© Borgis - Nowa Pediatria 4/2010, s. 105-113
*Edyta Sowińska1, Karolina Gawle1, Magdalena Wojtkowska1, Katarzyna Pawelec2
Drugie nowotwory u dzieci po ostrej białaczce limfoblastycznej
Second malignant neoplasm in children after acute lymphoblastic leukaemia
1Studenckie Koło Hematologii i Onkologii Dziecięcej przy Katedrze i Klinice Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
2Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
1Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Michał Matysiak
Summary
Aim. Second malignant neoplasm (SMN) is a serious complication after treatment of childhood cancers. Intensive chemotherapy, radiation therapy, genetic predisposition and their interactions have been identified as main risk factors for develiping SMN. Acute lymphoblastic leukaemia is the most common childhood malignancy. In this article we analyzed the risk factors associated with developing SMN in children with ALL
Material and methods. This study is retrospective. We analyzed the medical documents 789 children treated for ALL between 1987 and 2006, comparing our results to data presented in other studies and publications.
Results. In observed group of patients, 10 developed SMN (7 female patients, 3 male patients). Their average age at diagnosis of ALL was 3 years and 11 months (median 3 years and 9.5 months). SMN occured an average of 9 years and 5 months from original diagnosis (median 9 years and 4 months). All children had been treated with chemotherapeutic agents: inhibitors of topoisomerase-II, alkylating agents, anthracyclines. 9 of the 10 patients received radiotherapy. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) was performed in two cases. CNS tumors represented the most common subtype of SMN, occuring in 6 patients. Other diagnosis of SMNs included one case of: AML, thyroid carcinoma, hepatocellular carcinoma and basal cell carcinoma. 4 children have died from the SMN.
Conclusion. SMN developed were more common in female patients and among the younger patients at diagnosis of ALL. The cumulative risk of SMN has increased with time after the ALL treatment.
Wprowadzenie
Dzięki wciąż modyfikowanym programom terapeutycznym, obejmującym wielolekową chemioterapię niejednokorotnie w skojarzeniu z radioterapią, dokonał się w ciągu ostatniego 30-lecia ogromny postęp w dziedzinie onkologii dziecięcej. Obecnie jesteśmy w stanie wyleczyć około 70% (1) młodych pacjentów. W związku z tym każdy lekarz pierwszego kontaktu będzie miał okazję zetknąć się z pacjentem po leczeniu choroby nowotworowej w dzieciństwie, który będzie wymagał obserwacji i kontroli w kierunku wystąpienia późnych powikłań leczenia przeciwnowotworowego.
Do stosunkowo rzadkich, ale zarazem najgorzej rokujących, należą wtórne nowotwory złośliwe (secondary malignant neoplasm; SMN).
W zależności od pierwotnego rozpoznania oraz zastosowanego leczenia skumulowana częstość występowania SMN kształtuje się na różnym poziomie, osiągając łącznie ok. 3,2% po 20 latach od pierwszej diagnozy(2). Najczęściej SMN opisywane są u pacjentów wyleczonych z choroby Hodgkina.
Ponieważ ostra białaczka limfoblastyczna (acute lymphoblastic leukemia; ALL) jest najczęstszym typem nowotworu wieku dziecięcego, a jej wyleczalność jest duża, coraz częściej obserwujemy SMN po ALL.
Ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu dla dzieci z ALL, jako pierwotną diagnozą, rośnie z czasem od leczenia i wynosi 0,05% po 5 latach, 0,5 % po 10 latach i osiąga 0,95% po 15 latach. (3)
Materiał i metody
W pracy przedstawiamy przypadki pacjentów z rozpoznaniem drugiego nowotworu po leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej w latach 1987-2006 w Klinice Hematologii i Onkologii Dziecięcej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (WUM). Przeprowadziliśmy retrospektywną analizę dokumentacji medycznej tych pacjentów, zwracając szczególną uwagę na zastosowane leczenie oraz indywidualne czynniki ryzyka. Uzyskane obserwacje porównaliśmy z doniesieniami z piśmiennictwa.
Wyniki
W Klinice Hematologii i Onkologii Dziecięcej WUM w okresie od roku 1987 do roku 2006 hospitalizowanych było 789 pacjentów z rozpoznaniem ostrej białaczki limfoblastycznej. Do roku 2010 u 10 spośród tych dzieci rozpoznano drugi nowotwór. U sześciorga z nich (60%) zdiagnozowano guzy ośrodkowego układu nerwowego (OUN), u pozostałych pacjentów po jednym przypadku ostrej białaczki szpikowej (acute myeloid leukemia; AML) raka wątrobowokomórkowego, raka tarczycy oraz raka podstawnokomórkowego skóry. Wśród dzieci przeważała płeć żeńska (7:3), a średni wiek w momencie rozpoznania ALL wynosił 3 lata i 11 miesięcy (mediana 3 lata 9,5 miesiąca, rozpietość od 2 lat do 7 lat i 2 miesięcy). Okres latencji od zakończenia leczenia do rozpoznania wtórnego nowotworu mieścił się w granicach od 1 roku i 8 miesięcy do 17 lat, średnio ok. 9,5 roku (mediana 9 lat i 4 miesiące). Czworo dzieci zmarło z powodu SMN.
Najliczniejszą grupę stanowiły dzieci leczone wg protokołu BMF 87 dla grupy średniego ryzyka IR (troje pacjentów) oraz wg zmodyfikowanego protokołu New York dla pacjentów z grupy wysokiego ryzyka HR (troje pacjentów).
Jedno dziecko było leczone wg nowego, obecnie obowiązującego, protokołu ALL IC-BFM 2002 dla grupy standardowego ryzyka SR.
Wznowa pierwotnej choroby nowotworowej wystąpiła u dwojga dzieci i u tych pacjentów wdrożono leczenie wg odpowiednich protokołów dla wznów.
Szczegółowe informacje o zastosowanych protokołach u pacjentów, u których po leczeniu ALL rozpoznano drugi nowotwór, przedstawia tabela 1.
Tabela 1. Charakterystyka pacjentów.
| Inicjały | Płeć | Wiek w momencie rozpoznania ALL | Leczenie | SMN | Okres latencji od rozpoczęcia leczenia białaczki do rozpoznania SMN | Dodatkowe czynniki ryzyka |
| S.Ł. | M | 2 4/12 | BFM-87 dla LRG, BFM-87 dla wznów | guz mózgu | 15 9/12 | wznowa kombinowana z zajęciem OUN i jąder; HBV |
| Z.M. | K | 4 5/12 | BFM-87 | HCC | 12 2/12 | HBV, HCV |
| G.M. | M | 3 2/12 | BFM-87 dla LRG | meningoma | 11 4/12 | HCV |
| G.A. | K | 3 9/12 | BFM-87 dla MRG | guz mózgu | 6 3/12 | HCV |
| W.A. | K | 2 | New York | guz mózgu | 7 11/12 | zajęcie OUN; HCV |
| D.K. | M | 3 10/12 | BFM dla MRG, BFM-90 dla wznów | rak tarczycy | 17?? | późna wznowa, MUD HSCT |
| K.A. | K | 5 2/12 | New York II | guz mózgu | 10 10/12 | |
| D.Ł. | K | 7 1/12 | BFM-95/ New York | rak podstawnokomórkowy | 5 5/12 | MRD HSCT |
| K.M. | K | 4 7/12 | New York II | guz mózgu | 6 5/12 | |
| W.K. | K | 3 | ALL IC 2002 | AML | 1 8/12 | |
Zgodnie z odpowiednimi protokołami w różnych schematach oraz różnych dawkach stosowane były leki z grupy kortykosteroidów – systemowo i dokanałowo (prednizon), leki alkilujące (głównie cyklofosfamid), antymatabolity (metotreksat systemowo oraz dokanałowo, cytarabina systemowo oraz dokanałowo, 6-merkaptopuryna, tioguanina), antracykliny (adriablastyna, danorubicyna, idarubicyna), winkrystyna oraz L-asparaginaza, a u niektórych pacjentów także pochodne epidofilotoksyn (etopozyd).
W większości przypadków (9/10) zastosowano napromienianie ośrodkowego układu nerwowego (z wyjątkiem dziecka leczonego wg najnowszego protokołu ALL IC 2002). Najczęściej stosowana była profilaktyczna dawka promieniowania 1800 cGy w 10 frakcjach. U dwojga pacjentów potwierdzono nacieki białaczkowe w OUN i byli oni napromieniani większymi dawkami leczniczymi (> 2400 cGy). U jednego dziecka, ze wznową jądrową, zastosowano radioterapię na okolice jąder w dawce 2400 cGy. Jeden pacjent ze wznową ALL otrzymał ponowne napromienianie profilaktyczne OUN.
U dwojga dzieci (1 z grupy HR i 1 ze wznową ALL), u których przeprowadzono allogeniczne przeszczepienie komórek hematopoetycznych szpiku, zastosowano odpowiednie kondycjonowanie, obejmujące TBI (total body irradiation) oraz leki, między innymi z grupy pochodnych epidofilotoksyn oraz związków alkilujących.
Wszyscy pacjenci poza chemio- i radioterapią otrzymywali antybiotykoterapię, leczenie przeciwgrzybicze oraz krwiolecznictwo, a w niektórych przypadkach także granulocytarne czynniki wzrostu (G-CSF – granulocyte colony-stimulating factor).
Dodatkowo u pięciorga pacjentów udokumentowano zakażenie wirusem HBV lub HCV lub obydwoma tymi wirusami hepatotropowymi łącznie.
Dyskusja
Pacjenci otrzymujący w dzieciństwie leczenie przeciwnowotworowe są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu złośliwego. Szacuje się, iż dla dzieci leczonych z powodu ALL jest ono od 7 (4) do 14 (5) razy większe niż w całej populacji.
Szansa na powstanie drugiego nowotworu stanowi wypadkową onkogennego wpływu radioterapii, chemioterapii, genetycznej skłonności do nowotworzenia oraz uwarunkowań środowiskowych pacjenta.
Istnieje wiele badań i publikacji próbujących określić czynniki ryzyka rozwoju drugiego nowotworu u osób leczonych w dzieciństwie z powodu ALL. Protokoły terapeutyczne były wielokrotnie modyfikowane w celu poprawy wyników leczenia, ale też ograniczenia występowania wczesnych i odległych niekorzystnych skutków leczenia, w tym także wtórnej karcynogenezy.
Czynniki ryzyka
Potencjalne, badane przez różnych autorów czynniki ryzyka wystąpienia SMN po ALL zostały przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2. Czynniki ryzyka rozwoju SMN po leczeniu ALL.
| Czynniki ryzyka: |
| płeć | radioterapia |
| wiek w momencie rozpoznania ALL | chemioterapia |
| rodzaj białaczki (T-ALL/B-ALL) | predyspozycje genetyczne |
| obecność jawnego klinicznie zajęcia OUN | HSCT (przeszczepienie komórek hematopoetycznych) |
| wznowa ALL | obecność zakażenia wirusami onkogennymi |
Związek płci i częstości wtórnej karcynogenezy jest niejednoznaczny. Wg Neglia i wsp. (2) obserwuje się istotnie statystycznie większe ryzyko dla płci żeńskiej. Podobne wyniki opisane zostały przez Bhatia i wsp. (6), którzy wykazali taką korelację w odniesieniu do mięsaków tkanek miękkich. Natomiast Loning i wsp. (5), analizujący pacjentów z ALL leczonych zgodnie z protokołami opracowanymi przez grupę Berlin-Frankfurt-Munster (BFM), przedstawia obserwacje wskazujące na nieznacznie większe ryzyko wystąpienia SMN u płci męskiej.
W badaniu Janez Jazbec i wsp. (7) grupą wysokiego ryzyka rozwoju drugiego nowotworu byli chłopcy leczeni z powodu ALL rozpoznanej między 4,6 a 6,6 r.ż.
W przypadku opisywanych przez nas pacjentów, widoczna jest przewaga płci żeńskiej (70%).
Trzeba w tym miejscu wspomnieć, iż samo ALL jest rozpoznawane nieco częściej u chłopców (8).
Wiek w momencie postawienia pierwszego rozpoznania i rozpoczęcia leczenia przeciwnowotworowego ma szczególny wpływ na ryzyko wystąpienia guzów mózgu (2, 4, 5, 9).
Negliaa i wsp. (4) wykazali, że u dzieci z rozpoznaniem ALL przed 5. r.ż. głównym SMN są guzy mózgu, a następnie AML. Wszystkie pozostałe nowotwory wspólnie stanowią trzecią co do częstości grupę. Natomiast u pacjentów z rozpoznaniem postawionym powyżej 6. r.ż., stosunek ten jest dokładnie odwrotny (inne nowotwory, AML, nowotwory OUN).
Dziewięciu naszych pacjentów miało rozpoznaną pierwszą chorobę nowotworową przed 6. r.ż. Jedno dziecko zachorowało na białaczkę w wieku 7 lat. Drugim nowotworem był w tym przypadku rak podstawnokomórkowy, co byłoby zgodne ze spostrzeżeniami wyżej wymienionych autorów.
Leczenie wznowy ALL powinno prowadzić do zwiększenia ryzyka wtórnej karcynogenezy. Wiąże się bowiem z zastosowaniem kolejnej intensywnej chemioterapii, bardzo często w połączeniu z radioterapią.
Bhatia i wsp. (6) w swojej pracy potwierdzili wpływ takiego leczenia na rozwój SMN.
Natomiast Borgmann i wsp. (10), na podstawie analizy dużej grupy pacjentów leczonych z powodu wznowy ALL (1376), ocenili ryzyko wystąpienia drugiego nowotworu jako relatywnie niskie (skumulowane ryzyko w ciągu 15 lat 1,26%), choć oczywiście znamiennie wyższe niż w populacji generalnej (ok. 10 razy).
Wśród opisywanej przez nas grupy dzieci, dwoje było leczonych wg protokołów dla wznów. U jednego pacjenta rozpoznano izolowaną wznowę szpikową późną, u drugiego wznowę kombinowaną z zajęciem OUN i jąder.
Rola genetyki w powstawaniu drugich nowotworów, w niektórych przypadkach jest niepodważalna. Istnieje kilka zespołów genetycznych cechujących się zwiększoną predyspozycją do zachorowania na nowotwory wieku dziecięcego, w tym białaczki. Zostały one przedstawione w tabeli 3. Są to rzadkie przypadki, jednak Ci pacjenci są szczególnie narażeni na pojawianie się kolejnych nowotworów po wyleczeniu pierwszej choroby. U żadnego z opisywanych przez nas dzieci nie został stwierdzony zespół genetyczny.
Tabela 3. Zespoły genetyczne cechujące się obecnością zwiększonej predyspozycji do wystąpienia nowotworów układu krwiotwórczego.
| Zespół genetyczny | Gen objęty mutacją | Najczęstsze nowotwory |
| LiFraumeni | p53 | białaczki, guzy mózgu, mięsaki |
| Ataxia-teleangiektazja | ATM | białaczki, guzy mózgu |
| Nijmegen | NBS1 | białaczki, Chłoniami |
Niektórzy autorzy poszukiwali dowodów na istnienie rodzinnie uwarunkowanych skłonności do zachorowania na białaczki i guzy mózgu. Farwell i wsp. (11) wykazali istnienie zwiększonego ryzyka pojawienia się białaczki u krewnych pierwszego stopnia pacjentów z guzami OUN.
Prowadzone były także badania na temat większego ryzyka SMN po leczeniu ALL u dzieci z mutacją w obrębie genu kodujęcego metylotransferazę tiopuryny (TMTP), prowadzącą do zmniejszonej aktywności tego enzymu. Niektóre prace sugerują częstsze występowanie nowotworów OUN (12, 13) lub AML (14) po leczeniu ALL u tych pacjentów. Stanulla i wsp. (15) nie potwierdzili tej zależności u dzieci leczonych wg protokołów BFM.
Schmiegelow i wsp. (14) opisują związek między obecnością hiperploidii przy rozpoznaniu ALL a zwiększonym prawdopodobieństwem pojawienia się SMN.
Wiele leków przeciwnowotworowych ma działanie onkogenne. Spośród tych, które znajdują zastosowanie w terapii ALL najlepiej opisane zostały genotoksyczne właściwości leków alkilujących (16) oraz inhibitorów topoizomerazy II – pochodnych epidofilotoksyny (16, 17, 18) i antracyklin (19). Obie grupy leków mają udowodnione znaczenie w indukcji nowotworów układu krwiotwórczego.
Stwierdzono także zależność między stosowaniem leków alkilujących (zwłaszcza w połączeniu z radioterapią), a indukcją wtórnych guzów litych (16).
Dobrze znane jest karcynogenne działanie cyklofosfamidu na komórki nabłonka pęcherza moczowego.
Doniesienia dotyczące onkogennych właściwości antymetabolitów są niejednoznaczne. Schmiegelow i wsp. (14) wykazali, że długość trwania terapii podtrzymującej opartej na metotreksacie (MTX) i 6 merkaptopurynie (6-MP) zwiększa ryzyko wtórnej choroby nowotworowej. Fakt, że u pacjentów z niską aktywnością TMTP stwierdzono częstsze występowanie SMN (12, 13, 14), może także świadczyć o roli antymetabolitów w indukcji wtórnej karcynogenezy. Natomiast Borgmann i wsp. (10) zaobserwowali, że wśród dzieci leczonych z powodu wznowy ALL, wyższe dawki metotreksatu podawane dożylnie mogą być związane z rzadszym występowaniem drugich nowotworów.
Uważa się, iż L-asparaginaza może mieć wpływ na karcynogenezę poprzez zwiększanie onkogennego działania epidofilotoksyn (20). Stosowanie czynników wzrostu granulocytów również jest rozważane jako czynnik ryzyka SMN (21).
Wszyscy nasi pacjenci otrzymywali metotreksat oraz sterydy systemowo oraz dokanałowo w dawkach zależnych od grupy ryzyka i protokołu. Również antracykliny, winkrystyna oraz L-asparaginaza i arabinozyd cytozyny były podawane u całej dziesiątki dzieci. 6-MP oraz Mtx były stosowane w trakcie leczenia podtrzymującego.
Pochodne podofilotoksyn były zastosowane tylko u kilku, wymagających tego pacjentów podobnie jak granulocytarne czynniki wzrostu.
Karcynogenne właściwości promieniowania jonizującego jest znane od dawna. Każda tkanka jest zagrożona onkogenezą pod wpływem promieniowania jonizującego, ich wrażliwość jest jednak różna. Nabłonki gruczołu tarczowego oraz piersiowego są podatne na indukcje nowotworzenia już przy niskich dawkach promieniowania. Tkanka limfatyczna, płuca, wątroba są wrażliwe przy średnich dawkach, natomiast kości przy najwyższych. U dzieci tkanki charakteryzują się szybkim tempem wzrostu, cechuje je znaczna ilość podziałów komórkowych, co sprawia, iż są one szczególnie podatne na karcynogenne działanie promieniowania. U najmłodszych pacjentów obserwuje się często powstające wtórnie do radioterapii nowotwory tarczycy, kości, a w przypadku dziewczynek napromienianych w okresie dojrzewania na okolicę klatki piersiowej indukcję raka piersi (22). U dzieci po radioterapii OUN, szczególnie jeśli ma ona miejsce przed 5. r.ż., częstymi SMN są nowotwory mózgu (4).
Uważa się, iż najczęstszymi nowotworami, rozwijającymi się po zastosowaniu radioterapii, są: AML, rak tarczycy oraz gruczołu piersiowego (22).
Ryzyko rozwoju AML jest największe po zastosowaniu mniejszych dawek promieniowania i utrzymuje się dość wysokie przez okres od ok. 5 do 9 lat od zastosowania radioterapii, a następnie zaczyna powoli maleć.
Popromienne białaczki charakteryzują się zdecydowanie krótszym okresem latencji niż nowotwory lite.
W terapii ALL radioterapia znajduje zastosowanie przede wszystkim w leczeniu nacieków OUN, jądrowych, w profilaktyce zajęcia OUN, a także w kondycjonowaniu przed przeszczepem szpiku Obecnie dąży się do maksymalnego ograniczenia wskazań do jej zastosowania, ze względu na wyraźnie onkogenne działanie. Obecnie obowiązujące wskazania do radioterapii wg. protokołu ALL IC-BFM 2002 zostały wymienione w tabeli 4. Oczekuje się, że znaczne ograniczenie stosowania napromieniania będzie w przyszłości wpływało na spadek występowania SMN. Borgmann i wsp. (10) obliczyli, że skumulowane ryzyko rozwoju SMN po 15 latach od rozpoznania ALL, u dzieci leczonych z powodu wznowy wg odpowiednich protokołów BFM, wynosi 3,5% – jeśli były one poddawane radioterapii, a 1,2%, jeśli były leczone jedynie farmakologicznie.
Tabela 4. Wskazania do radioterapii wg protokołu ALL IC-BFM 2002.
| Wskazania do radioterapii: |
– pierwotna jawna klinicznie białaczka OUN
– T-ALL
– HR w B-ALL
– wznowa szpikowa izolowana lub mieszana lub wznowa w OUN
– kondycjonowanie przed HSCT |
Najczęściej obserwowaną grupą nowotworów występującym u dzieci po leczeniu ALL i związaną z radioterapią, są nowotwory OUN o różnym utkaniu histologicznym z przewagą glejaków i oponiaków. W analizowanej przez nas grupie pacjentów stanowiły one większość przypadków (6/10). Ryzyko indukcji tego typu nowotworu jest zależne od dawki (4, 5, 6, 9, 10).
U pacjentów po naświetlaniu OUN większe jest również ryzyko rozwoju nowotworu tarczycy (23). Natomiast po zastosowaniu TBI przed HSCT możemy zaobserwować rozwój każdego z promieniozależnych nowotworów, między innymi: raka tarczycy, raka gruczołu piersiowego, AML, nowotworów kości i innych (22).
W prezentowanej przez nas grupie 10 dzieci, u dziewięciu zastosowano profilaktyczne lub lecznicze napromienianie OUN, z czego ponad połowa rozwinęła właśnie nowotwór mózgu. U jednego chłopca zastosowano radioterapię na okolicę jąder. U dwóch pacjentów po przeszczepieniu szpiku, poprzedzonym TBI stwierdzono raka tarczycy oraz raka podstawnokomórkową skóry okolicy przedusznej.
Charakterystyka SMN po ALL
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Heath JA, Ross JA: Epidemiogogy of Cancer in Children, 2010; Carrol WL Finlay JL, Cancer in Children and Adolescents, Jones and Bartlett Publishers, India, 3-12. 2. Neglia JP et al.: Second Malignant Neoplasms in Five-Year Survivors of Childhood Cancer: Childhood Cancer Survivor Study. JNCI J Natl Cancer Inst, 2001; 93 (8): 618-629. 3. Kowalczyk JR et al.: Second Malignant Neoplasms In Children: A Multicenter Study of the Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Group. Med Pediatr Oncol 2002; 38: 421-423. 4. Neglia JP et al.: Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 325 (19): 1330-6. 5. Löning L et al.: Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Münster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood 2000; 95 (9), 2770-2775. 6. Bhatia S et al.: Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood 2002; 99 (12): 4257-4264. 7. Jazbec J, Todorovski L, Jereb B: Classification tree analysis of second neoplasms in survivors of childhood cancer. BMC Cancer 2 February 2007. 8. Spector LG et al.: Epiedemiology and etiology, Pui CH, Childhood leukemias, Cambridge Press, New York 2006; 48-54. 9. Neglia JP et al.: New Primary Neoplasms of the Central Nervous System in Survivors of Childhood Cancer: a Report From the Childhood Cancer Survivor Study. JNCI J Natl Cancer Inst 2006; 98 (21): 1528-1537. 10. Borgmann A et al.: Secondary malignant neoplasms after intensive treatment of relapsed acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Eur J Cancer 2008; 44 (2): 257-68. 11. Farwell J, Flannery JT: Second primaries in children with central nervous system tumors. J Neurooncol 1984; 2 (4): 371-375. 12. Pui CH et al.: Long-term results of St Jude Total Therapy Studies 11, 12, 13A, 13B, and 14 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2010; 24 (2): 371-82. 13. Relling M et al.: High Incidence of Secondary Brain Tumours After Radiotherapy and Antimetabolites. Lancet 1999; 354: 34-39. 14. Schmiegelow K et al.: Methotrexate/6-mercaptopurine maintenance therapy influences the risk of a second malignant neoplasm after childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL-92 study. Blood 113 (24): 6077-84. 15. Stanulla M et al.: Thiopurine methyltransferase genetics is not a major risk factor for secondary malignant neoplasms after treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia on Berlin-Frankfurt-Münster protocols. Blood 2009; 114 (7): 1314-8. 16. Kaatsch P et al.: Case-control study on the therapy of childhood cancer and the occurrence of second malignant neoplasms in Germany. Cancer Causes Control 20 (6): 965-80. 17. Pui CH et al.: Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1991; Dec 12, 325 (24): 1682-7. 18. Winick NJ et al.: Secondary acute myeloid leukemia in children with acute lymphoblastic leukemia treated with etoposide. J Clin Oncol 1993; 11 (2): 209-17. 19. Hijiya N et al.: Acute Leukemia as a Secondary Malignancy in Children and Adolescents: Current Findings and Issues. Cancer 2009; 115 (1): 23-35. 20. Pui CH et al.: L-asparaginase may potentiate the leukemogenic effect of the epipodophyllotoxins. Leukemia 1995; 9 (10): 1680-4. 21. Relling MV et al.: Granulocyte colony-stimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood 2003; 101 (10): 3862-7. 22. Halperin EC et al.: Pediatric Radiation Oncology. 23. Black P, Straaten A, Gutjahr P: Secondary thyroid carcinoma after treatment for childhood cancer. Med Pediatr Oncol 1998; 31 (2): 91-5. 24. Hijiya N et al.: Cumulative incidence of secondary neoplasms as a first event after childhood acute lymphoblastic leukemia. JAMA 2007; 297 (11): 1207-15. 25. Maule M et al.: Risk of Second Malignant Neoplasms After Childhood Leukemia and Lymphoma: An International Study. JNCI J Natl Cancer Inst 2007; 99 (10): 790-800. 26. Davies SM: Therapy-related leukemia associated with alkylating agents. Med Pediatr Oncol 2001; 36: 536-540. 27. Larson RA et al.: Balanced translocations involving chromosome bands 11q23 and 21q22 in therapy-related leukemia. Blood 1992; 79: 1892-1893. 28. Dickerman JD: The late effects of childhood cancer therapy. Pediatrics.
