© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 12/2010, s. 938-941
*Jadwiga Gębalska
Nadreaktywność osoczowego układu krzepnięcia i płytek krwi w niewydolności serca. Jak zapobiegać i leczyć?
Heart failure confers a hypercoagulable state and increased blood platelets activity. How to prevent and treat?
Klinika Kardiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Grochowski, Warszawa
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Andrzej Budaj
Streszczenie
Zaburzenia kurczliwości i hemodynamiczne, powiększenie jam serca, współistniejące migotanie przedsionków, zwykle zaawansowany wiek pacjentów sprawiają, że chorzy z niewydolnością serca (NS) w szczególny sposób są narażeni na powikłania zakrzepowo-zatorowe (udary mózgu, zatorowość płucną i obwodową). Dodatkowo – wzmożona w NS aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron i sympatycznego sprzyjają aktywnemu wykrzepianiu.
Wielu autorów opisywało nadreaktywność osoczowego układu krzepnięcia i płytek krwi u chorych z NS. Stężenie fibrynopeptydu A, D-dimerów, czynnika von Willebranda, kompleksu trombina-antytrombina III, a także - uwalnianych z aktywnych płytek – beta-tromboglobuliny i płytkowego czynnika 4 są wysokie w NS. Stwierdza się także dysfunkcję śródbłonka naczyń i niedobór tlenku azotu (NO), rozszerzającego naczynia i hamującego aktywność płytek. Od dawna więc poszukuje się sposobów zapobiegania m.in. udarom mózgu wśród chorych z NS. Najlepsza metoda – to skuteczne leczenie samej NS (ACE-inhibitory, beta-blokery, azotany – jako dawcy grup -NO), a także właściwe prowadzenie bilansu płynów. Spośród leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych zalecana jest warfaryna (acenocumarol), kwas acetylosalicylowy (ASA) i klopidogrel, ale wyniki dotychczasowych badań nie są jednoznaczne. Standardy Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2008 r. zalecają stosowanie tych leków u chorych z NS i migotaniem przedsionków oraz z wywiadem powikłań zakrzepowych.
Być może oczekiwane wyniki badania WARCEF rzucą nowe światło na zapobieganie powikłaniom zakrzepowym w NS.
Summary
Heart failure has long been recognized to predispose to thromboembolic events (including stroke, peripheral, and pulmonary emboli). Poor contractility, low cardiac output, dilated chambers, atrial fibrillation, usually advanced age – may all produce „flow abnormalities” that predispose to intracardiac thrombus formation in patients with heart failure. Endothelial dysfunction (reduction in nitric oxide synthesis and increased free radical formation) and neurohumoral adaptation to heart failure (activation of renin-angiotensin-aldosteron and sympathetic nervous system) are favourable for increased coagulation system and blood platelets activity. Plasma concentration of platelet factor 4, beta-thromboglobulin, thrombin-antithrombin III complexes, fibrinopeptide A, D-dimer and von Willebrand factor are significantly increased in heart failure patients.
Effective treatment of heart failure (ACE-inhibitors, beta-blockers, nitrates – as a nitric oxide donnors, proper water ba-lance) seems to be the best way of thromboembolism prevention.
Data are inconclusive on the utility of anticoagulation or antiplatelet treatment to reduce thromboembolic events or mortali-ty in heart failure. The risk and benefits guidelines recomended oral anticoagulant therapy in patients with heart failure and prior systemic embolism or intracardiac thrombus and atrial fibrillation. We wait for the WARCEF study results.
Niewydolność serca (NS) – to bardzo istotny, głównie z powodu złego rokowania, zejściowy etap wielu schorzeń kardiologicznych. Narastająca w Europie i na świecie epidemia choroby niedokrwiennej serca, ostrych zespołów wieńcowych i nadciśnienia tętniczego – najważniejszych przyczyn NS (1) – sprawia, że z roku na rok do przychodni i szpitali trafia coraz więcej pacjentów z objawami tej choroby.
Innym niezależnym czynnikiem rozwoju NS jest starzenie się. Niewątpliwy postęp w diagnozowaniu i leczeniu wielu schorzeń sprawia, że żyjemy dłużej, choć nie zawsze lepiej. Dotyczy to zwłaszcza układu krążenia. Zmiany morfologiczne i patofizjologiczne w obrębie serca i naczyń, związane z samym upływem czasu, przypominają bardzo obraz opisywany w eksperymentalnej NS (2). Nic więc dziwnego, że większość chorych z NS to osoby w zaawansowanym wieku, z dolegliwościami wielonarządowymi, przyjmujące zwykle wiele leków o skrajnie różnych, czasem znoszących się wzajemnie działaniach.
Z tych też powodów leczenie NS jest dużym wyzwaniem. Musi być prowadzone zgodnie z obowiązującymi standardami (3), ale jednocześnie dobierane indywidualnie, zależnie od etiologii, stopnia zaawansowania NS, chorób towarzyszących, a przede wszystkim tolerancji leków przez danego pacjenta. Jednak – nawet, gdy wszystkie wymienione zasady są przestrzegane – chorzy z NS narażeni są na różne powikłania. Najbardziej niebezpieczne i istotne klinicznie – to powikłania zatorowo-zakrzepowe.
Tworzenie się skrzeplin wewnątrzsercowych, udary mózgu, zatorowość płucna i naczyń obwodowych dotyczą dużej grupy chorych zwłaszcza ze skurczową NS, co udowodniły retrospektywne analizy badań wieloośrodkowych SOLVD, SAVE i SCD-HeFT (4, 5, 6). Witt i wsp. (7) wykazali, że ryzyko udaru mózgu w ciągu pierwszych 30 dni od zdiagnozowania NS jest ponad 17-krotnie większe, niż w populacji osób zdrowych (grupa 670 chorych bez migotania przedsionków). Dlaczego tak się dzieje?
Powiększenie jam serca, upośledzona kurczliwość, zaburzenia przepływu krwi, zaawansowany wiek, a także częste współistnienie migotania przedsionków – to najważniejsze wśród czynników sprzyjających wykrzepianiu (8). Dodatkowo – z uwagi na nasilony stres oksydacyjny i aktywację procesów prozapalnych – przemianie ulegają komórki śródbłonka naczyń w kierunku tzw. fenotypu prozakrzepowego (9), co prowadzi do zwiększonej aktywności układu krzepnięcia i płytek krwi (8, 10, 11, 12). Udowodniono, że u chorych z NS zwiększa się lepkość krwi, czemu towarzyszy wzrost stężenia fibrynogenu, D-dimerów, czynnika von Willebranda, kompleksu trombina-antytrombina III, a także rozpuszczalnej P-selektyny, płytkowego czynnika 4 i beta-tromboglobuliny (10, 11). Wskazuje to na zwiększoną gotowość prozakrzepową zarówno osoczowego układu krzepnięcia, jak i płytek krwi. W płytkach zwiększa się zawartość fosfolipidów, co prowadzi do nasilenia aktywności proagregacyjnej i uwolnienia z ich ziarnistości inhibitora aktywatora plazminogenu typu 1, a więc do zahamowania procesu wewnątrznaczyniowej fibrynolizy (12).
Wiadomo, że przewlekłej NS towarzyszy dysfunkcja śródbłonka naczyń, co jest przyczyną niedoboru tlenku azotu (NO) – czynnika zapobiegającego agregacji płytek krwi, przy jednoczesnym nadmiarze cytokin prozapalnych (interleukiny IL-2, IL-6, IL-beta, czynnik martwicy nowotworów -TNF-alfa) (13, 14) oraz wolnych rodników (15), co składa się na obraz wspomnianego już wcześniej stresu oksydacyjnego (16). Te zaburzenia biochemiczne sprzyjają zwiększeniu aktywności układu krzepnięcia, a przede wszystkim płytek krwi.
Nasilona gotowość prozakrzepowa w NS nie zależy od etiologii NS, ani też wielkości frakcji wyrzutowej lewej komory (10, 17), chociaż w badaniu SAVE wykazano, że obniżenie tej frakcji o każde 5% wiąże się z 18% wzrostem ryzyka udaru (5). Wiadomo również, że powikłania zakrzepowo-zatorowe częsciej zdarzają się u chorych z bardziej zaawansowaną NS, a pacjenci z niewydolnością typu skurczowego (np. pozawałową) są bardziej narażeni na powikłania zatorowo-zakrzepowe, od tych z zachowaną frakcją wyrzutową lewej komory (18).
U chorych z niewydolnością pochodzenia niedokrwiennego płytki krwi są szczególnie aktywne, na co zwracano uwagę od dawna, dopatrując się w tej aktywności bardzo ważnego czynnika patogenetycznego rozszerzania strefy niedokrwienia/martwicy miokardium.
Już w latach 70-tych ubiegłego stulecia okazało się, że u pacjentów niewydolnych krążeniowo płytki krwi wykazują większą skłonność do adhezji i agregacji niż u zdrowych (19). Adhezja płytek, czyli ich łączenie się poprzez aktywne receptory powierzchniowe z odsłoniętymi włóknami podśródbłonkowego kolagenu, prowadzi do degranulacji ziarnistości wewnątrzpłytkowych i uruchomienia kaskady kwasu arachidonowego, a więc do powstania (poprzez pośredni etap prostaglandyn PGG2 i PGH2) tromboksanu A2 (20), jednego z najsilniejszych czynników proagregacyjnych. Pod jego wpływem płytki, przy udziale fibrynogenu łączącego się z ich glikoproteinowymi receptorami IIb/IIIa, tworzą konglomeraty skutecznie zamykające przede wszystkim naczynia mikrokrążenia. W ten sposób może się rozszerzać strefa niedokrwienia, a tym samym i zaburzeń kurczliwości miokardium. Może więc dojść nie tylko do zaostrzenia objawów NS, ale i do kolejnego incydentu zakrzepowo-zatorowego.
Dodatkowo – jak wiadomo już od dawna (21, 22) – w patofizjologii NS bardzo ważną rolę odgrywa wzmożona aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron i sympatycznego (podwyższone stężenia katecholamin). Do pewnego momentu ten odczyn neurohumoralny jest korzystny. Wysokie stężenie aldosteronu (zwiększenie objętości krążącej krwi) i katecholamin (lepsza kurczliwość, przyśpieszenie czynności serca) sprzyjają wzrostowi objętości wyrzutowej i minutowej. Wiadomo jednak, że utrzymujące się przez długi czas wysokie stężenie angiotensyny II (ANGIO II), katecholamin, a także endoteliny (śródbłonkowego czynnika wazokonstrykcyjnego) sprzyja wzmożonemu wykrzepianiu.
Nic więc dziwnego, że od dawna poszukuje się sposobów zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym wśród chorych z NS. Najlepszym wydaje się skuteczne leczenie samej niewydolności, a jeszcze wcześniej – zapobieganie i leczenie chorób, które są jej głównymi przyczynami. Poprawa parametrów hemodynamicznych, zmniejszenie jam serca, przywrócenie rytmu zatokowego – powinny ograniczyć gotowość prozakrzepową.
Leki uznane za standardowe w leczeniu NS (3), również korzystnie wpływają na aktywność układu krzepnięcia i płytek krwi. Należą do nich inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę I do ANGIO II (ACE-inhibitory), blokery receptorów dla ANGIO II oraz beta-blokery. Wszystkie one hamują aktywność płytek krwi (11, 23, 24, 25, 26, 27). Wydaje się, że antyagregacyjny efekt działania ACE-inhibitorów i blokerów receptorów dla ANGIO II wynika ze stymulowania przez nie śródbłonkowej syntezy NO (26).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Rywik S, Rywik T, Korewicki J: Epidemiologia i etiologia niewydolności krążenia. [W:] Podolec P, Jankowska EA, Ponikowski P, Banasiak W (red.): Przewlekła niewydolność krążenia. Wyd. I. Medycyna Praktyczna, Kraków 2009; 61-71.
2. Nessler J, Skrzypek A: Przewlekła niewydolność serca u osób w podeszłym wieku – aktualny problem medyczny. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: 572-580.
3. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G et al.: ESC Guidelines fo the diagnosis and and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008 of the European Society of Cardiology, developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J 2008; 29: 2388-2442.
4. Dries DL, Rosenberg YD, Waclawiw MA et al.: Ejection fraction and risk of thromboembolic events in patiants with systolic dysfunction and sinus rhythm: evidence for gender differences in the Studies of Left Ventricular Dysfunction Trial. J Am Coll Cardiol 1997; 29: 1074-1080.
5. Loh E, St. John Sutton M, Wun CC et al.: Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction. N Engl J Med 1997, 336: 251-257.
6. Freudenberger RS, Hellkamp AS, Halperin JL et al.: Risk of thromboembolism in heart failure: an analysis from the Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT). Circulation 2007; 115: 2637-2641.
7. Witt BJ, Brown RD Jr, Jacobsen SJ et al.: Ischemic stroke after heart failure: a community-based study. Am Heart J 2006; 152: 102-109.
8. ip GYH, Gibbs ChR: Does heart failure confer a hypercoagulable state? Virchow's triad revisited. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1424-1426.
9. Krzesiński P, Makowski K, Banasiak W: Leki przeciwpłytkowe i przeciwzakrzepowe. [W:] Podolec P, Jankowska EA, Ponikowski P, Banasiak W (red.): Przewlekła niewydolność krążenia. Wyd. I. Medycyna Praktyczna, Kraków 2009; 423-428.
10. Jafri SM, Ozawa T, Mamment E et al.: Platelet function, thrombin and fibrinolytic activity in patients with heart failure. Eur Heart J 1993; 14: 205-212.
11. Gibbs ChR, Blann AD, Watson RDS, et al.: Abnormalities of hemorheological, endothelial, and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor and β-blocker therapy. Circulation 2001; 103: 1746-1751.
12. Lip GYH, Lowe GDO, Metcalfe MJ et al.: Effects of warfin therapy on plasma fibrinogen, von Willebrand factor, and fibrin D-dimer in left ventricular dysfunction secondary to coronary artery disease with and without aneurysms. Am J Cardiol 1995; 76: 453-458.
13. Latz SD, Khan T, Zeballow GA et al.: Decreased activity of the L-arginine-nitric oxide metabolic pathway in patients with congestive heart failure. Circulation 1999; 99: 2113-2117.
14. Murray DR, Freeman GL: Proinflammatory cytokines: predictors of failing heart? Circulation 2003; 107: 1460-1462.
15. McMurray J, Chopra M, Abdullah I et al: Evidence of oxidative stress in chronic heart failure in humans. Eur Heart J 1993; 14, 1493-1498.
16. Keith M, Geranmayegan A, Sole MJ et al.: Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1352- 1356.
17. Gurbel PA, Gattis WA, Fuzaylov SF et al.: Evaluation of platelets in heart failure: is platelet activity related to etiology, functional class, or clinical outcomes? Am Heart J 2002; 143: 1068-1075.
18. Lip GYH, Lowe GDO, Metcalfe MJ et al.: Is diastolic dysfunction associated with thrombigenesis? A study of circulating markers of a prothrombotic state in patients with coronary artery disease. Internat (?) J Cardiol 1995; 50: 31-42.
19. Mehta J, Mehta P: Platelet function studies in heart disease. VI. Enhanced platelet aggregate formation activity in congestive heart failure: inhibition by sodium nitroprusside. Circulation 1979; 60: 497-503.
20. Zawilska K: Krzepnięcie krwi i fibrynoliza. [W:] Szczeklik A (red.): Choroby wewnętrzne. Stan wiedzy na rok 2010. Rozdział VI – Hellman A (red.): Choroby układu krwiotwórczego. Medycyna Praktyczna, Kraków 2010; 1448-1453.
21. Beręsewicz A, Mączewski M, Mackiewicz U: Patofizjologia niewydolności krążenia. [W:] Podolec P, Jankowska EA, Ponikowski P, Banasiak W (red.): Przewlekła niewydolność krążenia. Wyd. I. Medycyna Praktyczna, Kraków 2009; 93-130.
22. Sbarouni E, Bradshaw A, Andreotti F et al.: Relationship between hemostatic abnormalities and neuroendocrine activity in heart failure. Am Heart J 1994; 127: 607-612.
23. Bauriedel G, Skowasch D, Schneider M et al.: Antiplatelet effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors compared with aspirin and clopidogrel: a pilot study with whole-blood aggregometry. Am Heart J 2003; 145: 343-348.
24. Serebruany VL, Pokov AN, Malinin AI et al.: Valsartan inhibits platelets (VIP) trial. Am Heart J 2006; 151: 92-99.
25. Winther K, Rein E: Exercise-induced platelet aggregation in angina and its possible prevention by beta-1-selective blockade. Eur Heart J 1990; 11: 819-823.
26. Malinin AI, Ong S, Makarov LM et al.: Platelet inhibition beyond conventional antiplatelet agents: expanding role of angiotensin receptor blockers, statins and selective serotonin reuptake inhibitors. Int J Clin Pract 2006; 60: 993-1002.
27. Hjemdahl P, larsson PT, Wallen NH: Effects of stress and beta-blockade on platelet funktion. Circulation 1991; 84 (Suppl. VI): VI-44-61.
28. Knight CJ, Panesar M, Wilson DJ et al.: Different effects of calcium antagonists, nitrates, and β-blockers on platelet function: Possible importance for the treatment of unstable angina. Circulation 1997; 95: 125-132.
29. Stamler JS, Loscalzo J: The antiplatelet effects of organic nitrates and related nitroso compounds in vitro and in vivo and their relevance to cardiovascular disorders. J Am Coll Cardiol 1991; 18: 1529-1536.
30. Gries A, Bode A, Peter K et al.: Inhaled nitric oxide inhibits platelet aggregation, P-selectin expression, and fibrinogen binding in vitro and in vivo. Circulation 1998; 97: 1481-1487.
31. Gębalska J, Wołk R, Ceremużyński L: Isosorbide dinitrate inhibits platelet adhesion and aggregation in nonthrombolyzed patients with acute myocardial infarction. Clin Cardiol 2000; 23: 837-841.
32. Lip GYH, Chung I: Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with advanced heart failure. Thromb Res 2005; 116: 275-277.
33. Jafri SM, Mammen EF, Masura J et al.: Effects of warfarin on markers of hypercoagulability in patients with heart failure. Am Heart J 1997; 134: 27-36.
34. Cleland JG, Findlay I, Jafri S et al.: The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): a randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J 2004; 148: 157-164.
35. Massie BM, Collins JF, Ammon SE et al.: Randomized trial of warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with chronic heart failure. The Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure (WATCH) trial. Circulation 2009; 119: 000-000.
36. Serebruany VI, Malinin AI, Jerome SD et al.: Effects of clopidogrel and aspirin combination versus aspirin alone on platelet aggregation amd major receptor expression in patients with heart failure: The PLavix Use for Treatment Of Congestive Heart Failure (PLUTO-CHF) trial. Am Heart J 2003; 146: 713-20.
37. Pullicino P, Thompson JL, Barton B et al.: Warfarin versus aspirin in patients with reduced cardiac ejection fraction (WARCEF): rationale, objectives, and design. J Cardiol Fail 2006; 12: 39-46.
