Streszczenie
Szacuje się, że około 5-10% nowotworów jest wynikiem obecności konstytucyjnej mutacji w pojedynczym genie o wysokiej penetracji. Geny związane z rozwojem nowotworów pełnią funkcje genów supresorowych, onkogenów czy genów mutatorowych jak hMLH1, hMSH2 i hMSH6, które są odpowiedzialne za naprawę DNA. Mutacje w genach hMLH1 i hMSH2 stanowią większość zmian wykrywanych u pacjentów z HNPCC. Konstytucyjne mutacje w pozostałych genach naprawy DNA ( hMSH6, hPMS2,hMLH3, hPMS1) są rzadkie i stanowią około 10% wykrywanych zmian w HNPCC. Jak dotąd w genie hMSH6 opisano ponad 200 różnych wariantów/mutacji (www.med.mun.ca/MMRvariants). Ponad 60% z tych zmian zlokalizowanych jest w eksonach 4, 5 i 9. Według danych literaturowych u nosicieli mutacji w genie hMSH6 najczęściej występują nowotwory jelita grubego, trzonu macicy i jajnika, ponadto rodziny z mutacją w tym genie często nie spełniają kryteriów rodowodowych HNPCC. Obecnie w polskiej populacji zidentyfikowano 10 patogenicznych zmian i 15 wariantów o nieustalonej jednoznacznie patogeniczności. Analiza mutacji w genie hMSH6 powinna być wykonywana u pacjentów chorujących na raka jelita grubego, trzonu macicy lub jajnika z rodzinną historią tych nowotworów. Ponadto badanie takie powinno być rozważone u pacjentów z mnogimi nowotworami pierwotnymi (jednym z nich powinien być rak jelita grubego, trzonu macicy lub jajnika) oraz u probantów ze sporadycznym, zdiagnozowanym w młodym wieku rakiem jelita grubego. Analizy laboratoryjne powinny rozpocząć się od badania immunohistochemicznego genu hMSH6, a następnie być kontynuowane poprzez analizę metodami DHPLC/sekwencjonowanie regionów kodujących genu (począwszy od eksonów 4, 5 i 9).

Summary
Hereditary non-polyposis colon cancer (HNPCC), caused by a germline mutation in a mismatch repair gene or associated with tumors exhibiting MSI, is characterized by an increased risk of colon cancer and other cancers. Approximately 10% of Lynch syndrome families have a mutation in MSH6.The MSH6gene is involved in one of systems repairing the errors that arise during DNA replication, called "methyl directed mismatch repair” system (1-3). hMLH1and hMSH2mutations give rise the most frequently to the classical Lynch syndrome (HNPCC) (4-6). hMSH6mutations often occur in clinically less typical HNPCC families, that do not fulfill the Amsterdam criteria (7-11).
Genetic testing of major HNPCC-related genes MLH1 and MSH2 has been available for over a decade, and more recently genetic testing of other genes associated with Lynch syndrome, MSH6 and PMS2, has been developed (12-16). More than 200 different variants/mutations have been described in the hMSH6 gene to date (www.med.mun.ca/MMRvariants). Mutations are localized in all 10 exons of the gene, however approximately 50% of hMSH6mutations are localized in a single exon (exon 4). Most mutations include small intragenic variants, but large deletions of hMSH6 have also been reported. In the Polish population, 10 pathogenic and 15 variants of unknown significance in the hMSH6 gene have been identified. It is suggested that MSH6 mutations in HNPCC are under-diagnosed (17-19). This is thought to be due to MSH6 not being routinely tested in most laboratories and that the presence of MSH6 mutations is under-estimated due to a more atypical presentation of disease, making the patients less likely to fulfill diagnostic criteria. This is supported by a report of high incidence of MSH6 mutations (21%) in Amsterdam criteria negative families (20).
Phenotype information for MSH6 mutation carriers is of great interest for the recognition of Lynch syndrome and the formulation of sufficient surveillance schemes. It is assumed that the cancer incidence is the same in families with mutations in MSH6 as in families with mutations in MLH1 and MSH2 but that disease tends to occur later in life as a result of the partial compensation provided by MSH3 in MMR (21-24). hMSH6 mutation carriers are affected most frequently by cancers of the colorectum, endometrium or ovaries and hMSH6 families often do not match the HNPCC diagnostic criteria.
hMSH6 should be investigated for the occurrence of germline abnormalities in probands affected by colorectal cancer (CRC), endometrial cancer (EC) or ovarian cancer (OC) who have a family history of these tumours. Additionally, hMSH6 examination should be considered for probands with multiple primary tumours (one of them is CRC, EC or OC) or probands with sporadic, early onset CRC. It is appropriate to begin analysis by hMSH6 immunostaining, followed by DHPLC/sequencing examination of the coding regions.