© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 10/2010, s. 800-804
Katarzyna Winek1, Anna Sikora1, *Tomasz Mikuła2
Postępy w leczeniu zakażenia HIV
Achievements in therapy of HIV – infection
1Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Opiekun Koła: dr n. med. Tomasz Mikuła
2Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Alicja Wiercińska-Drapało
Streszczenie
Chociaż od poznania i wyizolowania wirusa HIV minęło 26 lat, nadal nie jest możliwe wyeliminowanie wirusa z organizmu. Celem terapii jest przede wszystkim zmniejszenie objawów chorób związanych z tym zakażeniem, spowolnienie progresji choroby oraz rekonstrukcja układu immunologicznego, która jest możliwa dzięki zahamowaniu replikacji HIV. Poznanie budowy wirusa i mechanizmów jego replikacji umożliwiło zsyntetyzowanie leków, które w sposób celowy hamują te procesy. Pierwszym stosowanym lekiem w terapii zakażenia HIV był inhibitor odwrotnej transkryptazy – zydowudyna. Niestety próby stosowania go w monoterapii zakończyły się niepowodzeniem z racji szybko pojawiającej się oporności wirusa na ten chemioterapeutyk. Dopiero wprowadzenie kolejnych leków i zastosowanie skojarzonej terapii antyretrowirusowej (cART – combined antiretroviral therapy) umożliwiło wydłużenie czasu przeżycia i poprawę jakości życia pacjentów zakażonych HIV i chorych na AIDS. Obecnie dostępnych jest prawie 30 leków antyretrowirusowych, a najczęściej stosowane schematy leczenia opierają się na kombinacjach 2 nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i jednego z nie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy lub inhibitorów proteazy wzmacnianych 100 miligramami ritonawiru. Poszukiwania nowych leków antyretrowirusowych oraz próby wyprodukowania skutecznej szczepionki trwają, dając nadzieję na dalszą poprawę zdrowia zakażonych HIV, a także znalezienie metody pozwalającej na całkowitą eradykację wirusa z organizmu.
Summary
Even though 26 years passed since the HIV virus has been isolated, we are still not capable to eliminate the virus from the infected organism. The main aim of the therapy is then to reduce the symptoms, restrain the progress of the disease, and rebuild the HIV-positive patients immune system. Knowing the structure and etiopathogenesis of the HIV infection made us capable of synthesizing drugs, that either directly block the virus penetration to the other cells.
The first drug using in therapy of HIV infection was zydovudine – reverse transcriptase inhibitor. Unfortunately, trials of zydovudine monotherapy usage failed – because of the rapidly occuring virus resistance to this drug. Not until the new drugs generations and applying the combined antiretroviral therapy (cART) it became possible to extend survival and improve life quality of the HIV positive and AIDS patients. Currently six groups (with one subgroup) of antiretroviral drugs are available including near 30 agents. The most frequently used schemes are based on the combinations of the two nucleoside reverse transcriptase inhibitors and one non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor or protease inhibitors boosted with 100 miligrams of ritonavir. Researches of the new antiretroviral agents, therapeutic options, and the effective vaccine are in progress, giving hope for the further HIV-infected patients life comfort improvement, and possibly, finding the method of the complete virus eradication from the human body.
Ludzki wirus niedoboru odporności HIV (human immunodeficiency virus) został wyizolowany po raz pierwszy w 1983 roku, natomiast zespół objawów klinicznych nim spowodowany poznano już wcześniej. W 1981 roku w Los Angeles zanotowano pięć zachorowań homoseksualnych mężczyzn na zapalenie płuc o etiologii Pneumocystis carinii nazwanej obecnie Pneumocystis jirovecii. Nietypowy dla osób z prawidłowo funkcjonującym układem immunologicznym czynnik etiologiczny skłonił do poszukiwania przyczyn osłabienia układu odpornościowego u opisywanych pacjentów, co doprowadziło do wprowadzenia do nazewnictwa medycznego nowej jednostki chorobowej – zespołu nabytego niedoboru odporności – AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome).
Nie od razu udało się zidentyfikować czynnik prowadzący do osłabienia układu immunologicznego, choć niemal od początku przypuszczano, że może być to retrowirus. Pierwsze ludzkie wirusy z tej grupy HTLV-1 i HTLV-2 poznano już wcześniej, a wyizolowane zostały przez zespół Roberta Gallo z National Cancer Institute. Izolacja HIV udała się jednak dopiero w 1983 roku zespołowi Luca Montagier i Françoise Barré-Sinoussi, za co w 2008 roku zostali uhonorowani Nagrodą Nobla (1, 2). AIDS stanowi duże wyzwanie dla współczesnej medycyny. Choć minęło już 26 lat od poznania czynnika etiologicznego powodującego AIDS, nadal nie udało się opracować takich metod terapii, które umożliwiłyby całkowite wyeliminowanie wirusa z zakażonego organizmu.
HIV jest retrowirusem należącym do rodzaju Lentiviridae. Jego cząsteczka ma kształt kulisty i posiada otoczkę lipoproteinową, zawierającą zakotwiczoną w niej glikoproteinę przezbłonową gp41 i zewnątrzbłonową gp120. Genom wirusa, składający się z dwóch identycznych nici RNA, zawiera trzy geny wspólne dla retrowirusów oraz geny regulatorowe, kodujące unikatowe dla HIV białka. Do tych pierwszych należą geny gag, pol, env kodujące odpowiednio białka macierzy i nukleokapsydu, enzymy (odwrotną transkryptazę, proteazę, integrazę) oraz białka otoczki. Do drugich natomiast – geny regulatorowe ( tat, rev, nef, vif, vpu, vpr) kodujące między innymi białka odpowiedzialne za aktywację transkrypcji, transport materiału genetycznego HIV z jądra do cytoplazmy, translację, pączkowanie wirusa, interakcje z kofaktorami i czynnikami restrykcyjnymi biorącymi udział w cyklu replikacyjnym HIV, ekspresję receptorów komórkowych i regulację apoptozy (3).
Wnikanie HIV do wnętrza komórki odbywa się przy udziale receptora CD4 i licznych koreceptorów, z których najlepiej poznane są CCR5 i CXCR4. Połączenie gp120 z CD4 oraz koreceptorem prowadzi do fuzji osłonki wirusowej z błoną komórkową, wniknięcia nukleokapsydu do cytoplazmy i jego odpłaszczenia. Uwolnienie wirusowych genów i enzymów stanowi początek procesu odwrotnej transkrypcji polegającej na przepisywaniu wirusowego RNA na prowirusowy DNA. Tak powstałe DNA jest transportowane do jądra komórkowego, gdzie ulega integracji z genomem gospodarza. Jeżeli komórka gospodarza znajduje się w fazie aktywnej, następuje proces transkrypcji i syntezy białek wirusowych. Ostatecznie dochodzi do powstania wirusowej cząsteczki zakaźnej, która w procesie pączkowania opuszcza komórkę, jednocześnie prowadząc do jej rozpadu (4).
Objawy pierwszej fazy zakażenia HIV, czyli ostrej choroby retrowirusowej, pojawiają się po 1-8-tygodniach od zakażenia i utrzymują się przez kilka do kilkunastu tygodni. Najczęściej symptomy przypominają infekcję grypopodobną. Może wystąpić: gorączka, bóle głowy, uczucie zmęczenia, limfadenopatia. Jest to moment występowania bardzo dużej wiremii, często liczonej w milionach kopii HIV1 RNA/mL, niespotykanej już podczas przewlekłej fazy zakażenia. W kolejnym etapie choroby następuje spowolnienie replikacji HIV wywołane nasileniem się odpowiedzi immunologicznej, a chory przechodzi w przewlekłą, bezobjawową fazę zakażenia. Następnie dochodzi do stopniowego zmniejszenia liczby limfocytów CD4 i rozwoju pełnoobjawowego zespołu AIDS. Wobec braku leków umożliwiających wyeliminowanie wirusa z organizmu celem terapii antyretrowirusowej jest zahamowanie replikacji wirusa, odbudowa układu immunologicznego i powstrzymanie progresji choroby (5).
Poznanie budowy wirusa HIV i etiopatogenezy zakażenia pozwoliło na zastosowanie leków, które w sposób celowy hamują replikację wirusa. Pierwszy lek – zydowudynę – wprowadzono do terapii w 1987 roku. Kolejnymi zsyntetyzowanymi lekami były didanozyna i zalcytabina. Badania kliniczne we wczesnych latach dziewięćdziesiątych wykazały, że zydowudyna oraz inne nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy w monoterpii zawiodły, przede wszystkim z powodu szybko pojawiających się szczepów wirusa opornych na działanie leku (6, 7).
W 1995 wprowadzono do terapii inhibitory proteazy, a na kolejny rok 1996 datowane są początki kompleksowej terapii antyretrowirusowej, zwanej wtedy HAART (higly active antiretroviral therapy), nazwanej obecnie combined antiretroviral therapy (cART) – leczenia opartego na kombinacji trzech leków antyretrowirusowych (7).
Obecnie dysponujemy sześcioma grupami leków antyretrowirusowych, spośród których w Polsce zarejestrowanych jest 27 leków, w tym leki złożone.
Największą grupę leków antyretrowirusowych stanowią inhibitory odwrotnej transkryptazy, wśród których dominują nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs – Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors). Po wniknięciu do komórki ulegają one przemianie do aktywnych metabolitów, by następnie ulec fosforylacji i imitować fizjologiczne nukleozydy. Kompetycyjne wbudowywanie „fałszywego” nukleotydu do tworzącego się prowirusowego DNA uniemożliwia powstawanie mostków stabilizujących podwójną nić DNA i powoduje przedwczesne zakończenie jego syntezy (8).
Nowszą podgrupą leków są nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NtRTIs – Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors), które różnią się od powyższych dołączoną do nich grupą fosforanową.
Do leków hamujących działanie odwrotnej transkryptazy należą także nienukleozydowe inhibitory enzymu (NNRTIs – Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors), których działanie polega na przyłączaniu się do centrum aktywnego enzymu i blokowaniu go poprzez zmianę jego konformacji. NNRTI w odróżnieniu od NRTI nie wymagają aktywacji we wnętrzu komórki (9).
Kolejną grupą leków antyretrowirusowych są inhibitory proteazy (PI), których działanie opiera się na blokowaniu proteazy HIV. Enzym ten działa w końcowej fazie cyklu replikacyjnego, a jego rola polega na rozszczepianiu prekursorowego polipeptydu na białka rdzeniowe i prekursorowe enzymów. W wyniku zablokowania aktywności proteazy powstające potomne wiriony nie są dojrzałe, a tym samym niezdolne do rozmnażania i pozbawione zakaźności. Każdy z inhibitorów proteazy wchodzący w skład terapii zalecanych jest wzmacniany 100 mg ritonawiru (Norvir), co znacznie zwiększa skuteczność tej grupy leków (10).
Inną grupą leków są inhibitory fuzji (FIs – Fusion Inhibitors), które blokują wnikanie wirusa do komórki. Na świecie zarejestrowane są preparaty o różnym mechanizmie działania. W Polsce dostępny jest jeden inhibitor fuzji – enfuwirtyd. Jest to lek o budowie oligopeptydowej, który przyłącza się do glikoproteiny wirusa gp41, niezbędnej do wnikania do komórki gospodarza. Przyłączenie syntetycznego oligopeptydu blokuje zmiany konformacyjne, jakie zachodzą w procesie fuzji z komórką, tym samym uniemożliwiają zajście tego procesu (10).
Preparatem należącym do grupy inhibitorów koreceptora CCR5 jest Maraviroc – Celsentri, Selzentry (MVC). Lek ten jest inhibitorem receptorów chemokinowych (CCR5) wykorzystywanych w procesie wnikania wirusa do komórki.
Działanie najnowszej klasy leków antyretrowirusowych polega na blokowaniu kolejnego z enzymów umożliwiających namnażanie się HIV – integrazy. Inhibitory integrazy (raltegrawir) blokują możliwość włączenia DNA wirusowego do DNA ludzkiego.
Poniżej przedstawiono 6 głównych grup leków antyretrowirusowych
1. Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – NRTIs (Nucleoside reverse transcriptase inhibitors):
? abakawir (ABC, Ziagen),
? dydanozyna (ddI, Videx),
? emtrycytabina (FTC),
? lamiwudyna (3TC, LMV, Epivir),
? stawudyna (d4T, Zerit),
? tenofowir (TDF, Viread),
? zydowudyna (AZT, Retrowir).
2. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy – NNRTIs (Non-Nucleoside reverse transcriptase inhibitors):
? efawirenz (EFV, Stocrin),
? etraviryna (ETV, Intelence),
? newirapina (NVP, Viramune).
3. Inhibitory proteazy – PIs (Protease inhibitors):
? atazanawir (ATV, Reyataz),
? darunavir (DRV, Prezista),
? fosamprenawir (FVP, Telzir),
? indynawir (IDV, Crixivan),
? lopinawir (LPV, Kaletra),
? nelfinawir (NFV, Viracept) oraz
? ritonawir (RTV, Norvir),
? sakwinawir (SQV, Invirase).
4. Ihibitor fuzji – enfuwirityd (T-20, Fuzeon).
5. Inhibitor koreceptora CCR 5 – Maraviroc (MRV, Selzentry, Celsentri).
6. Inhibitor integrazy – Raltegravir (RTL, Isentress).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Montagnier L: 25 years after HIV discovery: Prospects for cure and vaccine, Nobel lecture. Virology 2010; 397: 248-54.
2. Gallo RC, Montagnier L: The Discovery of HIV as the Cause of AIDS. N Engl J Med 2003; 349: 2283-5.
3. Stokłosa T: Wtórne niedobory odporności w: Immunologia pod red. J. Gołąba, M. Jakóbisiaka, W. Laska. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2002; 464-480.
4. Levy JA: HIV pathogenesis: 25 years of progress and persistent challenges. AIDS 2009; 23: 147-60.
5. Gładysz A, Gąsiorowski J, Smoliński P: Zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) [W:] Choroby wewnętrzne pod red. A. Szczeklika. Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, Kraków 2006; 2127-2139.
6. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents December 1, 2009 Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adultsand Adolescents – A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC).
7. Broder S: The development of antiretroviral therapy and its impact on the HIV-1/AIDS pandemic. Antiviral Res 2010; 85: 1-18.
8. Cihlar T, Ray AS: Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine. Antiviral Res 2010; 85: 39-58.
9. Prajapati DG, Ramajayam R, Yadav MR, Giridhar R: The search for potent, small molecule NNRTIs: A review. Bioorg Med Chem 2009; 17: 5744-62.
10. Horban A, Pulik P: Leczenie antyretrowirusowe [W:] Choroby zakaźne i pasożytnicze pod red. J. Cianiciary i J. Juszczyka. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007; 412-419.
11. Hogg R, Lima V, Sterne JA et al.: Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies. Lancet 2008; 372: 293-9.
12. Rymer W, Knysz B, Gąsiorowski J et al.: Leczenie zakażenia HIV. W: Zakażenia HIV/AIDS poradnik dla lekarzy praktyków pod redakcją A. Gładysza. Wydawnictwo Continuo, Wrocław 2007; 83-90.
13. Grabar S, Lanoy E, Allavena C et al.: Causes of the first AIDS-defining illness and subsequent survival before and after the advent of combined antiretroviral therapy. HIV Med 2008; 9: 246-56.
14. Rogowska-Szadkowska D: Przebieg zakażenia HIV w dobie skojarzonej terapii antyretrowirusowej, 2006 Krajowe Centrum ds. AIDS.
15. Podlasin RB: Postępowania w przypadku podejrzenia i rozpoznania gruźlicy u osób zakażonych HIV. Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS. REKOMENDACJE PTN AIDS 2006. Zasady Opieki Medycznej nad Osobami Zakażonymi HIV Pod redakcją: Andrzeja Horbana, Reginy B. Podlasin, Alicji Wiercińskiej-Drapało, Grażyny Cholewińskiej, Elżbiety Bąkowskiej. Warszawa 2006; 67-73.
16. De Clercq E: The history of antiretrovirals: key discoveries over the past 25 years. Rev Med Virol 2009; 19: 287-299.
17. Stańczak GP, Stańczak JJ, Firlag-Burkacka E et al.: Transmisja lekoopornych szczepów HIV – 1 wśród osób nowo diagnozowanych. Przegl Epidemiol 2007; 61: 29-34.
18. Bhattacharya S, Osman H: Novel targets for anti-retroviral therapy. J Infect 2009; 59: 377-86.
19. Hütter G, Nowak D, Mossner M: Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med 2009; 360: 692-8.
