Biegunki szpitalne stanowią duży problem kliniczny. Około 3-29% chorych otrzymujących antybiotyki ma biegunkę. W pierwszych 25 latach ery antybiotykowej za przyczynę biegunki poantybiotykowej uznawano zakażenie gronkowcem złocistym (Staphylococcus aureus). W 1935 roku Hall i O’Tod opisali beztlenową laseczkę i nazwali ją Bacillus difficilis (laseczka trudnorosnąca). Obecnie uważa się, że głównym czynnikiem etiologicznym biegunek jest ta gram-dodatnia bezwzględnie beztlenowa laseczka. W biegunce klindamycynozależnej co piąty chory może mieć zakażenie Clostridium difficile (ryzyko zakażenia ok. 21%). W warunkach doświadczalnych i klinicznych u ludzi wykazano, że C. difficile powoduje zapalenie okrężnicy i powstawanie błon rzekomych. W roku 1978 wykazano obecność C. difficile jako etiologicznego patogenu w biegunkach poantybiotykowych (1).

Z punktu widzenia mikrobiologicznego historię ludzkości można podzielić na dwie ery:

1. era przedantybiotykowa do lat 40. XX wieku – rozpoznawano pojedyncze przypadki ciężkich biegunek, które teraz można zakwalifikować jako zakażenie C. difficile,

2. era antybiotykowa – charakteryzująca się m.in.wzrastającą częstością zakażeń C. difficile. W ostatnim dziesięcioleciu liczba nowych zachorowań zwiększyła się 50-krotnie w stosunku do poprzedniego okresu.

Zakażenie Clostridium difficile jest odpowiedzialne za 10-25% przypadków poantybiotykowych biegunek, za 50-75% przypadków poantybiotykowych zapaleń okrężnicy i za 90-100% przypadków poantybiotykowego rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Patogen ten występuje we florze jelitowej u 2% zdrowych osobników i zwiększa się z wiekiem do 14% (2). Od roku 2000 nowy, bardzo wirulentny szczep C. difficile tzw NAP1/BI/027 jest odpowiedzialny za większość zakażeń. W 2005 roku szczep ten wykryto także i w Polsce).

Wyodrębniono 3 zasadnicze czynniki ryzyka wystąpienia biegunki w następstwie zakażenia C.difficile:

1. wszechobecna i niekontrolowana antybiotykoterapia,

2. coraz bardziej zaawansowany wiek chorych,

3. pobyt w szpitalu (zakażenie szpitalne).

Clostridium difficile associated disease (CDAD) jest anglojęzycznym akronimem, który obejmuje poantybiotykową biegunkę i rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. Stany te jako schorzenia są znane od ponad 30 lat i są już dobrze zdefiniowane głównie jako jatrogenne powikłania po stosowaniu antybiotyków (5). CDAD może występować w różnych postaciach od łagodnej, niepowikłanej biegunki poprzez sepsę, aż do zgonu włącznie. Przenoszenie zakażenia odbywa się drogą kałowo-ustną (ang. fecal-oral route), głównie poprzez ręce pacjentów i pracowników ochrony zdrowia. C. difficile dostaje się do przewodu pokarmowego w postaci wegetatywnej lub w postaci zarodników, opornych na kwaśnie środowisko żołądka. W jelicie cienkim zarodniki przekształcają się w formę wegetatywną. W jelicie grubym C. difficile namnaża się jeśli prawidłowa flora jelitowa ulega zaburzeniu pod wpływem leczenia antybiotykami.

CDAD według danych US Center for Disease Control and Prevention występuje od 31 na 100 000 (w roku 1996) do 61 na 100 000 (w 2003 roku) hospitalizowanych pacjentów (6). Od 1990 roku częstość zakażeń C. difficile wzrosła ponad 50-krotnie. Ogólna śmiertelność z powodu CDAD wynosi od 6-30%. Okres inkubacji choroby od momentu zakażenia do wystąpienia objawów nie jest ostatecznie zdefiniowany. Niekiedy objawy zakażenia występują już w trakcie stosowania antybiotyków a niekiedy choroba objawia się w wiele tygodni po zakończeniu stosowania antybiotyków.

C. difficile wytwarza trzy toksyny:

1. toksynę A – enterotoksynę (TcdA)

2. toksynę B – cytotoksynę (TcdB)

3. toksynę binarną (CDT) – nie jest poznana jej rola w chorobowości związanej z zakażeniem C. difficile.

Toksyny są odpowiedzialne za zapalenie jelit, wzmożoną produkcję śluzu i płynu jelitowego oraz uszkodzenie błony śluzowej jelita, co prowadzi do nasilonej biegunki i zapalenia okrężnicy. Toksyna A przyciąga neutrofile, monocyty i zwiększa wydzielanie płynu zapalnego, zaś toksyna B uszkadza komórki nabłonka jelitowego co prowadzi do powstawania błon rzekomych i wodnistej,nasilonej biegunki. Za ostatnio występujące epidemie zakażenia C. difficile odpowiada szczep NAP 1/BI/027, który wytwarza 16 razy więcej toksyny A i 23 razy więcej toksyny B w porównaniu do poprzednio występujących szczepów (6).

Toksyny znajdują się w kale u 10-25% pacjentów z biegunką poantybiotykową i u ponad 95% chorych z rzekomobłoniastym zapaleniem okrężnicy.

Toksyny A i B (glukotransferazy) inaktywują białka z nadrodziny Rho, niszcząc cytoszkielet komórki i indukują apoptozę komórek eukariotycznych.

Obserwuje się szerokie nosicielstwo C. difficile w śro- dowisku i w przewodzie pokarmowym zwierząt.

Nosicielstwo C. difficile u ludzi w Europie i USA wynosi 2-3% a w Japonii 4,2-17,5%. Obserwuje się wysokie nosicielstwo u noworodków do 2. r.ż., które wynosi 13-70% (4).

Chorobowość C. difficile zależy od toksyny A i toksyny B. C. difficile niszczy poprzez działanie toksyn barierę nabłonka jelitowego, którego komórki stają się dostępne dla licznych bakterii bytujących w świetle przewodu pokarmowego.

Czynnikami ryzyka rozwoju CDAD jest szpitalna antybiotykoterapia szeroko spektralnymi antybiotykami oraz takie czynniki jak zaawansowany wiek chorego (powyżej 75. r.ż.), długi okres hospitalizacji, choroby a szczególnie operacje lub procedury endoskopowe w obrębie przewodu pokarmowego, obecność zgłębnika nosowo-żołądkowego, leczenie przeciwwrzodowe, inhibitorami pompy protonowej lub antagonistami receptorów histaminowych, chemioterapia, immunosupresja, przeszczepy, a zwłaszcza przeszczepy serca, kobiety w okresie połogu, kontakt z chorym zakażonym (8).

Wszystkie antybiotyki na czele z klindamycyną i beta-laktamami (ampicilina, amoksycyklina, cefalosporyny), flurochinolonami, z wyjątkiem aminoglikozydów, stanowią ryzyko wystąpienia CDAD. Flurochinolony czterokrotnie zwiększają ryzyko zakażenia C. diffcile. Tygecyklina i tazocin (piperacilina + tazobactam) redukują liczbę bacteroides species w jelicie ale nie zwiększają ryzyka zakażenia C. difficile (4, 5). Choroba nowotworowa conajmniej trzykrotnie zwiększa ryzyko zakażenia C. diffcile.

Zakażenie C. difficile w warunkach pozaszpitalnych stanowi obecnie ok. 10-25 zachorowań na 100 000 i stale ta częstość wzrasta. Takie choroby jak choroba wrzodowa (zwłaszcza po eradykacji H. pylori), zarzucanie żołądkowo-przełykowe, niewydolność nerek, cukrzyca, choroba uchyłkowa jelita grubego, chłoniaki, przewlekłe stosowanie niesterydowych leków przeciwzapalnych, nieswoiste zapalenia jelit zwiększają także ryzyko zakażenia C. diffcile. Obecnie obserwuje się wzrost zachorowań w grupie dzieci i młodzieży. Kiedyś te grupy były grupami niskiego ryzyka zachorowania na zakażenie C. diffcile. Obserwuje się znaczący wzrost zakażeń C. difficile u chorych, u których stosuje sie inhibitory pompy protonowej (IPP) (9). IPP zwiększają trzykrotnie ryzyko zakażenia C. diffcile (10).

1. stanu ogólnego pacjenta;

2. ciężkości choroby podstawowej;

3. wieku chorego;

4. poziomu wirulencji szczepu C. difficile.

W patogenezie CDAD istotną rolę odgrywają następujące czynniki:

1. uszkodzenie fizjologicznej flory jelitowej przez antybiotyki;

2. ekspozycja na zakażenie C. difficile;

3. czynniki związane z gospodarzem jak wiek, choroba podstawowa, osłabienie czynności układu odpornościowego.

Najczęstsze postacie kliniczne CDAD to:

1. biegunki poantybiotykowe;

2. zapalenie okrężnicy bez błon rzekomych;

3. rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy.

1. Charakterystyczny zespół objawów klinicznych: kurczowe bóle brzucha, gorączka, objawy niedrożności jelit lub objawy zapalenia otrzewnej, narastająca leukocytoza (powyżej 25 000/mm³), pogarszający się stan ogólny chorych.

2. Biegunka (powyżej 5 luźnych stolców/dobę), objawy zespołu toksycznego rozszerzenia okrężnicy (toxic megacolon).

3. Pojawienie się wyżej wymienionych objawów pod- czas stosowania antybiotyków lub do 8 tygodni po ich odstawieniu.

4. W kolonoskopii widoczne są błony rzekome w okrężnicy, najczęściej w jej lewej połowie.

5. Obraz histologiczny wycinków błony śluzowej okrężnicy (pobranych podczas kolonoskopii) charakterystyczny dla zapalenia okrężnicy i zakażenia C. difficile.

6. Wykrycie w próbkach kału toksynotwórczych szczepów C. difficile lub toksyny A i B. W próbkach stolca stwierdza sie dużą liczbę leukocytów (11).

Jakie są korzyści i niekorzystne aspekty dostępnych metod diagnostycznych?

1. Endoskopia – można ją wykonać w ciągu 2 godzin, ma czułość ok. 50%, pozwala rozpoznać rzekomobłoniaste zapalenie okrężnicy. W czasie badania należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ryzyko przedziurawienia okrężnicy.

2. Posiew kału na beztlenowce – trwa ok. 72 godz., czułość 90-100%.

3. Testy enzymatyczne ELISA wykrywające obecność toksyny A i B w kale chorego – można wykonać je w ciągu 2 godzin, czułość 80-95%, łatwość wyko-nania.

4. Immunochromatograficzne badanie obecności toksyny A – czas wykonania, 1 godzina, test jest łatwy i szybki, nie wykrywa kompleksu toksyn A i B, nie wykrywa bakterii C. difficile.

Objawy są zróżnicowane, od łagodnej biegunki do zagrażającego, życiu rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy. Choroba zaczyna sie nudnościami, kurczowymi bólami brzucha, biegunką (stolce wodnis-te, śluzowe, zielone o charakterystycznym zapachu).Postępuje odwodnienie, narasta temperatura ciała i tachykardia, narasta leukocytoza w krwi obwodowej (zwykle powyżej 25 000/mm³), u ok. 40% chorych pojawia sie krew w stolcu. W badaniu FSS stwierdza się rzekome błony i żółte tarczki na błonie śluzowej okrężnicy. Błony rzekome rzadko są widoczne w bliższej części okrężnicy. Objawami wskazującymi na ciężkość zakażenia C. difficile jest zespół objawów toxic megacolon, narastająca niedrożność porażenna jelit, wysoka leukocytoza, ciężka hipoalbuminemia, konieczność kolektomii,wstrząs septyczny, które często prowadzą do śmierci chorego. Powikłania te występują częściej u pacjentów w podeszłym wieku a czynnikami wywołującym są fluorochinolony lub cefalosporyny. Wymienione objawy są charakterystyczne dla postaci piorunującej zakażenia, która występuje w około 8% przypadków i jest obciążona śmiertelnością ponad 30%.

Zakażenie C. difficile prawie zawsze dotyczy jelita grubego, chociaż są opisywane przypadki zakażenia w obrębie jelita krętego u chorych po kolektomii.