczajšca się zmienna aktywno?ć cytochromu P450 jest dopełnieniem obrazu zaburzeń PK/PD dla leków metabolizowanych. Dla większo?ci antybiotyków nie ma to większego znaczenia i nie wymaga istotnych modyfikacji dawkowania, niemniej, u chorych z poważnš dysfunkcjš wštroby należy rozważyć obniżenie dawek antybiotyków metabolizowanych w tym narzšdzie takich jak: chloramfenikol, klindamycyna, metronidazol, nafcylina, tetracyklina, cefotaksym, czy erytromycyna [4].

Większo?ć antybiotyków usuwana jest z organizmu w postaci niezmienionej drogš nerkowš, tak więc każda dysfunkcja (oliguria) powoduje ich kumulację. Duża grupa chorych poddawana jest w tym okresie cišgłej terapii nerkozastępczej, eliminujšcej antybiotyki z wielko?ciš odpowiadajšcš filtracji kłębuszkowej rzędu 35 ml min^-1 nerek naturalnych.

Zmiany zachodzšce w ciężkiej sepsie w zakresie ilo?ci i jako?ci płynu pozakomórkowego oraz funkcji narzšdów, prowadzš do odmiennego rozdziału i dyspozycji leków. Antybiotyki hydrofilne i te wydalane przez nerki o mniejszej lipofilno?ci zagrożone sš ryzykiem występowania znacznych wahań dobowych w zakresie stężenia. Wynika to z faktu, że majš niskš V_d (<0,3-0,4 l kg^-1; większo?ć aminoglikozydów, b-laktamów i glikopeptydów) i każda ucieczka płynu poza obszar naczyniowy obniża ich aktywno?ć. Logicznš konsekwencjš byłoby monitorowanie ich stężenia i dostosowanie indywidualnej dawki dla chorego. Przeciwnie, bardziej lipofilne antybiotyki, posiadajšce większš V_d (>1 l kg^-1; większo?ć chinolonów i makrolidy), a których losy zależš głównie od funkcji wštroby i w mniejszym stopniu od sprawno?ci nerek, wykazujš większš stabilno?ć stężeń podczas terapii [6].

Dla antybiotyków parametry PD zwišzane sš z czynnikami PK w zakresie zdolno?ci tych leków do zabijania drobnoustrojów lub hamowania ich wzrostu. Na podstawie badań eksperymentalnych zidentyfikowano 3 parametry PD okre?lajšce profil działania różnych grup antybiotyków [14]:

1. C_max/MIC – stosunek szczytowego stężenia leku uzyskanego po pojedynczej dawce – C_max (mg l^-1) do minimalnego stężenia hamujšcego MIC;

2. AUC₂₄/MIC – stosunek pola pod krzywš zależno?ci zmian stężenia leku we krwi od czasu w cišgu 24 h – AUC₂₄ (mg h^-1 l^-1) do MIC;

3. T>MIC (%) – czas, w którym stężenie leku we krwi pozostaje powyżej MIC.

Wska?nik AUC/MIC często służy do oceny skuteczno?ci działania antybiotyków zależnych od stężenia. Niektórzy autorzy używajš go jako wska?nika uniwersalnego [15].

Farmakodynamicznie, wielko?ć i natężenie aktywno?ci bakteriobójczej antybiotyków zależy od interakcji pomiędzy stężeniem leku w miejscu zakażenia, gęsto?ciš i fazš wzrostu drobnoustrojów oraz MIC [16]. Zmiana w zakresie któregokolwiek z tych czynników będzie oddziaływać na ich aktywno?ć przeciwdrobnoustrojowš i wynik leczenia. Z punktu widzenia farmakodynamicznego różne grupy antybiotyków majš różne typy działania przeciwdrobnoustrojowego w stosunku do drobnoustrojów (tab. III i ryc. 1).

Dla zwiększenia skuteczno?ci terapii antybiotyki, których aktywno?ć jest zależna od stężenia (np. aminoglikozydy), należy podawać jeden raz na dobę w wysokich dawkach [17], aby uzyskać stosunek C_max/MIC>8-10 [18, 19]. Dla antybiotyków o profilu działania zależnym od AUC (np. fluorochinolony), optymalnš warto?ć AUC/MIC osišga się stosujšc także wysokie dawki leków o długim t_0,5 lub zwiększajšc często?ć dawkowania. Uważa się, że dla infekcji o mniejszym nasileniu oraz u chorych z prawidłowš odporno?ciš, warto?ć ta powinna wynosić 25-30 [20], a dla zakażeń wywołanych florš Gram-dodatniš: 40 [18, 21]. Dla ciężkich zakażeń oraz/lub u chorych z zaburzeniami w układzie immunologicznym adekwatne AUC/MIC oscyluje wokół 125 [20], natomiast w infekcjach o etiologii Gram-ujemnej optymalna terapia osišgana jest, gdy AUC/MIC, wg różnych autorów, waha się pomiędzy 125 a 500 [18, 22]. Większo?ć aminoglikozydów i fluorochinolonów wykazuje silny efekt poantybiotykowy (PAE – Postantibiotic Effect) zarówno wobec drobnoustrojów Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych [23], tak więc warto?ć stężenia minimalnego – C_min (stężenie mierzone tuż przed podaniem kolejnej dawki) może znajdować się poniżej MIC [24].