Ostre zapalenie trzustki (OZT) jest stanem zapalnym, który inicjuje kaskadę zdarzeń immunologicznych, wpływających nie tylko na patogenezę, lecz także na sam przebieg choroby (1, 2). Obecnie powszechnie akceptuje się fakt, że bezpośrednią przyczyną zapalenia trzustki jest aktywacja enzymów trawiennych w obrębie komórek pęcherzykowych. Proces zapalny, zwykle ograniczony do tkanki trzustkowej, u 20-30% chorych obejmuje tkanki okołotrzustkowe, a nawet odległe narządy (3, 4).

Wskaźnik śmiertelności w OZT jest wciąż wysoki – wynosi średnio 5-15%, przy czym w łagodnej postaci nie przekracza 1%, zaś u chorych z ciężkim przebiegiem wzrasta do 10-30% (1, 4). U 10-15% chorych duża aktywność cytokin prozapalnych prowadzi do rozwoju zespołu ogólnoustrojowej reakcji zapalnej (SIRS – systemic inflammatory response syndrom), związanej z niewydolnością wielonarządową (MOF – multiple organ failure) i często piorunującym przebiegiem OZT (5-7). Przewaga SIRS nad odpowiedzią przeciwzapalną ustroju, naturalnie stymulowaną uszkodzeniem, prowadzi do rozwoju wczesnych powikłań narządowych, a w następstwie do niewydolności układu oddechowego, sercowo-naczyniowego, wątroby i nerek (8, 9, 10).

Podczas gdy aktywacja proenzymów trawiennych wewnątrz komórek pęcherzykowych jest głównym mechanizmem patologicznym uszkodzenia samej trzustki (1, 11-14), uwolnienie mediatorów zapalenia odgrywa kluczową rolę w ewolucji choroby (15). Apoptoza lub martwica komórek, stres oksydacyjny, nieodwracalne upośledzenie mikrokrążenia, a w konsekwencji niedotlenienie i martwica tkanki dodatkowo komplikują przebieg choroby, wyzwalając zapalenie ogólnoustrojowe (5, 16, 17). W 40-70% przypadków zmienione martwiczo tkanki ulegają zakażeniu, a śmiertelność wzrasta do 50% (18, 19). Przyczyną zakażeń jest translokacja bakterii ze światła przewodu pokarmowego do krwi i dalej do narządów zmienionych martwiczo i niedokrwionych, głównie trzustki i otaczających ją tkanek. Wykazano, że nasilenie martwicy trzustki koreluje z ciężkością OZT (3).

Kluczową rolę w patogenezie odpowiedzi zapalnej odgrywają mediatory zapalenia, w tym TNF-α (tumour necrosis factor-alpha), IL-1, IL-6, IL-8, PAF (platelet activating factor), GRO-α/CINC (growth related oncogene-α cytokine – induced neutrophil chemoattractant), MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) oraz molekuły adhezyjne: ICAM-1 (intracellular adhesion molecule 1) i selektyny (1, 3, 12, 16, 20). Za jeden z ważniejszych elementów w patogenezie OZT uważa się aktywację czynnika jądrowego kappa B (NFkB – nuclear factor kappa B). Następstwem jego aktywacji jest natychmiastowa produkcja cytokin zapalnych, wzrost sekwestracji leukocytów i przyśpieszenie apoptozy komórek trzustkowych, co ostatecznie prowadzi do uogólnionej odpowiedzi zapalnej (1). Istnieje hipoteza, że apoptoza komórek pęcherzykowych trzustki jest mechanizmem chroniącym ten narząd przed rozwojem martwicy (9, 21).

Jakkolwiek złożona jest etiologia zapalenia trzustki, to odpowiedź immunologiczna jest podobna, niezależnie od przyczyny OZT. Łączy skutki wzmożonej odpowiedzi zapalnej i hiperstymulacji układu immunologicznego z immunosupresją, zwiększającą ryzyko powikłań infekcyjnych, MOF i śmierci (1, 22). Z supresją układu immunologicznego jest w szczególny sposób związana ciężka postać OZT, wikłana ogólnoustrojową odpowiedzią zapalną wskutek „sztormu cytokinowego”. IL-1, TNF-α, TGF-β (transforming growth factor-beta) oraz wolne rodniki indukują apoptozę komórek, co pogłębia upośledzenie funkcji układu immunologicznego, a w konsekwencji prowadzi do infekcji obumarłej tkanki trzustkowej i tkanek okołotrzustkowych (9, 10, 12, 21).

O ile udział cytokin w przebiegu OZT jest szeroko opisywany, to rola odpowiedzi komórkowej jest słabo poznana. Wiadomo, że uwolnienie enzymów trawiennych z uszkodzonych komórek trzustki inicjuje chemotaksję i aktywację komórek zapalnych. Charakterystyczna jest wczesna infiltracja tkanek objętych zapaleniem przez granulocyty obojętnochłonne, a w następstwie – przez makrofagi i limfocyty T. Aktywowane makrofagi i neutrofile są głównym źródłem cytokin IL-1 i TNF-α (9, 23), wpływających także na przepuszczalność naczyń włosowatych, ekstrawazację i migrację leukocytów do komórek narządów odległych od trzustki, w tym płuc i nerek (1, 9).

W 1978 roku po raz pierwszy zaobserwowano pośledzenie odporności komórkowej w przebiegu OZT (24).

Nagromadzenie i aktywacja granulocytów obojętnochłonnych w miejscu zapalenia, a w rezultacie – uwalnianie enzymów proteolitycznych z ziarnistości azurofilnych i swoistych, oraz produkcja wolnych rodników tlenowych odgrywają centralną rolę w rozwoju zarówno miejscowych, jak i ogólnoustrojowych powikłań w OZT (6, 25). Za pierwotne przyczyny uszkodzenia tkanek, indukowanego przez granulocyty, uznaje się cykl oksygenazy ksantynowej oraz wybuch tlenowy (6, 26). Mechanizmem inicjującym MOF i wczesnym wskaźnikiem ciężkości choroby (w tym rozwoju martwicy) jest uwolnienie elastazy granulocytarnej (6, 8, 10). Również poziom mieloperoksydazy (MPO) we krwi okazał się zależny od stopnia ciężkości OZT i stężenia cytokin prozapalnych (27). Już w pierwszym dniu obserwacji stwierdzono znamiennie podwyższoną aktywność MPO u chorych z ciężką postacią OZT. Zwiększony poziom surowiczej MPO wiązał się również z rozwojem powikłań ze strony układu oddechowego (27).

Istotą wygaszenia reakcji zapalnej, w której uczestniczą neutrofile jest ich apoptoza, a w następstwie fagocytoza komórek apoptotycznych (28). Hiperstymulacja układu immunologicznego, obserwowana w wyniku stanu zapalnego lub urazu, oraz produkcja cytokin pozapalnych aktywują neutrofile, sprzyjając ich adherencji do ściany drobnych naczyń i niekontrolowanego „wybuchu tlenowego” (10). Jednocześnie hamują apoptozę neutrofilów, co wykazano u chorych z ciężką sepsą (9). Opóźnienie tempa apoptozy jest postrzegane jako zjawisko sprzyjające podtrzymaniu reakcji zapalnej. Neutrofile izolowane z krwi pacjentów z OZT wykazywały znamiennie opóźnioną spontaniczną apoptozę, a osłabienie zdolności do programowanej śmierci było szczególnie znamienne w ciężkiej postaci choroby (29, 30). Stwierdzono również, że indukcja apoptozy granulocytów wiąże się z ograniczeniem nasilenia stanu zapalnego (1, 25). Wykazano także, że zastosowanie surowicy antyneutrofilowej istotnie obniżyło stopień destrukcji tkanek w OZT (9). Eliminacja granulocytów obojętnochłonnych zmniejszyła nasilenie objawów we wczesnej fazie choroby i wiązała się ze zwiększoną liczbą apoptotycznych, a nie martwiczych komórek pęcherzykowych, w późniejszym stadium eksperymentalnego zapalenia trzustki (9). Mechanizmy apoptozy neutrofilów stanowią obecnie intrygujący cel badań, skupiających się na nowych strategiach terapeutycznych w chorobach zapalnych z dominującą komponentą neutrofilową.