© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 11/2010, s. 842-845
*Cezary Cybulski, Karol Krzystolik, Jan Lubiński
Von Hippel-Lindau disease
Choroba von Hippel-Lindau
International Hereditary Cancer Centre, Department of Genetics and Pathology, Pomeranian Medical University, Szczecin, Poland
Head of Department of Genetics and Pathology: prof. dr hab. med. Jan Lubiński
Streszczenie
Choroba von Hippel-Lindau (VHL) jest zespołem zwiększonej genetycznej predyspozycji do nowotworów wykazującym rodowodowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego. Schorzenie jest wywołane mutacjami germinalnymi genu VHL. Częstość występowania choroby ocenia się na 1/36 000 osób. Szacuje się, że w Polsce żyje około 1000 pacjentów z chorobą VHL. Nosiciele mutacji genu VHL obarczeni są ryzykiem występowania różnych nowotworów. Do istotnych z klinicznego punktu widzenia oraz charakterystycznych dla schorzenia zmian narządowych zaliczamy: naczyniaki zarodkowe ( hemangioblastoma) móżdżku i rdzenia kręgowego (OUN-HB), naczyniaki zarodkowe siatkówki (R-HB), raka jasnokomórkowego nerki (CC-RCC), guzy chromochłonne nadnerczy ( pheochromocytoma), guzy neuroendokrynne (PNET) oraz guzy worka endolimfatycznego (ELST). Zmiany takie jak torbiele i torbielakogruczolaki ( cystadenoma) nerek, trzustki, najądrza i więzadła szerokiego macicy, również często występują w przebiegu VHL, lecz zwykle są bezobjawowe i nie stanowią znaczącego problemu klinicznego (1). Nowotwory u pacjentów z chorobą VHL, rozwijają się wieloogniskowo, obustronnie oraz w młodym wieku. Rozpoznanie choroby VHL stawia się w oparciu o kryteria rodowodowo-kliniczne i/lub analizę nosicielstwa mutacji genu VHL. Opieka nad rodzinami z VHL polega na zastosowaniu programu badań profilaktyczno-diagnostycznych u osób z grupy ryzyka, który ma na celu wczesne wykrywanie i leczenie zmian nowotworowych. Ma to kluczowe znaczenie kliniczne, dlatego też wszystkie przypadki ze zmianami narządowymi charakterystycznymi dla VHL, również te, które nie spełniają klinicznych kryteriów rozpoznania VHL, powinny być poddane konsultacji genetycznej. Od 1997 roku istnieje Polski Rejestr VHL przy Międzynarodowym Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie. W ramach Rejestru prowadzona jest analiza molekularna mutacji genu VHL, badania profilaktyczno-diagnostyczne oraz leczenie pacjentów z VHL.
Summary
Von Hippel-Lindau (VHL) disease is a rare autosomal dominant disorder. It occurs with a frequency 1/36 000 live births. We estimate that there are approximately 1000 VHL patients in Poland. VHL disease is caused by germline mutations in the VHL tumour suppressor gene. Carriers of germline mutations in VHL gene develop hemangioblastomas of the central nervous system and retina, renal cell carcinomas and pheochromocytomas, islet cell tumours of the pancreas, endolymphatic sac tumours, cysts and cystadenoma in the kidney, pancreas, epididymis and broad ligament. Tumors in VHL patients are often multifocal, bilateral and of early onset. The diagnosis of VHL is based on clinical criteria and analysis of mutations in the VHL gene. The management with VHL individuals involves clinical screening according to carefully planned surveillance schedule and early treatment of VHL tumours. The appropriate management may reduce morbidity and mortality. VHL gene testing and clinical evaluation should be performed, and family history should be obtained in all patients affected by VHL-associated lesions, also those with apparently sporadic tumours. In 1997, we established the Polish VHL Registry at the International Hereditary Cancer Center in Szczecin. The Registry provides appropriate management of patients affected with VHL disease in the Polish population, including DNA testing, surveillance and early treatment of VHL individuals.
GERMLINE MUTATIONS OF VHL GENE
VHL disease is caused by germline mutations in the VHL gene localised on chromosome 3p25-26 (1, 2). Coding sequence of the gene includes 3 exons, and encodes a protein containing 213 amino acids. In most cases mutation is inherited from an affected parent. 20% cases of disease are caused by de novo mutations, and in such cases family history is negative. VHL somatic mosaicism is uncommon, seen in approximately <1% of all cases (3).
Small intragenic mutations constitute about 2/3 of all VHL mutations, and they include substitutions, small deletions and insertions. Large deletions are responsible for approximately 1/3 of VHL cases. Germline mutations of the VHL gene are present in ~100% of families with VHL (4). In our center we use sequencing, long-range PCR and multiplex PCR for testing of VHL disease. We identified germinal mutations of VHL in 34 Polish VHL families: large deletions in 13/34 families and small mutations in 21/34 families (5, 6, 7). Testing of VHL gene is performed in cases with definitive clinical diagnosis and in suspected cases. It is particularly important in cases affected with tumors associated with VHL disease, which do not fulfill clinical criteria. In such cases DNA testing enables early diagnosis of the disease.
CLINICAL CHARACTERISTICS OF VHL
There is marked clinical heterogeneity of the disease. There are two major types of VHL, type 1 and type 2. VHL type 1 is more common (90% of VHL cases) and it is characterized by the presence of retinal and central nervous system heamangioblastomas, kidney cancer, but without pheochromocytoma. VHL type 2, seen in 10% of affecetd families, is charecterised by the presence of pheochromocytoma and other VHL related tumors. VHL type 2 is further classified to 3 subtypes based on the risk of renal cancer (RCC): type 2A – low risk of RCC, type 2B – high risk of RCC, and type 2C – pheochromocytoma only phenotype.
VHL type 1 disease (without pheochromocytoma) is associated with mutations predicted to cause complete unraveling of protein structure (missense mutations mapping to VHL protein hydrophobic core, protein truncating mutations, and partial gene deletions). VHL type 2 (with phaeochromocytoma) is caused by missense mutations which map to protein binding sites of pVHL and are predicted to cause local protein defects. Specific pheochromocytoma associated missense mutations confer different risks of HAB and RCC, being responsible for the occurrence of subcategories VHL type 2A (VHL without RCC), 2B (VHL with RCC), and 2C (pheochromocytoma only). Phenotypic expression of VHL disease is also influenced by genetic modifiers (8).
Carriers of VHL mutations associated with VHL type 2 are at high risk of pheochromotoma, particularly two missense mutations, arg167trp and arg167gln, conferred a high (62%) risk for phaeochromocytoma. The positive correlation between specific missense mutations and pheochromocytoma is useful in genetic counseling. VHL kindreds with such missense mutations require careful surveillance for pheochromocytoma as this is frequently the first manifestation (8).
CLINICAL CRITERIA FOR VHL
The disease is diagnosed on the basis of clinical criteria:
1) For member of a VHL family the disease is diagnosed in the presence of a single haemangioblastoma, pheochromocytoma, multiple pancreatic cysts, or renal cell carcinoma in a patient.
2) For clinical diagnosis of isolated cases of VHL, at least two haemangioblastomas or a single haemangioblastoma in association with a visceral manifestation are required (9, 10).
CHARACTERISTICS OF VHL – RELATED TUMORS
Tumors associated with VHL are bilateral, multifocal and of early onset. Approximately 67% patients with VHL develop disease before age of 30, and 99% of patients to age of 65. First disease manifestation is retinal or CNS haemangioblastoma in about 85% of patients, kidney cancer in 10% of patients and pheochromocytoma in 5% patients (10). Clinical characteristics of VHL disease is shown in table 1.
Table 1. Clinical characteristics of VHL (1).
| Lesion | Risk at age of 30 | Risk at age of 60 | Mean age of diagnosis (years) | Earliest age of diagnosis (years) | Probability of VHL disease in patients with particular tumor |
| CNS- HB | 44% | 84% | 30 | 11 | cerebellar HB
20%
spine HB
80% |
| R-HB | 38% | 70% | 25 | < 1 | 85% |
| CC-RCC | 5% | 69% | 37-44 | 15 | < 1% |
| Pheochromocytoma | VHL type 2
40% | VHL type 2
65% | 20-27 | 8 | 7%
(23% Germany) |
VHL type 1
0% | VHL type 1
0% | | | |
| ELST | ? | ? | ? | ? | ~100% |
| Papillary cystadenoma of the epididymis | ? | ? | ? | 17 | ~100% |
The most common tumors in VHL disease are retinal and CNS heamangioblastomas.Retinal lesions are most often located in the temporal periphery of the retina with feeder and draining vessels going to and from the optic disc. However, they may develop in the posterior pole (1%) and optic disc (8%). They may be asymptomatic and be detected on routine ophthalmoscopy. Others present with a visual field defect or a loss of visual activity resulting from retinal detachment, exudation, or hemorrhage. Treatment of presymtomatic retinal heamangioblastomas is recommended using lasertherapy or kriotherapy (11).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Krzystolik K, Cybulski C, Lubiński J: Choroba Hippel-Lindau. Neur i Neurochir Pol 1998; 32 (XLVIII): 5.
2. Latif F, Tory K, Gnarra J et al.: Identification of the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. Science 1993; 260: 1317-20.
3. Sgambati MT, Stolle C, Choyke PL et al.: Mosaicism in von Hippel-Lindau disease: lessons from kindreds with germline mutations identified in offspring with mosaic parents. Am J Hum Genet 2000; 66: 84-91.
4. Stolle C, Glenn G, Zbar B et al.: Improved detection of germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene. Hum Mutat 1998; 12: 417-23.
5. Cybulski C, Krzystolik K, Maher ER et al.: Long polymerase chain reaction in detection of germline deletions in the von Hippel-Lindau tumour suppressor gene. Hum Genet 1999; 105: 333-6.
6. Cybulski C, Krzystolik K, Murgia A et al.: Germline mutations in von Hippel-Lindau (VHL) gene in patients from Poland: disease presentation in patients with deletions of the entire VHL gene. J Med Genet 2002; 39: E38.
7. Cybulski C, Krzystolik K, Lubiński J: Gene symbol VHL, Disease: von Hippel-Lindau syndrome. Hum Genet 1999; 104: 194.
8. Chen F, Kishida T, Yao M et al.: Germline mutations in the von Hippel-Lindau disease tumor suppressor gene: correlations with phenotype. Hum Mutat 1995; 5: 66-75.
9. Maher ER, Iselius L, Yates JR et al.: Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991; 28: 443-7.
10. Maher ER, Yates JR, Harries R et al.: Clinical features and natural history of von Hippel-Lindau disease. Q J Med 1990; 77: 1151-63.
11. Krzystolik K, Cybulski C, Lubiński J et al.: Choroba von Hippel-Lindau, Okulistyka 2000; 1: 60-5.
12. Krzystolik K, Cybulski C, Lubiński J et al.: Wczesna diagnostyka bezobjawowych raków nerek w rodzinach z zespołem von Hippel-Lindau w Polsce. Urol Pol 1998; 51: 171-81.
13. Słojewski M, Gliniewicz B, Sikorski A et al.: Zastosowanie techniki nephron-sparing burgery (NSS) w leczeniu nowotworów nerek w przebiegu zespołu von Hippel-Lindau. Urol Pol 1998; 51: 182-90.
14. Bickler S, Wile AG, Melicharek M et al.: Pancreatic involvement in Hippel-Lindau disease. West J Med 1984; 140: 280-2.
15. Manski TJ, Heffner DK, Glenn GM et al.: Endolymphatic sac tumors. A source of morbid hearing loss in von Hippel-Lindau disease. JAMA 1997; 277: 1461-6.
16. Manger T, Piatek S, Klose S et al.: Bilateral laparoscopic transperitoneal adrenalectomy in pheochromocytoma. Langenbecks Arch Chir 1997; 382: 37-42.
17. Walther MM, Keiser HR, Choyke PL et al.: Management of hereditary pheochromocytoma in von Hippel-Lindau kindreds with partial adrenalectomy. Urol 1999; 161: 395-8.
18. Walther MM, Linehan WM: Von Hippel-Lindau disease and pheochromocytoma. JAMA 1996; 275: 839-40.
19. Walther MM, Reiter R, Keiser HR et al.: Clinical and genetic characterization of pheochromocytoma in von Hippel-Lindau families: comparison with sporadic pheochromocytoma gives insight into natural history of pheochromocytoma. J Urol 1999; 162: 659-64.
20. Maddock IR, Moran A, Maher ER et al.: A genetic register for von Hippel-Lindau disease. J Med Genet 1996; 33: 120-7.
