Przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) jest chorobą prowadzącą do postępującego, nieodwracalnego uszkodzenia miąższu trzustki i zastępowania go tkanką łączną włóknistą. Rozwój PZT może wynikać z działania różnych czynników etiologicznych, do których należą między innymi: nadmierne spożycie alkoholu, palenie papierosów, predyspozycja genetyczna, czynniki autoimmunologiczne, czynniki upośledzające odpływ soku trzustkowego (zaporowe) (1). Dominującym objawem klinicznym w PZT są bóle brzucha. Występują one u ponad 80% pacjentów. Zlokalizowane są w nadbrzuszu, mogą promieniować do pleców, niekiedy nasilać w pozycji leżącej. Występują spontanicznie, ale częściej po posiłkach albo po spożyciu alkoholu.

Nie opisano bólów patognomonicznych dla PZT. Bóle różnią się u poszczególnych chorych pod względem nasilenia (łagodne, średnio ciężkie, silne), częstości występowania (częste lub rzadkie), czasu trwania dolegliwości (przerywane lub stałe). Mogą one także ulegać zmianie u danego pacjenta w przebiegu choroby. Bóle mogą trwać od kilku godzin do zazwyczaj mniej niż 10 dni, pojawiając się w postaci epizodów nawracających co kilka miesięcy lub nawet lat, przedzielonych okresami bez dolegliwości. Mogą także występować stale jako przedłużające się, codzienne bóle z okresowymi zaostrzeniami wymagającymi hospitalizacji (1/3 chorych). Bezbólowy przebieg choroby obserwujemy rzadziej w niektórych postaciach PZT (idiopatyczne PZT), ale u mniej niż 10% pacjentów przy alkoholowej etiologii choroby. Opisano również możliwość samoistnego, stopniowego ustępowania bólu w zaawansowanym stadium PZT, najczęściej wraz z rozwojem niewydolności zewnątrzwydzielniczej („wypalenie się trzustki”). Jednakże, prawdopodobieństwo ustąpienia bólu jak i czas, po którym to nastąpi są trudne do przewidzenia (2).

Bólom towarzyszą wzdęcia brzucha, uczucie pełności w nadbrzuszu, niekiedy wymioty, w zaawansowanym PZT biegunka. Bóle brzucha są czynnikiem w największym stopniu wpływającym na jakość życia chorych (ang. quality of life, QOL). Dane oceniające wpływ poszczególnych cech bólu na QOL są niejednoznaczne, gdyż zarówno duże natężenie bólu (nawet występującego rzadko) jak i jego ciągły charakter (przy stosunkowo niewielkim nasileniu) zostały uznane za najważniejsze czynniki obniżające jakość życia chorych w poszczególnych badaniach. Bóle wywierają również istotne działanie w sferze socjalnej i ekonomicznej, gdyż od ich natężenia zależy częstość absencji w pracy, czas trwania i koszty hospitalizacji (3).

Patomechanizmy powstawania bólu w przewlekłym zapaleniu trzustki nie zostały całkowicie poznane. Opracowano wiele hipotez (nie zawsze potwierdzonych) wyjaśniających patogenezę bólu w PZT. Uważa się, że bóle mają etiologię wieloczynnikową.

Do niedawna za zasadniczą przyczynę bólów uznawano wzrost ciśnienia w przewodzie trzustkowym. Obserwowane w wielu przypadkach PZT poszerzenie przewodu trzustkowego, jego zwężenia lub obecność złogów przyczyniają się niewątpliwie do wzrostu ciśnienia w przewodzie trzustkowym od 20 do 80 mmHg (w porównaniu do prawidłowego ciśnienia wynoszącego 7-15 mmHg). Zmiany te uznano także za przyczynę obserwowanego niekiedy wzrostu ciśnienia w miąższu trzustki do 30 mmHg (w porówaniu do prawidłowego 7 mmHg) z wtórnym jego niedokrwieniem (4).

Powyższą teorię potwierdzają wyniki prac wskazujących na zmniejszenie bólów po obniżeniu ciśnienia w przewodach trzustkowych lub miąższu trzustki po dekompresji przewodów trzustkowych (4-6). Jednakże mechanizm wystąpienia bólów w takich sytuacjach nie został w pełni wyjaśniony. Sugerowano, że niedrożność przewodów (a tym samym wysokie ciśnienie w przewodach) może przyczyniać się do wydzielania enzymów na podstawno-bocznej powierzchni komórek pęcherzykowych (nie zaś na powierzchni szczytowej tych komórek). Do wywołania bólów w tym mechanizmie przyczynia się przypuszczalnie także (hiper) sytmulacja trzustki zależna od wysokiego stężenia CCK, obserwowana u niektórych pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki (4). CCK stymuluje trzustkę do wydzielania soku bogatego w białko. W przypadku niedrożności przewodów trzustkowych (dużych lub małych) wysokie stężenie CCK może przesuwać wydzielanie enzymów w kierunku „podstawno-bocznym” lub powodować wzrost ciśnienia w przewodzie lub gruczole nasilając niedokrwienie i potencjalnie powodując bóle. Powyższy mechanizm powstawania bólów w PZT uwzględnia terapia zalecająca podawanie enzymów trzustkowych lub oktreotydu, które mają obniżać stężenie CCK i zmniejszać sekrecję trzustkową.

Zdaniem wielu badaczy zwiększone ciśnienie w przewodach i/lub miąższu gruczołu wiodą do zmniejszenia trzustkowego przepływu krwi, jego niedokrwienia i zmniejszenia pH (7). Uwalniane w czasie niedokrwienia gruczołu wolne rodniki przyczyniają się do dalszego uszkodzenia tkanki i wywołania bólu. Niższe stężenie antyoksydantów rzeczywiście stwierdza się we krwi chorych z przewlekłym zapaleniem trzustki (8). Powyższe obserwacje zaowocowały stosowaniem antyoksydantów w terapii bólu w PZT (8, 9).

Do wywołania bólu przyczyniać się mogą także epizody ostrego zapalenia, choć nie zawsze prowadzące do hospitalizacji pacjentów.

Ponadto przyczyną bólów u chorych z PZT mogą być towarzyszące zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego. Bóle mogą także wynikać z miejscowych powikłań PZT jak: blokada dróg żółciowych, zwężenie dwunastnicy, duże torbiele rzekome trzustki powodujące objawy ucisku na sąsiadujące narządy i/lub naczynia. Jednakże nie jest pewne czy zmiany te rzeczywiście odpowiadają ze przewlekłe bóle w PZT. Mechanizm ich powstawania nie został wyjaśniony, ponadto u wielu chorych pomimo silnych bólów nie stwierdza się powyższych zmian organicznych.

Uwzględnienie wymienionych potwierdzonych i hipotetycznych przyczyn bólu w PZT zaowocowało wprowadzeniem do terapii tej choroby metod endoskopowych i chirurgicznych drenujących przewód trzustkowy lub/i PŻW, drenujących torbiele rzekome. Niewątpliwie przyczyniły się one do złagodzenia lub usunięcia bólów szczególnie u chorych ze zmianami określanymi jako „choroba dużego przewodu” (big-duct disease). Jednak u wielu chorych z PZT i silnymi bólami nie stwierdza się poszerzenia przewodu, jego zwężeń czy obecności złogów. Występuje u nich przewlekłe zapalenie trzustki ze zmianami minimalnymi czyli inaczej tzw PZT „małego przewodu” (small-duct disease). W tej ostatniej postaci PZT ciśnienie w przewodach może być prawidłowe (4).

W ostatnich latach stwierdzono, że w wielu przypadkach podwyższone ciśnienie w miąższu trzustki u pacjentów z PZT nie koreluje z natężeniem odczuwanego bólu. Również zmniejszenie ciśnienia po zabiegu endoskopowym nie korelowało z natężeniem bólu (4). Zabiegi endoskopowe oraz operacyjne, których celem było zmniejszenie ciśnienia wewnątrzprzewodowego i w miąższu narządu nie zawsze powodowały ustąpienie bólów, albo efekt ten był krótkotrwały. Również u części chorych po usunięciu trzustki nadal utrzymywały się dolegliwości (10).

Dlatego też zwrócono uwagę na alternatywne hipotezy wyjaśniające mechanizm powstawania bólów w przebiegu PZT. Wiele obserwacji u zwierząt i ludzi wskazuje, że bóle mogą być spowodowane przez uszkodzenie nerwów i interakcje neuro-immunologiczną pomiędzy procesami neuronalnymi i przewlekłym zapaleniem.

Unerwienie trzustki jest złożone i obejmuje nerwy somatyczno-trzewne oraz nerwy autonomiczne. Bodźce bólowe takie jak ciśnienie, ciepło, kwas, komórki zapalne i ich mediatory oraz produkty martwicy komórek mogą aktywować receptory bólowe (nocyceptory) na dendrytach neuronów nocyceptywnych somatyczno-trzewnych w trzustce i loży trzustki. Najlepiej poznanym z tych receptorów jest receptor vaniloidowy TRPV1. Receptor ten integruje i przewodzi bodźce bólowe. Gdy bodziec jest odpowiednio silny wówczas powoduje depolaryzację błony i sygnał jest przewodzony poprzez bezmielinowe włókna C i mielinowe włókna A δ i przechodzi dogłowowo przez splot trzewny, a następnie wzdłuż prawego i lewego nerwu trzewnego większego do ciała komórki nerwowej znajdującego się w zwojach korzeni grzbietowych rdzenia na poziomie T5-T9. Ciała komórkowe neuronów czuciowych z pleców oraz z mięśni prostych nadbrzusza również znajdują się na tym poziomie rdzenia, co powoduje, że bóle trzustkowe odczuwane są w obrębie nadbrzusza oraz z tyłu klatki piersiowej (4).

Po wzbudzeniu neuronów pierwszego rzędu uwalniają one na swych zakończeniach w rdzeniu neurotransmitery, takie jak: glutaminian, substancja P, CGRP (peptyd zależny od genu kalcytoniny). Poprzez aktywację odpowiednich dla nich receptorów (AMPA i NMDA dla glutaminianu; NK-1 dla substancji P) powoduje to z kolei wzbudzenie neuronów drugorzędowych w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego. Drogi wstępujące przenoszą następnie informację nocyceptywną do wzgórza, do struktur układu limbicznego i do kory czuciowej odpowiedzialnych odpowiednio za integrację autonomiczo-afektywną bólu i integrację poznawczą bólu (4, 10, 11). Powyższe zjawiska są raczej krótkotrwałe i w niewielkim stopniu wpływają na powstanie przewlekłego zespołu bólowego.

Jednak w przebiegu PZT bodźce, które wywołują bóle prowadzą do uszkodzenia tkanki, a także powodują aktywację, uszkodzenie i zmiany w neuronach nocyceptywych. Przyczyniają się także do gromadzenia wielu czynników, które powodują, że nocyceptory stają się nadwrażliwe na dalszą stymulację. Powyższe uwrażliwienie (nadwrażliwość) powoduje przedłużoną stymulacje neuronów ośrodkowych i nasila stan całościowego „uwrażliwienia” układu nerwowego. Obwodowe włókna czuciowe mogą być uwrażliwiane przez substancje wytwarzane przez uszkodzoną tkankę, rezydujące lub napływające komórki zapalne i immunologiczne oraz włókna współczulne. Należą do nich takie substancje jak: bradykinina, tachykininy, serotonina, prostanoidy, czynniki wzrostu, interleukiny, TNF-alfa, substancja P, CGRP oraz wiele neurotrofin o ustalonej roli w czuciu bólu (czynnik wzrostu nerwów – NGF, GAP-43, artemina, BDNF) (4, 12). Przyczyniają się one do stworzenia podstawy molekularnej uwrażliwienia przez zwiększenie ekspresji lub funkcji receptorów, kanałów i neurotransmiterów wykazywanych przez nocyceptory.

Od dawna znane były zmiany morfologiczne nerwów występujące w trzustce chorych z PZT. Charakteryzują się one zwiększoną średnicą nerwów wewnątrztrzustkowych oraz zwiększoną liczbą nerwów (13). Oprócz hipertrofii i zwiększonej gęstości nerwów jednocześnie obserwuje się nacieczenie wielu nerwów przez komórki zapalne i uszkodzenie perineurium, co stwarza możliwość ekspozycji (i uszkodzenia) włókien nerwowych na substancje toksyczne oraz powoduje charakterystyczne „trzustkowe zapalenie nerwów” (pancreatic neuritis). Powyższe zmiany morfologiczne są przejawem tzw. „plastyczności nerwów trzustkowych”. W trzustce pacjentów z PZT w porównaniu z prawidłowym narządem stwierdzono wybitnie zwiększoną ekspresję GAP-43 (growth-associated protein 43) będącego markerem plastyczności neuronalnej (4, 12). Marker ten w prawidłowej trzustce jest rzadko stwierdzany. Dalsze badania wykazały, że u chorych z PZT obecność w neuronach immunoreaktywności GAP-43 koreluje z odczuwanym bólem wyrażonym w skali punktowej (14). Stwierdzono ponadto, iż nasilenie (ciężkość) „trzustkowego zapalenia nerwów” wpływa na stopień bólu odczuwanego przez pacjentów z PZT (14).

Powyższe obserwacje wskazują, że ból u chorych z PZT indukowany uszkodzeniem nerwów trzustkowych wynika z „neuropatii trzustkowej” i może być nazwany „neuropatycznym bólem trzustkowym”. Zgodnie bowiem z aktualnie akceptowaną definicją bólu neuropatycznego jest to ból powstający przy uszkodzeniu lub chorobie włókien afferentnych w obwodowym lub ośrodkowym układzie nerwowym, które prawidłowo sygnalizują ból (12, 15, 16).