© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 6/2010, s. 440-448
*Justyna Kubiszewska1, Hubert Kwieciński2
Stwardnienie boczne zanikowe
Sclerosis lateralis amyotrophica
1Klinika Neurologii, SPCSK, Warszawa
2Kierownik Kliniki Neurologii: prof. dr hab. med. Hubert Kwieciński
2Klinika Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, SPCSK, Warszawa
2Kierownik Kliniki Neurologii: prof. dr hab. med. Hubert Kwieciński
Streszczenie
Stwardnienie boczne zanikowe (SLA, sclerosis lateralis amyotrophica) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, o nieznanej etiologii i patogenezie prowadzącą do uszkodzenia górnego i dolnego neuronu ruchowego. Częstość występowania SLA szacuje się na około 7 na 100 000. Szczyt zachorowań na SLA obserwuje się u ludzi w wieku 65 lat, około 20% przypadków SLA rozpoczyna się powyżej 70 r.ż., a więc jest w dużej części również neurodegeneracyjną chorobą wieku podeszłego. Rozpoznanie SLA opiera się na korelacji obrazu klinicznego, badań elektrofizjologicznych, obrazowych oraz niektórych badań serologicznych. Nie jest znana bezpośrednia przyczyna SLA, aczkolwiek istnieją genetyczne czynniki ryzyka dla tej choroby. Ostatnie badania, dotyczące rzadkich genetycznych form choroby neuronu ruchowego wskazują na wyjątkową wrażliwość komórek ruchowych na ekscytotoksyczność glutaminianu oraz zaburzenia transportu aksonalnego, funkcji mitochondriów i udział stresu oksydacyjnego. Większość autorów opowiada się za hipotezą o złożonej etiologii dla SLA, która powstaje w wyniku interakcji czynników genetycznych z czynnikami środowiskowymi. Pomimo wielu prób klinicznych i postępu w zrozumieniu patologii SLA, nie ma leków skutecznie hamujących postęp tej choroby. Riluzol jest jedynym zarejestrowanym przez FDA lekiem o udowodnionej niewielkiej skuteczności w przedłużaniu życia u pacjentów z SLA. Leczenie SLA znacznie zmieniło się w ciągu ostatnich lat, obecnie preferuje się model skoordynowanej opieki wielospecjalistycznej. Choroba jest nieuleczalna, ale wiele jej objawów można złagodzić, a celem terapii powinna być poprawa jakości życia i podtrzymywania niezależności pacjenta tak długo, jak to jest możliwe.
Summary
Sclerosis lateralis amyotrophica (ALS) is a progressive neurodegenerative disorder, of unknown etiology and pathogenesis leading to upper and lower motor neuron degeneration. The prevalence of ALS is approximately 7/100 000. The average age of onset of ALS is 65 years, 20% cases of the SALS begins over the age of 70 years, which means ALS is also the neurodegenerative disorder of elderly people. The diagnosis of ALS is based on correlation of clinical symptoms, neurophysiologic studies, neuroimaging and some serological tests. The direct cause of ALS is unknown, although there are genetic risk factors of this disease. In ALS there is a special vulnerability of motor neurons to glutaminergic excitotoxicity. Axonal transport defects, abnormal mitochondrial function and oxidative stress are also involved in the pathogenesis of ALS. The majority of authors' agree with the hypothesis of complex etiology for SLA which is a result of interaction of genetic and environmental factors. Despite many clinical trials and the progress in understanding of molecular pathology of ALS, there are no medicines effectively inhibiting the disease progress. Riluzole is the only drug registered by FDA/EMEA with proved small effectiveness in life prolongation of ALS patients. Treatment of ALS changed considerably during the last years, currently the emphasis is placed on comprehensive mulitispecialist care. Despite, that disease is incurable, many of ALS symptoms can be alleviated, the aim of management should be the improvement of quality of life and supporting the patient's independence as long as possible.
Stwardnienie boczne zanikowe (SLA, sclerosis lateralis amyotrophica) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, o nieznanej etiologii i patogenezie prowadzącą do uszkodzenia górnego i dolnego neuronu ruchowego. Neurony ruchowe zlokalizowane są w rdzeniu kręgowym, opuszce i w korze ruchowej.
Rozpoznanie SLA opiera się prawie wyłącznie na podstawie obrazu klinicznego, po wykluczeniu zespołów imitujących SLA (np. szyjnej mielopatii). Uważa się, że błędnie rozpoznaje się SLA w 5-10% przypadków (1). Należy wykluczyć inne procesy chorobowe mogące być przyczyną uszkodzenia górnego motoneuronu (UMN) i dolnego (LMN). W tym celu wykonuje się badania elektrofizjologiczne, MRI, badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) oraz niektóre badania serologiczne. Obecność w zapisie elektromiografii (EMG) cech przewlekłej reinerwacji nie jest wystarczające do postawienia rozpoznania SLA, wynik musi być zinterpretowany w oparciu o wywiad i badanie neurologiczne. Obecnie obowiązujące kryteria El Escorial klasyfikują SLA na kategorie: klinicznie pewne, klinicznie prawdopodobne, klinicznie prawdopodobne – poparte laboratoryjnie. Jednakże, często zdarza się, że np. u pacjenta występują cechy zajęcia tylko LMN bez objawów uszkodzenia UMN (np. w postaci PMA) i nie można pacjenta zakwalifikować do SLA w sposób jednoznaczny. Dlatego, kryteria El Escorial są bardziej przydatne w celach naukowych i kwalifikacji do prób lekowych, a w mniejszym stopniu w codziennej klinicznej praktyce przy ustalaniu rozpoznania u indywidualnego pacjenta. (2).
Epidemiologia
Zapadalność na sporadyczną postać stwardnienia zanikowego bocznego (SALS) wynosi średnio 1,9 na 100 000/rok zarówno w Europie, jak i Ameryce Północnej (3). Częstość występowania SLA szacuje się na około 7 na 100 000 w populacji ogólnej (3). Nie ma danych przemawiających za wzrostem zapadalności na SLA w ostatnich latach. Jest niewielka przewaga w zachorowalności mężczyzn M:F 1,5:1 (3). Po 70. r.ż. liczba chorych na SLA mężczyzn i kobiet wyrównuje się. Mniejszą zachorowalność wśród kobiet tłumaczy się możliwym ochronnym działaniem hormonów żeńskich, co może potwierdzać zwiększona zachorowalność wśród starszych kobiet (5). Średni wiek zachorowania dla sporadycznego SLA wynosi 64 lata (6). Jedynie w 5% przypadków choroba rozpoczyna się przed 30 rokiem życia (6), aczkolwiek sporadyczne przypadki o wczesnym początku są obecnie coraz częściej rozpoznawane (1). Około 10% pacjentów ma wykryte SLA w wieku poniżej 45. r.ż.
Szczyt zachorowań na SLA obserwuje się u ludzi w wieku 65 lat, a 20% przypadków SALS rozpoczyna się powyżej 70. r.ż., SLA jest więc w dużej części również neurodegeneracyjną chorobą wieku podeszłego. Opuszkowy początek jest częstszy u kobiet w starszych przedziałach wiekowych, u 43% pacjentów powyżej 70. roku życia początek objawów jest opuszkowy, w porównaniu do 15% u osób poniżej 30 r.ż. (6).
Pomimo, że większość przypadków ALS ma charakter sporadyczny, około 5-10% z nich stanowi postać rodzinna FALS (7). Większość przypadków FALS dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący z wysoką penetracją mutacji. W niektórych rodzinach FALS dziedziczy się autosomalnie recesywnie (np. ALS 2) (8). Wiek zachorowania dla FALS jest zazwyczaj wcześniejszy o około dekadę, niż w przypadkach sporadycznych. FALS występuje z jednakową częstością u mężczyzn i kobiet, charakteryzuje się zazwyczaj krótszym okresem przeżycia niż w SALS (8, 10). Termin młodzieńcze SLA (JALS) stosuje się w przypadku początku zachorowania poniżej 25. r.ż. (11).
Obraz kliniczny
Około dwie trzecie pacjentów z SLA ma klasyczną postać (choroba Charcot). Najczęściej choroba ujawnia się w postaci ogniskowego zaniku i osłabienia mięśni w obrębie mięśni dłoni, przedramion albo ramion w kończynach górnych oraz proksymalnie w obrębie uda, albo dystalnie w mięśniach kończyn dolnych. U niektórych pacjentów początkowo pierwszym objawem jest parapareza spastyczna kończyn dolnych.
Rzadko pierwszym objawem mogą być fascykulacje lub kurcze mięśni, które wyprzedzają wystąpienie niedowładu lub zaniku mięśni o kilka miesięcy lub nawet lat. Fascykulacje są zazwyczaj widoczne w więcej niż jednej grupie mięśniowej. Takie fascykulacje w przeciwieństwie do tzw. łagodnych fascykulacji rzadko są dostrzegane przez samych pacjentów. Mają one tendencję do zanikania wraz z rozwojem choroby. Rozwój niedowładów ma zazwyczaj podstępny początek, osłabienie mięśni może nasilać się pod wpływem zimna. Początkowo niedowład i zanik mięśni występuje zazwyczaj asymetrycznie. W miarę dalszego postępu choroby u większości pacjentów rozwijają się objawy opuszkowe z niewydolnością oddechową. Spastyczność może rozwijać się stopniowo w obrębie kończyny niedowładnej i z zanikiem mięśni utrudniając zdolności manualne. W późnych stadiach choroby pacjenci mogą rozwijać przykurcze zgięciowe, z powodu nadmiernej aktywacji łuku odruchowego zginaczy w spastycznej kończynie. W typowym SLA nie występują zaburzenia zwieraczowe ani zaburzenia czucia.
W postaciach o początku opuszkowym rozwija się dyzartria, która początkowo może być zauważalna po spożyciu małej ilości alkoholu, prowadząca zazwyczaj w ciągu 6-12 miesięcy do pełnej anartrii. Rzadko, zaburzenia mowy są poprzedzone dysfagią dla pokarmów stałych lub płynnych. W postaci opuszkowej nierzadko wynik badania EMG pozostaje w graniach normy. Objawy kończynowe rozwijają się niemal jednocześnie z opuszkowymi i w większości przypadków w ciągu 2 lat. U niemal wszystkich chorych z postacią opuszkową występuje ślinotok z powodu trudności połykania śliny oraz dyskretnego obustronnego ponadjądrowego niedowładu mięśni dolnej części twarzy. Objawy rzekomoopuszkowe, takie jak labilność emocjonalna i nadmierne ziewanie występują w większości przypadków. Rokowanie w postaci opuszkowej jest gorsze niż w pozostałych postaciach SLA, średni czas przeżycia wynosi tylko od 2 do 4 lat.
Do wyjątków należą przypadki zaczynające się niewydolnością oddechową (1-2%), bez objawów opuszkowych lub kończynowych (2). U tych chorych występują objawy, takie jak: duszność, zaburzenia snu, poranne bóle głowy, nadmierna senność w ciągu dnia, anoreksja, zmniejszona koncentracja uwagi, drażliwość i zmiany nastroju. Dyzartria wynika z zajęcia zarówno dolnego, jak i górnego motoneuronu. Dyzartria zazwyczaj poprzedza dysfagię u większości chorych. W badaniu neurologicznym zwraca uwagę wygórowany odruch żuchwowy, szczególnie w postaci o początku opuszkowym. Odruchy gardłowe często są nadmiernie żywe, podczas gdy odruchy podniebienie mogą być osłabione. Pacjenci rozwijają fibrylacje i zanik mięśni języka, ze spowolnieniem ruchów języka. Zanik mięśni i fibrylacje języka są objawem niemal patognomonicznym dla SLA. Pozostałe nerwy czaszkowe nie są uszkodzone, aczkolwiek w późnych etapach choroby bardzo rzadko może rozwinąć się nadjądrowe porażenie spojrzenia. (3).
W miarę postępu choroby rozwija się charakterystyczny obraz zajęcia UMN i LMN w obrębie tego samego regionu: opuszkowego, szyjnego, piersiowego lub lędźwiowego. Niewydolność oddechowa i powikłania płucne są zwykle przyczyną śmierci w SLA.U chorych z tracheostomią i wentylacją zastępczą postęp choroby może prowadzić do tzw. zespołu zamknięcia ( locked-in syndrome) spowodowany porażeniem wszystkich mięśni poprzecznie prążkowanych, w tym w różnym stopniu niedowładu mięśni okoruchowych. (4). Połowa chorych umiera w ciągu 30 miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów choroby, około 15-20% osób przeżywa ponad 5 lat, bardzo niewielki odsetek chorych żyje ponad 10 lat. Długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów choroby a postawieniem rozpoznania jest dobrym prognostykiem, może oznaczać dłuższy okres przeżycia.
Postać postępującego zaniku mięśni (PMA) występuje u 5-10% pacjentów z SLA i objawia się zajęciem dolnego motoneuronu bez objawów ze strony górnego motoneuronu (5). Jednak u części chorych po kilku latach występują również objawy zajęcia UMN. PMA zazwyczaj ma początek kończynowy, w miarę postępu choroby rozwijają się zaburzenia połykania. Są doniesienia informujące o tym, że u połowy chorych z PMA z czasem dochodzi do zajęcia UMN i rozwija się obraz typowego SLA (12).
Warianty PMA: flail arm (FA) oraz postać pseudopolineuropatyczna – flail leg (FL) – charakteryzują się zajęciem głównie dolnego motoneuronu odpowiednio w kończynach górnych i dolnych.
Postać flail arm (znana również jako zespół Vulpian-Bernhardt) została po raz pierwszy opisana przez Vulpian w 1886 roku. (13). W wariancie FA niedowład i zanik mięśni rozwija się symetrycznie w obrębie proksymalnych części kończyn górnych, prowadząc do zaniku obręczy barkowej i ramion tak, że ramiona zwisają bezwładnie obustronnie. W typowych przypadkach odruchy głębokie w kończynach górnych są osłabione albo nieobecne. U większości chorych w badaniu EMG można stwierdzić cechy świadczące o odnerwieniu także mięśni kończyn dolnych. W tej postaci zazwyczaj późno dochodzi do upośledzenia wydolności oddechowej. Wariant FA czterokrotnie częściej występuje u mężczyzn, przeciętny okres przeżycia dla FA wynosi 5 lat.
Postać pseudopolineuropatyczna (FL) została po raz pierwszy rozpoznana przez Pierre Marrie, a opisana przez jego ucznia Patrikios (2). Rozpoczyna się od asymetrycznego, dystalnego niedowładu kończyn dolnych z osłabieniem odruchów ścięgnistych. Charakteryzuje się nieco lepszym rokowaniem i dłuższym okresem przeżycia. Objawy zajęcia górnego motoneuronu w tej postaci są subtelne i pojawiają się późno, aczkolwiek ośrodkowy czas przewodzenia w badaniu przezczaszkowej stymulacji magnetycznej jest wyraźnie wydłużony. (14). Objawy nierzadko są ograniczone do kończyn dolnych przez 3 do 5 lat, okres przeżycia wynosi przeciętnie 5-8 lat.
Postać PMA należy różnicować z wieloogniskową neuropatią ruchową z blokiem przewodzenia (MMN-CB), zespołem paraneoplastycznym, chorobą Kennedyego, oraz rdzeniowym zanikiem mięsni (SMA) o późnym początku.
W postaci postępującego porażenia bocznego (PLS) objawy uszkodzenia LMN powinny być nieobecne przez minimum 3 lata od wystąpienia pierwszych objawów (15). Jednakże wielu autorów sugeruje, że mogą być elektrofizjologiczne dowody zajęcia LMN u pacjentów z PLS pomimo braku cech klinicznych, a u niektórych chorych może rozwijać się zanik drobnych mięśni rąk, przysparzając problemów diagnostycznych (16). Część autorów określiła ten wariant jako formę SLA z dominującym zajęciem górnego motoneuronu (17, 18). Rokowanie w PLS jest znacznie lepsze niż klasycznej postaci SLA (17). PLS jest bardzo rzadko występującą formą SLA, stanowi około 2% wszystkich przypadków SALS.
U chorych z SLA nierzadko stwierdza się zaburzenia poznawcze o różnym stopniu nasilenia, od dyskretnych zaburzeń funkcji wykonawczych wykrywalnych u 20-40% pacjentów aż do klinicznego otępienia czołowo-skroniowego (FTD), stwierdzanego w około 5% przypadków (18). Zaburzenia poznawcze mogą poprzedzać lub następować po ujawnieniu się objawów uszkodzenia neuronu ruchowego. (19).
Etiologia
Nie jest znana bezpośrednia przyczyna SLA, aczkolwiek istnieją genetyczne czynniki ryzyka dla tej choroby. Ostatnie badania, dotyczące rzadkich genetycznych form choroby neuronu ruchowego wskazują na wyjątkową wrażliwość komórek ruchowych na ekscytotoksyczność glutaminianu oraz zaburzenia transportu aksonalnego, funkcji mitochondriów i stres oksydacyjny. Nie można wykazać bezpośredniego związku między pojedynczym czynnikiem środowiskowym a ryzykiem zachorowania na SLA. Prawdopodobnie jedynie nikotynizm może mieć wpływ na ryzyko SLA, podczas gdy związek z innymi czynniki ryzyka jest niejasny.
Większość autorów opowiada się za hipotezą o złożonej etiologii dla SLA, która powstaje w wyniku interakcji czynników genetycznych z czynnikami środowiskowymi (20).
Patogeneza degeneracji komórek ruchowych w SLA
Dokładne molekularne mechanizmy powodujące degenerację komórek ruchowych są nieznane. Podobnie do innych chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego, są one zależne od wielorakich patogenetycznych mechanizmów, do których należą:
Czynniki genetyczne
W 20% przypadków FALS o dziedziczeniu autosomalnie dominującym i u ok. 2% pacjentów z SALS występują mutacje w genie dla dysmutazy nadtlenkowej (SOD1) (21). Mutacje powodują chorobę w mechanizmie tzw. toksycznej funkcji, a nie przez upośledzenie funkcji anty-utleniacza, jakim jest enzym SOD1 (20). Inne geny, których mutacje powodujące rodzinne SLA obejmują alsynę (ALS2), senataksynę (ALS4), białko błonowe związane z mikrotubulami VAPB (ALS8), angiogeninę i dynaktynę (DCTN1). Ostatnio, opisano mutację w genie kodującym białko TDP-4 (TAR DNA binding protein) zlokalizowaną na chromosomie 1p6.22 związaną z rodzinnym i sporadycznym SLA (23). Białko to jest głównym składnikiem wtrętów ubikwitynowych, gromadzących się w cytoplazmie motoneuronów rdzenia kręgowego.
Kilka innych mutacji zostało zidentyfikowanych w przypadkach SALS, które mogą zwiększać podatność na SLA. Należą do nich m.in. mutacje w regionie KSP, w genie NEFH (24) oraz w genie dla apolipoproteiny E APOE (25) i w genie czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGF (26).
Ekscytotoksyczność
Termin ten określa uszkodzenie neuronów przez nadmiar glutaminianu w postsynaptycznych receptorach NMDA i AMPA (20). Nadmierna stymulacja receptorów dla glutaminianu powoduje masywny napływ jonów wapnia do komórek nerwowych, prowadząc do nadmiaru tlenku azotu i śmierci neuronów. U niektórych pacjentów z SLA stwierdzono zwiększone stężenie glutaminianu w płynie mózgowo-rdzeniowym (27).
Stres oksydacyjny
Od dawna wiadomo, że stres oksydacyjny jest związany z procesem neurodegeneracyjnym. Nagromadzenie się reaktywnych rodników tlenkowych (ROS) wywołuje śmierć komórki. Mutacje w genie dla dysmutazy nadtlenkowej (SOD1) powodują rodzinne SLA. Hipoteza ta opiera się na badaniach biochemicznych płynu mózgowo-rdzeniowego i mózgu odzwierciedlających uszkodzenie przez wolne rodniki (28). Ponadto fibroblasty wyhodowane od pacjentów z SLA wykazują zwiększoną wrażliwość na stres oksydacyjny (29).
Zaburzenia mitochondrialne
Zaburzenia biochemiczne i morfologiczne mitochondriów występują u pacjentów ze sporadycznym SLA, u myszy transgenicznych (SOD1) i w modelach komórkowych (32). W mitochondriach chorych z SLA występuje zwiększone stężenie wapnia i zmniejszona aktywność kompleksów I i IV łańcucha oddechowego, przyczyniając się do zaburzeń metabolizmu energetycznego (30). Opisano również mutacje mitochondrialnego DNA u pacjentów z SLA (45).
Zaburzenia transportu aksonalnego
Długość aksonów neuronów ruchowych może osiągać nawet 1 metr. W systemie transportu aksonalnego biorą udział kompleksy białkowe kinezyny oraz dyneiny-dynaktyny (33). W modelach transgenicznich myszy (SOD1) zaobserwowano spowolnienie transportu aksonalnego (34). Wiadomo też, że mutacje w genie kodującym kinezynę powodują dziedziczną paraplegię spastyczną i typ 2 choroby Charcot-Marie-Tooth, jednakże takie obserwacje nie zostały potwierdzone u osób z SLA. (35). Mutacje w genie dla dynaktyny mogą powodować chorobę dolnego motoneuronu z towarzyszącym porażeniem strun głosowych (22).
Agregacja neurofilamentów
Nadmierne akumulacja neurofilamentów występuje w niektórych chorobach zwyrodnieniowych układu nerwowego w tym w SALS i FALS (36). Białka neurofilamentów łącznie z peryferyną są obecne w większości wtrętów aksonalnych neuronów ruchowych u pacjentów z ALS (37). Obecność toksycznej dla neuronów ruchowych izoformy peryferyny ( peripherin 61) obserwowano w rdzeniu kręgowym pacjentów z SLA (38). Agregacja wewnątrzcytoplazmatyczna białek jest cechą charakterystyczną zarówno dla sporadycznego ALS, jak i FALS. Jednakże nie jest pewne czy jest to zmiana pierwotna, gdyż agregaty mogą być produktami ubocznymi obronnej reakcji systemu immunologicznego redukującego wewnątrzkomórkowe stężenia toksycznych białek (20).
Teoria zapalna
Pomimo, że SLA nie jest chorobą autoimmunologiczną, istnieją dowody na to, że proces zapalny może odgrywać istotną rolę w patogenezie SLA. Aktywacja komórek dendrytycznych i mikrogleju odgrywa kluczową rolę w patologii SLA u ludzi i u myszy transgenicznych (39). Aktywowane komórki produkują cytokiny, takie jak interleukiny, Cox-2, TNFα i MCP-1, co potwierdzały badania CSF i tkanek rdzenia kręgowego pacjentów z SLA i badania na modelach in vitro (40). Pomimo tych dowodów, terapie immunomodulujące nie wykazały spodziewanego działania neuroprotekcyjnego w próbach klinicznych przeprowadzonych u chorych z SLA.
Niedobór czynników neurotroficznych i dysfunkcja przekaźnictwa sygnałów komórkowych
Obniżony poziom czynników neurotroficznych (CTNF, BDNF, GDNF i IGF-1) zaobserwowano u pacjentów z SLA post-mortem i w modelach in vitro (41). Ponadto, delecja w obrębie regionu odpowiedzi na hipoksję genu dla VEGF powoduje MND u myszy (42). U ludzi trzy rodzaje mutacji w genie VEGF mają związek ze zwiększonym ryzykiem dla SLA (36), aczkolwiek ostatnia metaanaliza nie potwierdziła związku między haplotypem VEGF i zwiększonym ryzykiem SALS (43).
Uważa się, że końcowy proces śmierci neuronów ruchowych w SLA bardzo przypomina apoptozę. Biochemiczne wskaźniki apoptozy zostały wykryte w końcowym etapie SLA (44). W procesie śmierci neuronów w przebiegu SLA są obecne kluczowe elementy apoptozy, w tym kaspazy – enzymy proteolityczne, onkoproteiny BCL2 i białka hamujące apoptozę (IAPs) (20).
Cechy histopatologiczne
Cechy histopatologiczne charakterystyczne dla SLA to degeneracja i ubytek neuronów ruchowych oraz glejoza i obecność wewnątrzkomórkowych wtrętów. Patologia dotycząca górnego motoneuronu charakteryzuje się utratą komórek Betza w korze ruchowej (obszar 4 Brodmanna), glejozą astrocytów, dróg korowo-rdzeniowych, utratą aksonów dróg piramidowych ze zblednięciem mieliny. (6, 46).
Patologia LMN dotyczy komórek ruchowych rogów przednich rdzenia i opuszki, ze względnym zaoszczędzeniem jądra Onufrowicza i jąder nerwów okoruchowych (125). W badaniach sekcyjnych stwierdzano, że liczba komórek ruchowych zmniejsza się do 50% (47), aczkolwiek są znaczące różnice zarówno pomiędzy różnymi pacjentami, jak i w poszczególnych segmentach rdzenia (46).
Ciałka Buniny są to niewielkie eozynofilne wtręty zawierające cystatynę C. Są patognomoniczne dla SALS obecne w 70-100% przypadków (48). Można je stwierdzić między innymi w neuronach ruchowych rdzenia, ale także w komórkach Betza i w jądrach podwzgórzowych.
Wtręty Ubikwitynowe: występują w SLA w 95% przypadków. Ostatnio stwierdzono, że białko TDP-43 jest głównym składnikiem białkowym wtrętów ubikwitinowych (49).
Wtręty hialinowe (HCI) i neurofilamenty: występują w FALS (SOD1), rzadko w sporadycznym SLA. Obecne są one w rdzeniu kręgowym (1). Zmiany te nie są specyficzne dla SLA, mogą występować również w innych chorobach zwyrodnieniowych układu nerwowego, a także u osób zdrowych (14).
Wbrew wcześniejszym opiniom, że SLA jest chorobą ograniczoną wyłącznie do układu ruchowego, istnieją dowody świadczące o tym, że SLA faktycznie jest chorobą wieloukładową. Zmiany neuropatologiczne SLA obecne są w korze czołowo-skroniowej, hipokampie, wzgórzu (15), istocie czarnej (7), drogach rdzeniowo-móżdżkowych (8), kolumnach grzbietowych (9) i we włóknach czuciowych nerwów obwodowych (50).
Poszczególne warianty SLA mają wspólną molekularną patologię. Świadczyć o tym może fakt, że wtręty ubikwitinowe są obecne w PLS (51), PMA (59), FA (14), FL (52), w SLA z otępieniem (FTD) (53) oraz w zespole SLA-parkinsonizm z wysp Guam (148). Ostatnio stwierdzono, że białko TDP-4 jest głównym składnikiem białkowym wtrętów ubikwitinowych w SLA, FTD-ALS i FTD z wtrętami ubiquitiny (FTLD-U) (49). Białko TDP-43 nie występuje w postaci rodzinnej SLA związanej z mutacją SOD1 (54).
Różnicowanie
Około 10% pacjentów, u których początkowo podejrzewano SLA ma inne schorzenie. SLA należy różnicować z innymi zespołami chorobowymi, których objawy kliniczne mogą przypominać te spotykane w chorobie neuronu ruchowego, np. radikulomielopatia szyjna, MMN-CB, SMA, SM, miastenia gravis, choroba Kennedy'ego (4). Z tego powodu zaleca się wykonanie badań dodatkowych, takich jak obrazowanie mózgu i rdzenia kręgowego (MRI) i innych badań laboratoryjnych i elektrofizjologicznych.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Traynor BJ, Codd MB, Corr B et al.: Amyotrophic lateral sclerosis mimic syndromes: a population-based study. Arch Neurol 2000; 57: 109-11.
2. Brooks BR, Miller RG, Swash M et al.: El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2000; 1: 29-299.
3. Worms PM: The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent studies. J Neurol Sci 2001; 191: 9, 6. Abhinav K, Stanton B, Johnston C et al.: Amyotrophic lateral sclerosis in South-East England: a population-based study. The South-East England register for amyotrophic lateral sclerosis (SEALS Registry). Neuroepidemiology 2007; 29: 44-48.
4. Zoccolella S, Beghi E, Palagano G et al.: Analysis of survival and prognostic factors in amyotrophic lateral sclerosis: a population based study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 7.
5. Armon C: An evidence-based medicine approach to the evaluation of the role of exogenous risk factors in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neuroepidemiology 2003; 22: 217-228.
6. Haverkamp LJ, Appel V, Appel SH: Natural history of amyotrophic lateral sclerosis in a database population. Validation of a scoring system and a model for survival prediction. Brain 1995; 118 (Pt): 707-719.
7. Anderson PM: Genetic Aspects of Amyotrophic Lateral Sclerosis//Motor Neurone Disease. [In:] Motor Neuron Disorders Volume 28. Edited by: Shaw PJ, Strong MJ. Philadelphia: Butterworth Heinemann 2003; 207-208.
8. Mulder DW, Kurland LT, Offord KP et al.: Familial adult motor neuron disease: amyotrophic lateral sclerosis. Neurology 1986; 6: 511-517.
9. Gros-Louis F, Gaspar C, Rouleau GA: Genetics of familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Biochim Biophys Acta 2006; 1762: 956-972.
10. Veltema AN, Roos RA, Bruyn GW: Autosomal dominant adult amyotrophic lateral sclerosis. A six generation Dutch family. J Neurol Sci 1990; 97: 9-115.
11. Ben Hamida M, Hentati F, Ben Hamida C: Hereditary motor system diseases (chronic juvenile amyotrophic lateral sclerosis). Conditions combining a bilateral pyramidal syndrome with limb and bulbar amyotrophy. Brain 1990; 11 (Pt2): 47-6.
12. Traynor BJ, Codd MB, Corr B et al.: Clinical features of amyotrophic lateral sclerosis according to the El Escorial and Airlie House diagnostic criteria: A population-based study. Arch Neurol 2000; 57: 1171-1176.
13. Vulpian A: Maladies du systčme nerveux (moelle épiničre). Volume 2. Paris: Octave Dion 1886; 46.
14. Kachi T, Sobue G, Yamada T et al.: [Central motor conduction time in the pseudopolyneuritic form of amyotrophic lateral sclerosis.] Rinsho Shinkeigaku 1991; 1: 1029-101.
15. Pringle CE, Hudson AJ, Munoz DG et al.: Primary lateral sclerosis. Clinical features, neuropathology and diagnostic criteria. Brain 1992; 115 (Pt 2): 495-520.
16. Le Forestier N, Maisonobe T, Spelle L et al.: Primary lateral sclerosis: further clarification. J Neurol Sci 2001; 185: 95-100.
17. Gordon PH, Cheng B, Katz IB et al.: The natural history of primary lateral sclerosis. Neurology 2006; 66: 647-65. Tartaglia MC, Rowe A, Findlater K et al.: Differentiation between primary lateral sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis: examination of symptoms and signs at disease onset and during follow-up. Arch Neurol 2007; 64: 22-26.
18. Leigh PN, Abrahams S, Al-Chalabi A et al.: The management of motor neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74 (Suppl 4): iv2-iv47.
19. Ince PG, Lowe J, Shaw PJ: Amyotrophic lateral sclerosis: current issues in classification, pathogenesis and molecular pathology. Neuropathol Appl Neurobiol 1998; 24: 104-117.
20. Shaw PJ: Molecular and cellular pathways of neurodegeneration in motor neurone disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005; 76: 1046-1057.
21. Rosen DR, Siddique T, Patterson D et al.: Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993; 62: 59-62.
22. Puls I, Jonnakuty C, LaMonte BH et al.: Mutant dynactin in motor neuron disease. Nat Genet 200; 455-456.
23. Yokoseki A, Shiga A, Tan CF et al.: TDP-4 mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2008; 6: 58-542.
24. Figlewicz DA, Krizus A, Martinoli MG et al.: Variants of the heavy neurofilament subunit are associated with the development of amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mol Genet 1994; 1757-1761.
25. Al-Chalabi A, Enayat ZE, Bakker MC et al.: Association of apolipoprotein E epsilon 4 allele with bulbar-onset motor neuron disease. Lancet 1996; 47: 159-160.
26. Lambrechts D, Storkebaum E, Morimoto M et al.: VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nat Genet 200; 4: 8-94.
27. Rothstein JD, Tsai G, Kuncl RW et al.: Abnormal excitatory amino acid metabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1990; 28: 18-25.
28. Pamela J, Shaw PGI, Falkous Gavin et al.: Oxidative damage to protein in sporadic motor neuron disease spinal cord. Annals of Neurology 1995; 8: 691-695.
29. Aguirre LvDB T, Goetschalckx K, Tilkin P et al.: Increased sensitivity of fibroblasts from amyotrophic lateral sclerosis patients to oxidative stress. Annals of Neurology 1998; 4: 452-457.
30. Siklos L, Engelhardt J, Harati Y et al.: Ultrastructural evidence for altered calcium in motor nerve terminals in amyotropic lateral sclerosis. Ann Neurol 1996; 9: 20-216.
31. Kong J, Xu Z: Massive mitochondrial degeneration in motor neurons triggers the onset of amyotrophic lateral sclerosis in mice expressing a mutant SOD1. J Neurosci 1998; 18: 241-250.
32. Hirano M, Angelini C, Montagna P et al.: Amyotrophic lateral sclerosis with ragged-red fibers. Arch Neurol 2008; 65: 40-406.
33. Grierson AJ, Miller C: Axonal transport and amyotrophic lateral sclerosis. In Amyotrophic Lateral Sclerosis 2nd edition. Edited by: Brown Jr RH, Swash M, Pasinelli P. Informa healthcare 2006; 09-18.
34. Williamson TL, Cleveland DW: Slowing of axonal transport is a very early event in the toxicity of ALS-linked SOD1 mutants to motor neurons. Nat Neurosci 1999; 2: 50-56.
35. Reid E, Kloos M, Ashley-Koch A et al.: A kinesin heavy chain (KIF5A) mutation in hereditary spastic paraplegia (SPG10). Am J Hum Genet 2002; 71: 1189-1194.
36. Hirano A, Nakano I, Kurland LT et al.: Fine structural study of neurofibrillary changes in a family with amyotrophic lateral sclerosis. J Neuropathol Exp Neurol 1984; 4: 471-480.
37. Corbo M, Hays AP: Peripherin and neurofilament protein coexist in spinal spheroids of motor neuron disease. J Neuropathol Exp Neurol 1992; 51: 51-57.
38. Robertson J, Doroudchi MM, Nguyen MD et al.: A neurotoxic peripherin splice variant in a mouse model of ALS. J Cell Biol 2003; 160: 99-949.
39. Troost D, Oord JJ van den, de Jong JM et al.: Lymphocytic infiltration in the spinal cord of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Clin Neuropathol 1989; 8: 289-294.
10. Troost D, Oord JJ Van den, Vianney de Jong JM: Immunohistochemical characterization of the inflammatory infiltrate in amyotrophic lateral sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol 1990; 16: 401-410.
40. Almer G, Guegan C, Teismann P et al.: Increased expression of the pro-inflammatory enzyme cyclooxygenase-2 in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 2001; 49: 176-185.
41. Anand P, Parrett A, Martin J et al.: Regional changes of ciliary neurotrophic factor and nerve growth factor levels in post mortem spinal cord and cerebral cortex from patients with motor disease. Nat Med 1995; 1: 168-172.
42. Oosthuyse B, Moons L, Storkebaum E et al.: Deletion of the hypoxia-response element in the vascular endothelial growth factor promoter causes motor neuron degeneration. Nat Genet 2001; 28: 11-18.
43. Lambrechts D, Poesen K, Fernandez-Santiago R et al.: Meta-analysis of VEGF variations in ALS: increased susceptibility in male carriers of the -2578AA genotype. J Med Genet 2008.
44. Guegan C, Przedborski S: Programmed cell death in amyotrophic lateral sclerosis. J Clin Invest 2003; 111: 15-161.
45. Pasinelli P, Borchelt DR, Houseweart MK et al.: Caspase-1 is activated in neural cells and tissue with amyotrophic lateral sclerosis-associated mutations in copper-zinc superoxide dismutase. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 1576-15768.
46. Ince PG, Wharton SB: Cytopathology of the motor neuron. In Motor neurone disorders and related diseases Edited by: Eisen AA, ShawPJ, Strong MJ. Philadelphia: Butterworth Heinemann 2003; 17-41.
47. Ince PG: Neuropathology. In Amyotrophic lateral sclerosis Edited by: Brown RJ, Meininger V, Swash M. London: Martin Dunitz 2000; 8-112.
48. Piao YS, Wakabayashi K, Kakita A et al.: Neuropathology with clinical correlations of sporadic amyotrophic lateral sclerosis: 102 autopsy cases examined between 1962 and 2000. Brain Pathol 2003; 1: 10-22.
49. Neumann M, Sampathu DM, Kwong LK et al.: Ubiquitinated TDP-4 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Science 2006; 14: 10-1.
50. Bradley WG, Good P, Rasool CG et al.: Morphometric and biochemical studies of peripheral nerves in amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 1983; 14: 267-277.
51. Tan CF, Kakita A, Piao YS et al.: Primary lateral sclerosis: a rare upper-motorpredominant form of amyotrophic lateral sclerosis oftenaccompanied by frontotemporal lobar degeneration with ubiquitinated neuronal inclusions? Report of an autopsy case and a review of the literature. Acta Neuropathol 2003; 105: 615-620.
52. Ota S, Tsuchiya K, Akiyama H: „Forme fruste” of amyotrophic lateral sclerosis with dementia: a report of five autopsy cases without dementia and with ubiquitinated intraneuronal inclusions. Neuropathology 2005; 25: 26-5.
53. Matsumoto S, Hirano A, Goto S: Ubiquitin-immunoreactive filamentous inclusions in anterior horn cells of Guamanian and non-Guamanian amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neuropathol 1990; 80: 2-28.
54. Dickson DW, Josephs KA, Amador-Ortiz C: TDP-4 in differential diagnosis of motor neuron disorders. Acta Neuropathol 2007; 114: 71-79.
55. Isaacs JD, Dean AF, Shaw CE et al.: Amyotrophic lateral sclerosis with sensory neuropathy: part of a multisystem disorder? J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: 750-75.
56. Eisen AA, Shtybel W: AAEM minimonograph #5: Clinical experience with transcranial magnetic stimulation. Muscle Nerve 1990; 1: 995-1011.
57. Osei-Lah AD, Turner MR, Andersen PM et al.: A novel central motor conduction abnormality in D90Ahomozygous patients with amyotrophic lateral sclerosis. Muscle Nerve 2004; 29: 790-794.
58. Bromberg MB, Brownell AA: Motor Unit Number Estimation in the Assessment of Performance and Function in Motor Neuron Disease. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2008; 19: 509-52.
59. Nogata Y, Kachi K, Shiozawa Z et al.: Amyotrophic lateral sclerosis: T2 shortening in motor cortex at MR imaging. Radiology 1993; 189: 84-846.
60. Ellis CM, Simmons A, Andrews C et al.: A proton magnetic resonance spectroscopic study in ALS: correlation with clinical findings. Neurology 1998; 51: 1104-1109.
61. Miller RG, Rosenberg JA, Gelinas DF et al.: Practice parameter: The care of the patient with amyotrophic lateral sclerosis (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1999; 52: 111.
62. Lechtzin N, Wiener CM, Shade DM et al.: Spirometry in the supine position improves the detection of diaphragmatic weakness in patients with amyotrophic lateral et al.: sclerosis. Chest 2002; 121: 46-442.
63. Lyall RA, Donaldson N, Polkey MI et al.: Respiratory muscle strength and ventilatory failure in amyotrophic lateral sclerosis. Brain 2001; 124: 2000-201.
64. Radunovic A, Mitsumoto H, Leigh PN: Clinical care of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Lancet Neurol 2007; 6: 91-925.
65. Bourke SC, Tomlinson M, Williams TL et al.: Effects of non-invasive ventilation on survival and quality of life in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised controlled trial. Lancet Neurol 2006; 5: 140-147.
66. Desport JC, Preux PM, Magy L et al.: Factors correlated with hypermetabolism in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Am J Clin Nutr 2001; 74: 28-4.
67. Bensimon G, Lacomblez L, Meininger V: The ALS/Riluzole Study Group: A Controlled Trial of Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med 1994; 30: 585-591.
68. Distad BJ, Meekins GD, Liou LL et al.: Drug Therapy in Amyotrophic Lateral Sclerosis. Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 2008; 19: 6-651.
69. Miller RG, Mitchell JD, Lyon M et al.: Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev 2007; CD001447.
70. Rothstein JD, Patel S, Regan MR et al.: [beta]-Lactam antibiotics offer neuroprotection by increasing glutamate transporter expression. Nature 2005; 4: 7-77.
71. Clinical Trial of Tamoxifen [http://www.alsa.org/patient/drug.cfm?id=671]
72. Gordon PH, Moore DH, Miller RG et al.: Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial. Lancet Neurol 2007; 6: 1045-105.
73. Miller R, Bradley W, Cudkowicz M et al.: Phase II/III randomized trial of TCH46 in patients with ALS. Neurology 2007; 69: 776-784.
73. High-Dose Coenzyme Q10 Shows No Benefit in ALS [http://www.als-mda.org/research/news/08042coenzyme.html]
74. Desnuelle C, Dib M, Garrel C et al.: A double-blind, placebocontrolled randomized clinical trial of alpha-tocopherol (vitamin E) in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. ALS riluzole-tocopherol Study Group. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2001; 2: 9-18.
75. Groeneveld GJ, Veldink JH, Tweel I Van der et al.: A randomized sequential trial of creatine in amyotrophic lateral sclerosis. Annals of Neurology 2003; 5: 47-445.
76. Kaspar BK, Llado J, Sherkat N et al.: Retrograde viral delivery of IGF-1 prolongs survival in a mouse ALS model. Science 2003; 01: 89-842.
77. Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I et al.: Autologous mesenchymal stem cells: clinical applications in amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Res 2006; 28: 52-526.
78. Dimos JT, Rodolfa KT, Niakan KK et al.: Induced Pluripotent Stem Cells Generated from Patients with ALS Can Be Differentiated into Motor Neurons. Science 2008; 21: 1218-1221.
79. Testa D, Lovati R, Ferrarini M et al.: Survival of 79 patients with amyotrophic lateral sclerosis diagnosed over a 28-year period. Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord 2004; 5: 208-212.
80. Preux PM, Couratier P, Boutros-Toni F et al.: Survival prediction in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Age and clinical form at onset are independent risk factors. Neuroepidemiology 1996; 15: 15-160.
81. Chio A, Mora G, Leone M et al.: Early symptom progression rate is related to ALS outcome: A prospective population-based study. Neurology 2002; 59: 99-10.
82. del Aguila MA, Longstreth WT Jr, McGuire V et al.: Prognosis in amyotrophic lateral sclerosis: a populationbased study. Neurology 2003; 60: 81-819.
83. Millul A, Beghi E, Logroscino G et al.: Survival of patients with amyotrophic lateral sclerosis in a population- based registry. Neuroepidemiology 2005; 25: 114-119.
