Ostre zapalenie trzustki (OZT) jest chorobą, która u progu XXI wieku, w jej ciężkiej postaci, nadal jest źródłem znaczącej chorobowości i śmiertelności. Całkowita śmiertelność w OZT wynosi 6-10%, wykazując tendencję zniżkową, co wiąże się z ustaleniem pewnych zasad postępowania, jednakże przy martwicy jałowej wzrasta do 10%, przy martwicy zakażonej do 25%, zaś współistnienie niewydolności narządowej zwiększa śmiertelność do 50% (1, 2, 3, 4).

W przebiegu ciężkiej postaci OZT występują dwa okresy zwiększonej śmiertelności (ryc. 1). Okres wczesny, tj. w ciągu pierwszych 7-10 dni od początku choroby, z około 60% śmiertelnością, spowodowaną wczesną i przetrwałą niewydolnością narządową, uwarunkowaną obecnością zespołu uogólnionej reakcji zapalnej (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) i, jak ostatnio wykazano, bakteriemii, która stwierdzana była u 50% pacjentów. Okres późny, po upływie 3-4 tygodni od początku choroby, ze śmiertelnością sięgającą 40%, związany jest z różnie długim okresem supresji immunologicznej sprzyjającej rozwojowi powikłań infekcyjnych, sepsy z wtórną niewydolnością wielonarządową (2, 4, 5).

Jednym z najistotniejszych ogniw patogenezy i rozwoju ostrego zapalenia trzustki jest proces interakcji między krążącymi komórkami krwi a śródbłonkiem naczyniowym zarówno miejscowo w trzustce, jak i systemowo w odległych narządach. Po raz pierwszy H. Rinderknecht (6) już 1988 roku zwrócił uwagę na znaczenie nadmiernej aktywacji leukocytów w patofizjologii OZT, rozpoczynając cykl badań poszerzających wiedzę o mediatorach odpowiedzi zapalnej i immunologicznej w tej chorobie. Pomostem w rozumieniu zależności pomiędzy leukocytami a komórkami śródbłonkowymi w OZT było sformułowanie przez Bone’a w 1992 roku pojęcia zespołu uogólnionej reakcji zapalnej (Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS) (7). W zaproponowanej przez Bone’a trójstopniowo przebiegającej reakcji zapalnej, SIRS jest ostatnim etapem naturalnie wzbudzanej odpowiedzi organizmu na uszkodzenie, tj. po wyzwoleniu mediatorów miejscowo w fazie pierwszej, następnie przenikaniu ich w ograniczonych i kontrolowanych ilościach do krążenia w fazie drugiej, w trzeciej następuje przełamanie mechanizmów regulujących z masywnym wzbudzeniem i uwolnieniem mediatorów do krążenia (ryc. 2).

W ostrym zapaleniu trzustki uszkodzenie komórki pęcherzykowej trzustki, związane z procesem przedwczesnej aktywacji proenzymów trzustkowych z dominującą rolą trypsyny i zaburzeniem spolaryzowanego procesu wydzielniczego, leży u podstawy patomechanizmu uszkodzenia i rozwoju martwicy miąższu trzustki oraz aktywacji i uwolnienia licznych mediatorów prozapalnych, m.in. jak reaktywnych postaci tlenu (RPT), czynnika aktywującego płytki krwi (Platelet Activating Factor, PAF), tlenku azotu (NO), leukotrienów (np. LTB4), układu humoralnego kinin, fibrynolizy, krzepnięcia i dopełniacza (8, 9, 10, 11, 12). W obecności mediatorów procesu zapalnego dochodzi do aktywacji bytujących makrofagów, komórek tucznych oraz do selektywnej rekrutacji subpopulacji leukocytów i nacieku podścieliska łącznotkankowego trzustki przez neutrofile, monocyty/makrofagi i limfocyty, które po aktywacji wraz z aktywowanymi komórkami śródbłonkowymi stają się kolejnym źródłem madiatorów nasilającym i podtrzymującym proces zapalny (12, 13, 14, 15). W wyniku masywnej reakcji immunologiczno-zapalnej w trzustce, w obecności cytokin prozapalnych (TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-18) dochodzi do przełamania kompensacyjnej odpowiedzi przeciwzapalnej (Compensatory Antiinflammatory Response Syndrome, CARS) związanej z uwalnianiem cytokin potencjalnie przeciwzapalnych: interleukina 10 (IL-10), interleukina 2 (IL-2), interleukina 4 (IL-4), antagonista receptora interleukiny 1 (IL-1ra) i przejścia miejscowej odpowiedzi zapalnej w trzustce w zapalenie ogólnoustrojowe (SIRS). Zwiększenie przepuszczalności i uszkodzenie śródbłonka naczyniowego jest morfologicznym wykładnikiem SIRS. Zatem narastająca, nieadekwatna i niewłaściwie skierowana odpowiedź zapalna prowadzi w formie systemowego zapalenia i koagulopatii do rozwoju niewydolności narządowej w OZT (ryc. 3) (9, 10, 15, 16, 17).

Wyniki badań ostatniej dekady dotyczące patogenezy OZT w dużym stopniu ugruntowały już miejsce i znaczenie cytokin i cząsteczek adhezyjnych jako dynamicznego ogniwa w tym procesie. Natomiast coraz szersza jest wiedza dotycząca roli czynników krzepnięcia w rozwoju SIRS i koagulopatii w OZT. Większe zrozumienie zależności między tymi mediatorami umożliwiły badania wskazujące, iż w bardzo wczesnej fazie rozwoju OZT stwierdza się aktywację prozapalnych czynników transkrypcyjnych, tj. jądrowego czynnika transkrypcyjnego – kB (Nuclear Factor-kB, NFkB/Rel), białka aktywującego-1 (Activating Protein-1, AP-1), aktywowanych stresem kinaz, tj. kinazy aktywowanej mitogenami (Mitogen-Acivated Protein Kinase, MAPK), kinazy JUN (c-Jun Amino-Terminal Kinase). NF-kB jest pierwotnym regulatorem ekspresji genów wielu prozapalnych mediatorów, tj. cytokin (TNFα, IL-1, IL-8, IL-18), cząsteczek przylegania (selektyna E, ICAM-1) i czynnika tkankowego (TF) (15, 17, 18, 19, 20, 21).

Cytokiny i cząsteczki adhezyjne są ważnymi modulatorami odpowiedzi immunologiczno-zapalnej zarówno we wczesnym, jak i późnym okresie OZT.

Spośród cytokin najwcześniej uwalnianymi mediatorami zapalenia w OZT są czynnik martwicy nowotworu (TNFα) i interleukina 1 (IL-1). TNFα i IL-1 działają wzajemnie synergistycznie, jak również z interleukiną 2 (IL-2) i interleukiną 6 (IL-6), oraz chemotaktycznie i aktywująco na neutrofile, monocyty i makrofagi. Biorąc pod uwagę aktywność biologiczną TNFα i IL-1 oraz fakt, iż są uwalnianie w OZT nie tylko w trzustce, ale również w wątrobie, płucach i śledzionie, cytokiny te zostały uznane głównymi czynnikami inicjującymi zarówno miejscową, jak i uogólnioną reakcję zapalną oraz ważnymi mediatorami rozwoju niewydolności wielonarządowej w tej chorobie (12, 15, 17).

IL-6 jest cytokiną prozapalną produkowaną przez fagocyty jednojądrowe i komórki śródbłonkowe w odpowiedzi na stymulację IL-1 i TNFα. Jest cytokiną dobrze scharakteryzowaną w OZT jako pierwotny czynnik wzbudzający produkcję białek ostrej fazy w wątrobie i wczesny wskaźnik prognostyczny stopnia ciężkości OZT. W badaniach własnych (ryc. 4) stwierdzaliśmy w pierwszych trzech dobach od chwili przyjęcia znamiennie najwyższe stężenie IL-6 w surowicy chorych z ciężką postacią OZT w odniesieniu do grupy kontrolnej, łagodnej postaci OZT oraz pacjentów z ostrymi nietrzustkowymi chorobami zapalnymi jamy brzusznej (OZNT). Równocześnie w przeprowadzonej analizie ROC w pierwszym dniu hospitalizacji wykazano, że IL-6 podobnie do selektyny E i elastazy neutrofilów ma wysoką zgodność prognostyczną w przepowiadaniu ciężkości OZT (9).