Migotanie przedsionków (AF) jest najczęstszą arytmią przedsionkową oraz najczęstszą przyczyną hospitalizacji spośród wszystkich arytmii (1). Częstość występowania AF rośnie wraz z wiekiem. W grupie osób powyżej 70. roku życia AF stwierdza się u 10%, a powyżej 80. roku życia nawet u 17% .

Z wiekiem wzrasta także częstość udarów mózgu. Według rejestru Framingham (2), w populacji osób w wieku powyżej 80 lat udary mózgu występują u 10% w skali roku. Wykazano, że wraz z wiekiem wzrasta również odsetek udarów mózgu związanych z migotaniem przedsionków. W grupie badanych osób w wieku powyżej 80 lat u podłoża co czwartego udaru mózgu leży AF. Stwierdzono, że oprócz udarów z burzliwymi objawami neurologicznymi, u pacjentów z AF dochodzić może do subklinicznych czy wręcz niemych klinicznie mikrozatorów prowadzących do stopniowego, postępującego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, manifestującego się np. upośledzeniem funkcji poznawczych. Zakres inwalidztwa kojarzonego z powikłaniami AF uległ zatem dalszemu rozszerzeniu.

AF jest nie tylko częstą arytmią – nieleczone albo leczone niewłaściwie zwiększa śmiertelność. Jak wynika z obserwacji Framingham (3), poczynionej jeszcze w dobie sprzed powszechnego stosowania leczenia przeciwkrzepliwego, śmiertelność zarówno wśród kobiet, jak i mężczyzn z AF była blisko dwukrotnie wyższa niż w populacji osób z rytmem zatokowym.

Od lat najskuteczniejszym sposobem zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u osób z AF jest stosowanie przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego lekami z grupy antagonistów witaminy K (VKA). Potwierdzają to także najnowsze wytyczne ESC (4), w których stosowanie VKA jest standardem postępowania dla większości chorych z AF. Stosując w sposób kontrolowany takie leczenie, zmniejszamy o ponad 60% ryzyko wystąpienia powikłań zatorowych, gdy tymczasem podawanie aspiryny zmniejsza to ryzyko zaledwie o 22% (5). Uznane jako standard stosowanie VKA u chorych z AF wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem powikłań krwotocznych. Jest to przede wszystkim wynikiem wąskiego okna terapeutycznego tych leków, znacznymi indywidualnymi różnicami w efektach ich działania oraz interakcji z lekami i składnikami pożywienia. Wykazano że, przy zbyt niskich dawkach (INR < 2,0), zabezpieczenie przeciwzatorowe jest niewystarczające, a przy zbyt wysokich (zwłaszcza INR > 4,0) narasta gwałtownie ryzyko powikłań krwotocznych (6) (ryc. 1).

Właśnie groźba powikłań krwotocznych jest główną przyczyną niedostatecznego stosowania VKA u chorych z AF (7).

Od kilkunastu lat trwają poszukiwania nowych grup leków, które byłyby przynajmniej tak samo efektywne jak VKA, a przy tym bezpieczne w stosowaniu.

Taki „idealny” lek przeciwkrzepliwy powinien:

– być łatwy w użyciu,

– posiadać minimum ryzyka powikłań krwotocznych,

– posiadać przewidywalną farmakokinetykę i farmakodynamikę,

– szybki początek i krótki czas działania,

– brak interakcji z lekami i żywnością,

– szerokie „okno terapeutyczne”,

– brak konieczności monitorowania wskaźników skuteczności i bezpieczeństwa.

Badania nad zsyntetyzowaniem nowych leków przeciwkrzepliwych oparte są na wciąż poznawanych patomechanizmach powstawania materiału zatorowego. U pacjentów z AF część udarów mózgu ma związek z patologią naczyń mózgowych i/lub obecnością zmian miażdżycowych w aorcie. Jednak główną przyczyną zatorów do OUN jest tworzenie się materiału zakrzepowego w uszku lewego przedsionka. Mechanizm jego powstawania u chorych z AF jest złożony (ryc. 2). Obecnie uważa się, że poza zaburzonym przepływem krwi w obrębie przedsionka na skutek trwającej arytmii, gotowość prozakrzepowa związana jest także z patologiczną skłonnością składników krwi do trombogenezy, a także z dysfunkcją nie tylko endokardium przedsionka, ale i śródbłonka ogółu naczyń tętniczych.

Badania ostatnich lat – ukończone jak i trwające, nastawione były na określenie efektywności i bezpieczeństwa w zapobieganiu powikłaniom zatorowym nowych leków przeciwkrzepliwych oraz przeciwpłytkowych. Swój udział w części z nich miała nasza Klinika.

W badaniu ACTIVE W (8) porównano skuteczność podwójnego leczenia przeciwpłytkowego aspiryną oraz klopidogrelem z klasycznie stosowanym leczeniem przeciwkrzepliwym warfaryną. Do badania włączono 6500 chorych z udokumentowanym AF oraz przynajmniej jednym z czynników ryzyka zatorowego: wiek ≥?75 lat, nadciśnienie tętnicze, przebyty w przeszłości udar niedokrwienny mózgu lub przemijające niedokrwienie OUN, frakcja wyrzutowa lewej komory serca < 45%, udokumentowana miażdżyca tt. obwodowych lub cukrzyca. Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej klopidogrel 75 mg wraz z aspiryną 75-100 mg lub do grupy otrzymującej warfarynę dawkowaną w zależności od poziomu INR. Głównym punktem końcowym badania było wystąpienie złożonego wskaźnika klinicznego (udar, zatorowość systemowa, zawał serca lub zgon z przyczyn naczyniowych). Badanie zostało przerwane wcześniej ze względu na znacząco lepszy efekt działania warfaryny. Złożony wskaźnik kliniczny wystąpił o 45% rzadziej w grupie leczonych warfaryną (3,93 vs 5,64, HR 1,45, 95% CI, 1,19-1,77, p=0,0002). Badanie potwierdziło także wagę odpowiedniego kontrolowania dawkowania warfaryny. Okazało się, że przewaga warfaryny nad podwójnym leczeniem przeciwpłytkowym zarysowała się jedynie u tych chorych (64% całej grupy warfarynowej), u których dawkowanie było odpowiednie tzn. utrzymujące INR na zalecanym poziomie 2,0-3,0.

Wyniki badania ACTIVE W wzmocniły zatem pozycję warfaryny w prewencji powikłań zatorowo-zakrzepowych u chorych z AF. VKA okazywały się najskuteczniejszym sposobem redukowania ryzyka wystąpienia powikłań zatorowych pod warunkiem ich odpowiedniego, bezpiecznego i kontrolowanego dawkowania.

Wykazano pośrednio, że w mechanizmie powstawania gotowości prozakrzepowej, u chorych z AF, istotniejszą od płytkowej jest komponenta fibrynowa.

Nie wszyscy jednak chorzy z AF mogą być leczeni VKA. Powodów jest wiele. Przebyte wcześniej krwotoki, niemożność właściwego kontrolowania dawkowania, indywidualna nietolerancja leku czy odmowa przez pacjenta kontroli INR. Takim chorym z AF proponowano udział w badaniu ACTIVE A (9).

Porównywano w nim leczenie klopidogrelem podawanym wraz z aspiryną z samą aspiryną właśnie u chorych niemogących otrzymywać VKA. Między czerwcem 2003 roku a majem 2006 roku do badania włączono ponad 7500 chorych z AF i przynajmniej jednym z czynników ryzyka (opisanych wcześniej dla pacjentów ACTIVE W). Wyniki badania ogłoszono i opublikowano w 2009 roku. Stwierdzono 11% obniżenie względnej częstości wystąpienia złożonego punktu końcowego w grupie leczonych aspiryną i klopidogrelem w porównaniu z leczonymi samą aspiryną. Ryzyko wystąpienia udaru mózgu, zatorowości systemowej, zawału serca lub zgonu z przyczyn naczyniowych wynosiło 6,8 przy podwójnym leczeniu przeciwpłytkowym vs 7,6 dla aspiryny (HR 0,89, 95% CI, 0,81-0,98, p=0,014). Stosowanie klopidogrelu z aspiryną w porównaniu z samą aspiryną, doprowadziło także do zredukowania częstości samych udarów o 28%, przy równoczesnym jednak wzroście ryzyka poważnych krwawień o 57%.

W roku 2009 opublikowano wyniki pierwszego, w grupie chorych z AF, badania oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo nowego leku przeciwkrzepliwego dabigatranu (10).

Dabigatran jest doustnym, odwracalnym inhibitorem aktywnej postaci trombiny (czynnik IIa), zarówno związanej z fibryną, jak i wolnej. Lek osiąga szczyt aktywności w ciągu 2 godzin, a jego okres półtrwania wynosi 12-17 godzin, co powoduje konieczność jego podawania 2 razy na dobę. Lek nie jest metabolizowany w wątrobie i w postaci niezmienionej jest wydalany przez nerki. Dabigatran nie wykazuje znaczących interakcji z pożywieniem ani z lekami wpływającymi na aktywność enzymów cytochromu P-450. Wykazano natomiast, że jego stężenie w surowicy rośnie przy równoczesnym stosowaniu leków z grupy inhibitorów glikoproteiny P, takich jak jak amiodaron, werapamil czy chinidyna. Dabigatran ma znacząco szersze od warfaryny okno terapeutyczne, jest lekiem o stabilnym efekcie przeciwkrzepliwym i przez to nie wymaga monitorowania parametrów krzepnięcia.