Polipragmazja może być najogólniej zdefiniowana jako stosowanie przez pacjenta wielu leków (substancji aktywnych). Problem polipragmazji dotyczy w szczególności chorych w wieku podeszłym, pacjentów cierpiących na wiele chorób oraz pacjentów cierpiących na choroby cechujące się znaczną współchorobowością. Do tej ostatniej kategorii należy wiele chorób neurologicznych, w przypadku których szczególnie częstymi chorobami (i zaburzeniami) towarzyszącymi są problemy natury psychiatrycznej (tab. 1). Innym typem polipragmazji spotykanym w praktyce klinicznej jest celowe stosowanie wielu leków w nadziei na uzyskanie efektu synergistycznego. Takie postępowanie często nie jest oparte o poprawne metodologicznie badania (w rozumieniu badań porównujących stosowanie więcej niż jednego leku do monoterapii), ale raczej o nadzieje klinicystów, że stosując kilka leków uzyskają korzystny dla chorego efekt dodany. Przykładem takiej sytuacji jest padaczka nie odpowiadająca na odpowiednio dobrany i podany w odpowiedniej dawce jeden lek przeciwpadaczkowy. Stosowanie więcej niż jednego leku jest w takich przypadkach zwykle empiryczne, także empiryczny charakter ma większość rekomendacji eksperckich, a tylko nieliczne połączenia leków przeciwpadaczkowych zostały rzeczywiście poddane rygorystycznym badaniom klinicznym.

Bardzo niebezpiecznym i często w ogóle pomijanym przez klinicystów typem polipragmazji jest stosowanie przez pacjentów leków wydawanych bez recepty (OTC, over-the-counter). Warto podkreślić, że wśród tych nieprzepisywanych na receptę leków jest wiele substancji czynnych mogących wchodzić w istotne klinicznie interakcje z lekami zapisywanymi na receptę, niekorzystnie oddziałujących farmakodynamicznie oraz wywołujących objawy niepożądane. Staranne i celowane zebranie wywiadu dotyczącego przyjmowania leków bez recepty jest niezbędne w każdym przypadku (zwłaszcza dotyczy to osób starszych), jako że pacjenci, często wprowadzeni w błąd przez agresywne kampanie reklamowe, zwykle nie uważają za celowe informowanie lekarza o przyjmowaniu leków OTC.

W artykule omówione zostaną najczęstsze, typowe sytuacje kliniczne, w których u chorych neurologicznie, polipragmazja może być problematyczna (tab. 2). Ze względu na ograniczoną objętość tej pracy wybrano tylko kilka, najistotniejszych w opinii autora zagadnień.

Do typowych, poważnych sytuacji klinicznych wywołanych interakcjami leków a prowadzących do patologii neuropsychiatrycznej zaliczyć należy: zespoły objawowe wywołane działaniem antycholinergicznym leków oraz zespół serotoninowy.

Leki o działaniu antycholinergicznym wpływają niekorzystnie na funkcje poznawcze (mogą nasilać już istniejące problemy z pamięcią, także u chorych z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi i otępieniem; szczególnie przeciwwskazane są u chorych z chorobą Parkinsona i zaburzeniami poznawczymi), ich stosowanie wiąże się z ryzykiem wywołania majaczenia (zwłaszcza u chorych w wieku podeszłym i otępiałych) oraz objawów psychotycznych (zwłaszcza u chorych z parkinsonizmem). W wielu krajach agencje regulacyjne wprowadziły specjalne ostrzeżenia dotyczące ryzyka stosowania leków antycholinergicznych u pacjentów po 70. roku życia i dotyczy to zwłaszcza leczenia objawowego parkinsonizmu. Pamiętać należy, że leki o działaniu antycholinergicznym to nie tylko leki neurologiczne (takie jak biperiden czy pridinol) czy psychotropowe, ale także wiele innych leków przeznaczonych do leczenia nie-neuropsychiatrycznych patologii, w przypadku których blokowanie receptorów muskarynowych może być albo podstawowym mechanizmem działania (np. pochodne alkaloidów belladonny) albo niepożądanym działaniem ubocznym (np. niektóre leki przeciwzapalne). Warto podkreślić w tym miejscu, że stosowanie kilku leków (nawet o niewielkim potencjale antycholinergicznym) powoduje niejako dodawanie się ich siły blokowania receptorów muskarynowych. Warto zatem, stosując leki o takim działaniu, pamiętać o przejrzeniu wszystkich stosowanych przez chorego leków, także podawanych ze wskazań niezwiązanych bezpośrednio z działaniem na ośrodkowy układ nerwowy (tab. 3) (1).

Niewątpliwie najpoważniejszym następstwem działania antycholinergicznego leków jest majaczenie, które jest złożonym zaburzeniem neuropsychiatrycznym charakteryzującym się zwykle relatywnie szybką zmianą stanu świadomości i funkcji poznawczych, takich jak uwaga, pamięć i komunikacja językowa). Inne zaburzenia, takie jak dezorganizacja myślenia, zaburzenia spostrzegania, zmiany aktywności psychomotorycznej oraz zaburzenia rytmu snu i czuwania często występują w przebiegu majaczenia, a za typowe dla niego uważa się ponadto fluktuacje stanu psychicznego. Wyodrębnia się trzy podstawowe podtypy majaczenia:hiperaktywne (z dominującym pobudzeniem, objawami wytwórczymi, najczęściej halucynacjami wzrokowymi oraz cechami pobudzenia układu wegetatywnego), hipoaktywne (z dominującym spowolnieniem i nasilonymi dysfunkcjami poznawczymi, czasem o cechach stuporu) oraz formę mieszaną, w niektórych przypadkach o zmiennym obrazie (alteracje stanu hiper- i hipoaktywnego). Majaczenie jest zaburzeniem częstym, zwłaszcza u chorych hospitalizowanych i w wieku podeszłym.

Według różnych statystyk, majaczenie może być obecne nawet u 40% chorych w wieku podeszłym w trakcie przyjęcia do szpitala i rozwinąć się w toku hospitalizacji u kolejnych 30%. Majaczenie jest bardzo niekorzystnym czynnikiem prognostycznym, podwyższa ryzyko pogorszenia ogólnego (somatycznego) stanu zdrowia (w tym takich powikłań jak urazy), wydłuża czas hospitalizacji, podwyższa ryzyko długoterminowego pogorszenia w zakresie funkcji poznawczych (szczególnie u chorych już wyjściowo otępiałych) oraz, co najistotniejsze, podnosi wskaźniki śmiertelności. Identyfikacja przypadków majaczenia polekowego, wynikającego najczęściej z antycholinergicznego działania leków może mieć zatem kluczowe znaczenie dla dalszych losów chorego (2, 3).

Zespół serotoninowy jest stanem potencjalnie zagrażającym życiu. Najczęściej wynika z interakcji lub przedawkowania leków o działaniu serotoninowym, rzadziej, u wrażliwych pacjentów (zwłaszcza w wieku podeszłym i młodocianych), może wystąpić jako powikłanie stosowania tych leków w typowych dawkach terapeutycznych (choć nie jest typową reakcją idiosynkratyczną). Objawy zespołu serotoninowego obejmują różne kombinacje objawów psychiatrycznych (głównie poznawczych), wegetatywnych oraz neurologicznych. W typowych przypadkach początkowo obserwuje się tachykardię, drżenie, nadmierne pocenie się, wygórowanie odruchów ścięgnistych i mioklonie; bardziej nasilone objawy obejmują ponadto hipertermię (nawet powyżej 39), wzrost ciśnienia tętniczego krwi oraz pobudzenie psychoruchowe i omamy; w ciężkich przypadkach rozwija się pełnoobjawowe majaczenie, a objawy somatyczne przyjmują postać opisywaną w literaturze jako „szok serotoninowy” i obejmują znacznego stopnia tachykardię, oporne na leki nadciśnienie, hipertermię powyżej 40, kwasicę metaboliczną, rabdomiolizę i niewydolność nerek, napady drgawkowe oraz zespół rozsianego wykrzepiania. W różnicowaniu należy brać pod uwagę inne przyczyny majaczenia, zatrucia oraz złośliwy zespół neuroleptyczny (4). Leki mogące wywołać zespół serotoninowy zestawiono w tabeli 4. Warto podkreślić, że większość przypadków zespołu serotoninowego rozwija się stopniowo, zatem zwykle lekarz zachowujący środki ostrożności i pamiętający o możliwości wystąpienia tego powikłania ma okazję wczesnego rozpoznania jego objawów; ponadto raczej rzadkie są przypadki wystąpienia zespołu serotoninowego po podaniu pojedynczego leku o działaniu na postsynaptyczne receptory serotoninowe, zwykle zatem mamy do czynienia z przedawkowaniem lub, częściej, interakcjami. W praktyce neurologicznej do zespołów serotoninowych dochodzi najczęściej przy leczeniu stanów depresyjnych i lękowych, zespołów bólowych oraz migreny; pamiętać należy także o potencjalnym znaczeniu preparatów ziołowych, takich jak dziurawiec i żen-szeń.

Stosowanie kilku leków przeciwpadaczkowych jest stosunkowo częstą praktyką w leczeniu padaczki, pomimo ogólnych zaleceń preferowania monoterapii oraz relatywnie niewielu dowodów na przewagę politerapii nad monoterapią; dzieje się tak dlatego, że osiągnięcie optymalnej kontroli napadów nie jest możliwe przy wykorzystaniu monoterapii u około 30-40% pacjentów (5). U chorych z padaczką możemy spodziewać się ponadto częstej współchorobowości psychiatrycznej, zwłaszcza stanów depresyjnych, ale także psychoz i zaburzeń funkcji poznawczych. Leki przeciwpadaczkowe są ponadto często stosowane poza padaczką, przede wszystkim ze wskazań psychiatrycznych, takich jak choroba afektywna dwubiegunowa, zaburzenia zachowania i stany agresji w przebiegu otępienia i upośledzenia umysłowego, ale także innych niż padaczka wskazań neurologicznych, takich jak ból neuropatyczny i migrena.

Powyższe sytuacje kliniczne powodują, że konieczna jest – dla bezpiecznego posługiwania się lekami przeciwpadaczkowymi – wiedza, nie tylko o możliwych działaniach niepożądanych, ale przede wszystkim o ich interakcjach, zarówno między sobą (w politerapii padaczki), jak i z innymi lekami.

Spośród objawów neurologicznych opisywanych po stosowaniu leków przeciwpadaczkowych najczęstszą są niewątpliwie ataksja i zawroty głowy, czasem prowadzące do upadków; objawów tych możemy spodziewać się zarówno po „klasycznych” lekach przeciwpadaczkowych, takich jak barbiturany, benzodwuazepiny, karbamazepina, czy rzadziej, pochodne kwasu walproinowego, jak i po nowszych lekach, takich jak lamotrygina, gabapentyna czy topiramat. Większość leków przeciwpadaczkowych może, zwłaszcza u starszych pacjentów, wywoływać niekorzystne działania w zakresie funkcji poznawczych. Najczęściej jest to senność i spowolnienie, ale obserwowano także istotne dysfunkcje poznawcze (szczególnie w zakresie pamięci i funkcji wykonawczych), a nawet zaburzenia świadomości, zwłaszcza po stosowaniu topiramatu. Zaburzenia funkcji poznawczych najczęściej przypisywane są stosowaniu topiramatu, rzadziej fenytoiny i zonisamidu, a za relatywnie bezpieczne można uznać lewetiracetam, tiagabinę i pochodne kwasu walproinowego (6).

Psychiatryczne objawy uboczne, w tym objawy psychotyczne, najczęściej opisywano po lewetiracetamie, a najrzadziej po lamotryginie i gabapentynie (7). Należy pamiętać, że istotnymi predyktorami zaburzeń funkcji poznawczych po leczeniu lekami przeciwpadaczkowymi jest wiek (dzieci i osoby starsze) oraz już istniejące dysfunkcje poznawcze, a w przypadku objawów psychiatrycznych także wcześniejsza historia zaburzeń psychicznych (6, 7).

Większość starszych leków przeciwpadaczkowych, z wyjątkiem walproinianów, jest silnymi induktorami głównych enzymów systemu CYP; dotyczy to zwłaszcza takich leków jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i prymidon, a w najmniejszym stopniu gabapentyny, lewetiracetamu, pregabaliny i wigabatryny (8).

Karbamazepina podlega intensywnemu metabolizmowi poprzez system enzymów CYP, zwłaszcza CYP3A4 oraz sama jest silnym induktorem enzymów z tej grupy. Skutkuje to znacznym potencjałem interakcji, prowadzących do nieskuteczności leku poprzez spadek jego stężeń w surowicy (interakcja z fenytoiną, teofiliną), toksyczności w mechanizmie hamowania metabolizmu (makrolidy, erytromycyna, leki z grupy SSRI, azolowe leki przeciwgrzybicze, werapamil, sok grejpfrutowy). Karbamazepina podwyższa stężenia klomipraminy i fenytoiny, a obniża większości leków przeciwpsychotycznych, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, benzodwuazepin (klonazepam, alprazolam), lewotyroksyny, leków antykoncepcyjnych oraz szeregu leków przeciwpadaczkowych (pochodnych kwasu walproinowego, lamotryginy, topiramatu, tiagabiny, zonisamidu). Warto pamiętać, że interakcje wywoływane poprzez indukcję enzymatyczną (a więc typowe dla karbamazepiny) nie pojawiają się natychmiastowo po dodaniu nowego leku; ich wystąpienie wymaga bowiem syntezy nowych kopii enzymu, co zwykle zajmuje kilka tygodni. Walproiniany (VPA)mają istotną przewagę nad wieloma innymi lekami, jako że praktycznie nie wpływają istotnie na enzymy cytochromalne. Ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie z aspiryną (możliwość znacznego wzrostu stężenia wolnego VPA w surowicy, aspiryna wypiera lek z połączenia z transporterem białkowym), lamotryginą (nawet dwukrotny wzrost stężenia lamotryginy, opisywano poważne powikłania skórne (zespół Stevensa-Johnsona) przy takim połączeniu) oraz benzodwuazepinami (zwłaszcza lorazepamem i diazepamem, które są wypierane z połączeń z białkiem transportującym przez VPA, co może prowadzić do przedawkowania); interakcje tego typu często ulegają atenuacji w czasie. Gabapentyna praktycznie nie wpływa na system enzymów cytochromalnych, stąd jej potencjał do wywoływania interakcji lekowych jest minimalny. Istotne jest, aby pamiętać, że gabapentyna jest eliminowana praktycznie wyłącznie przez nerki, co z jednej strony czyni ten lek bezpiecznym u osób z uszkodzeniem wątroby, ale także skutkuje potencjalną toksycznością u chorych z niewydolnością nerek. Lamotrygina jest usuwana głównie poprzez glukuronizację i dość rzadko wywołuje interakcje lekowe. Problematyczne pozostaje jednak stosowanie lamotryginy wraz z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem, primidonem, kwasem walproinowym). Istotna klinicznie interakcja może mieć miejsce zwłaszcza z walproinianami, które mogą nawet podwajać osoczowe poziomy lamotryginy; wymaga to bardzo powolnego włączania leku i obserwacji możliwej nietolerancji (zwłaszcza objawów skórnych). Felbamat, topiramat i okskarbazepina są silnymi inhibitorami CYP2C19, co może wpływać na podwyższanie poziomów fenytoiny, fenobarbitalu i, w mniejszym stopniu, walproinianów. Gabapentyna, tiagabina, wigabatryna i lewetiracetam nie wpływają na enzymy cytochromalne, ani na inne systemy takie jak glukuronizacja czy hydrolaza epoksydowa, co powoduje że nie wpływają istotnie na poziomy innych leków przeciwpadaczkowych, ani ich poziomy nie zmieniają się istotnie w połączeniu z innymi lekami.

Jeśli chodzi o wpływ innych leków na poziomy leków przeciwpadaczkowych, to najwięcej tego typu interakcji opisywano w przypadku fenytoiny, karbamazepiny i kwasu walproinowego, a z nowszych leków także lamotryginy. Poziomy fenytoiny obniżają doustne leki antykoncepcyjne, a podwyższają sulfonamidy, tamoksifen, wiele leków przeciwdepresyjnych (fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina, trazodon, imipramina), tiklopidyna, cymetydyna oraz omeprazol. Poziomy karbamazepiny podwyższają: klarytromycyna, erytromycyna, werapamil, niektóre leki psychotropowe (trazodon, fluoksetyna, risperidon), tiklopidyna, omeprazol i cymetydyna. Poziomy kwasu walproinowego podwyższa sertralina, a obniżają karbapenem i ciplatyna. Doustne leki antykoncepcyjne i acetaminofen obniżają poziomy lamotryginy.Znajomość powyższych interakcji pomaga uniknąć objawów nietolerancji związanych z dawką oraz braku skuteczności przy konieczności łączenia leków przeciwpadaczkowych z innymi lekami (8-10).