Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych jest trzecią co do częstości chorobą śródmiąższową płuc w Polsce, jej częstość występowania szacuje się na ok. 10/100 tys. (1).

Pierwsza wzmianka o „ostrych objawach występujących po pracy przy sianie” pochodzi z 1932 r. – JM Campbell opisał 3 rolników, którzy skarżyli się na duszność, gorączkę i suchy kaszel, a w badaniu radiologicznym klatki piersiowej stwierdzano u nich rozsiane zmiany drobnoguzkowe w płucach. Nie wykryto obecności prątków gruźlicy w plwocinie chorych, a objawy, jak również obraz radiologiczny uległy poprawie po zaprzestaniu pracy (2). Ze względu na obecność objawów u rolników chorobę nazwano „płucem rolnika”. W kolejnych latach opisywano podobne objawy u osób mających kontakt z innymi cząstkami organicznymi, np. odchodami gołębi („płuco hodowców ptaków”), pracujących przy zbiorze bawełny („płuco zbierających bawełnę”), w przemyśle drewnianym („płuco odkorowujących klony”), a w ostatnich latach również w przemyśle metalowym oraz u osób korzystających z parków wodnych, basenów i jacuzzi (hot tub lung) (3).

Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (AZPP) jest chorobą zapalną miąższu płuc i oskrzelików, związaną z powtarzanym narażeniem na wziewne antygeny środowiskowe (cząstki organiczne i nieograniczne), na które osoba została wcześniej uczulona. Zapalenie ma charakter głównie limfocytarny i ziarniniakowy (4).

Antygeny wywołujące reakcję immunologiczną mogą pochodzić z bakterii lub grzybów, mogą to być białka roślinne lub zwierzęce, a także cząstki nieorganiczne, które stanowią hapteny i po połączeniu z ludzką albuminą tworzą pełnowartościowe antygeny (3, 5). Coraz częściej spotyka się w literaturze również opisy przypadków AZPP wywołanego przez leki, np. lenalidomid (6), leflunomid (7), temozolomid (8), rituximab (9), a nawet dopęcherzowo podawane prątki kwasooporne szczepu BCG (10). Oprócz najczęściej opisywanego narażenia zawodowego lub związanego z działalnością hobbystyczną, AZPP może wystąpić również w wyniku ekspozycji na grzyby obecne w środowisku domowym, jak w japońskim zapaleniu pęcherzyków płucnych typu letniego (11) oraz w kilku przypadkach pochodzących ze Stanów Zjednoczonych (12). Obecnie liczba znanych antygenów, które mogą wywołać AZPP zbliża się do 200 (1). Niektóre najczęściej spotykane i najlepiej poznane zawarto w tabeli 1 wraz z odpowiadającymi im typami AZPP.

Nawracająca ekspozycja na dany antygen powoduje uczulenie (sensytyzację) organizmu. Po pewnym czasie może dojść do reakcji immunologicznej wywołującej objawy ogólne i miejscowe.

Zapalenie w AZPP ma charakter reakcji nadwrażliwości typu III (kompleksy immunologiczne) i typu IV (reakcja komórkowa typu późnego) (13). Antygeny wywołujące AZPP są to cząstki o średnicy poniżej 5 μm, najczęściej ok. 1 μm (3). Dzięki małym rozmiarom docierają one do pęcherzyków płucnych. Uważa się, że mogą one przekraczać błonę pęcherzykowo-włośniczkową i dostawać się do krwi, gdzie łączą się z przeciwciałami, tworząc kompleksy immunologiczne (13). Kompleksy immunologiczne uruchamiają kaskadę dopełniacza. Zwiększenie stężenia fragmentu C3 dopełniacza powoduje aktywację makrofagów, które uwalniają mediatory zapalenia: interleukinę 8 (IL-8), makrofagowe białko hamujące (MIP-1), RANTES, IL-1, czynnik martwicy guza α (TNF-α) oraz IL-6. Te cytokiny i chemokiny stymulują napływ neutrofilów i makrofagów do tkanki śródmiąższowej w ciągu pierwszych 4-6 godzin od ekspozycji na antygen (14, 15). Znaczenie kompleksów immunologicznych nie jest jednak do końca wyjaśnione. Wyniki biopsji płuca wykonywanych u chorych na AZPP, nie wykazują obecności kompleksów immunologicznych w płucach, a jedynie nacieki z limfocytów i granulocytów (16). Z drugiej strony, ok. 50% osób narażonych na działanie danego antygenu ma stwierdzane w surowicy przeciwciała, choć nigdy nie rozwija się u nich jawna klinicznie choroba. Choruje jedynie 1 do 15% narażonych (14). Sugerowany jest wpływ genów układu zgodności tkankowej na skłonność do rozwoju reakcji zapalnej: u chorych na AZPP hodowców gołębi stwierdzano większą częstość alleli HLA – DRB1*1305 oraz HLA – DQB1*0501 (16). AZPP rzadziej występuje u osób palących papierosy, co prawdopodobnie wiąże się z immunosupresyjnym działaniem dymu tytoniowego, szczególnie jego wpływem na zwiększenie apoptozy makrofagów pęcherzykowych oraz zmniejszeniem odpowiedzi IgG na inhalowane antygeny (17). Z drugiej strony, jeżeli dojdzie do rozwoju choroby u osoby palącej, ma ona cięższy przebieg często prowadzący do niewydolności oddechowej w przebiegu włóknienia oraz rozedmy płuc. Objawy choroby u osób narażonych na działanie antygenów mogą zostać wyzwolone po infekcji wirusowej (np. RSV, wirus grypy A) lub po zadziałaniu dodatkowego czynnika uszkadzającego, np. pestycydów. Wydaje się, że rolę odgrywa tu uszkodzenie funkcji rzęsek, zwiększona ekspresja cząstek kostymulujących na makrofagach oraz zwiększone wytwarzanie chemokin powodujących napływ limfocytów do płuc (5, 15, 18).

W pierwszej fazie zapalenie ma charakter neutrofilowy – w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (broncho-alveolar lavage fluid – BALF) obserwuje się zwiększony odsetek granulocytów obojętnochłonnych, którego szczyt przypada w ciągu 24 godzin od ekspozycji (13, 16). Kolejno narasta liczba makrofagów i limfocytów, które dominują w obrazie BALF nie tylko w czasie ostrych objawów, ale mogą utrzymywać się przez wiele lat, nawet po ustaniu ekspozycji, choć wówczas ich liczba stopniowo się zmniejsza (19). Limfocyty mogą stanowić od 60 do 90% składu komórkowego BALF. Jest to związane nie tylko z ich nadmiernym napływem do pęcherzyków płucnych, ale również z zahamowaniem apoptozy (19). Zasadniczo przeważają limfocyty o fenotypie CD8+, tak więc stosunek CD4+/CD8+ jest mniejszy od 1, tym niemniej w niektórych przypadkach obserwuje się również bardzo wysokie wartości indeksu CD4+/CD8+ (14, 20). Uważa się, że przewaga limfocytów CD8+ jest związana raczej z aktywną fazą choroby, podczas gdy przewaga CD4+ z przewlekłym włóknieniem. Tak więc fenotyp limfocytów może być zależny od fazy choroby, rodzaju antygenu oraz czasu trwania narażenia (14).

W ostrym AZPP rzadko istnieje możliwość uwidocznienia zmian histopatologicznych. Opisywane są nacieki z eozynofilów i neutrofilów w przestrzeniach międzypęcherzykowych oraz zapalenie małych naczyń i obecność złogów immunoglobulin i dopełniacza w naczyniach.

Biopsja płuca najczęściej bywa wykonywana u chorych z podostrym i przewlekłym AZPP. Obraz histopatologiczny podostrej postaci choroby obejmuje zapalenie śródmiąższowe z przewagą limfocytów, słabo uformowane ziarniniaki bez tendencji do martwicy oraz zapalenie oskrzelików. Obecne mogą być także ogniska zarostowego zapalenia oskrzelików oraz włóknienie pęcherzykowe (21). Niekiedy oprócz ziarniniaków spotyka się izolowane komórki olbrzymie ze złogami cholesterolowymi i ciałka Schaumanna, będące pozostałością po ziarniniakach, które uległy rozpadowi. Sporadycznie widoczne są ogniska organizującego się zapalenia płuc (22). Zmiany mają lokalizację okołooskrzelikową i śródzrazikową. Obserwuje się również hiperplazję tkanki chłonnej związanej z oskrzelami i oskrzelikami (bronchus-associated limphoid tissue – BALT), która u osób zdrowych jest trudna do uwidocznienia (16, 21). W płucu hodowców gołębi można znaleźć piankowate makrofagi odpowiadające ogniskom wewnątrzpochodnego lipidowego zapalenia płuc (22). Zasadniczo nie stwierdza się obecności antygenu wywołującego chorobę w tkance. Niekiedy jednakże w przypadkach hot tub lung lub płuca pracowników przemysłu metalowego można uwidocznić, a nawet wyhodować mykobakterie (22, 23). Natomiast w płucu drwali odkorowujących klony znajduje się w płucach komórki grzyba, w korkowicy fragmenty korka, a w płucu kuśnierzy fragmenty włosia (5, 11, 22).

W przewlekłym alergicznym zapaleniu pęcherzyków płucnych dominuje obraz śródmiąższowego włóknienia płuc przypominające niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (non-specific interstitial pneumonia – NSIP), typ włókniejący lub zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (usual interstitial pneumonia – UIP) (21, 22, 24, 25). Wśród 25 chorych na przewlekłe AZPP Churg i wsp. stwierdzili obecność zmian podobnych do UIP w 72% przypadków, w większości z towarzyszeniem włóknienia okołooskrzelikowego, komórek olbrzymich i ziarniniaków. 16% chorych prezentowało obraz przypominający postać włókniejącą NSIP, również ze współistnieniem cech charakterystycznych dla podostrego AZPP. Tylko w 2 przypadkach zmian podobnych do UIP nie znaleziono żadnych innych obrazów histopatologicznych. U pozostałych 12% chorych obraz nie odbiegał od stwierdzanego w postaci podostrej (26).

Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych występuje w postaci ostrej, podostrej i przewlekłej w zależności od długości i intensywności narażenia. W postaci ostrej objawy pojawiają się kilka godzin (od 2 do 9) po masywnej ekspozycji. Pacjent ma gorączkę, dreszcze, suchy kaszel, duszność, bóle mięśniowe, poty, mogą też wystąpić nudności i ból głowy. Objawy przypominają ostre zakażenie dróg oddechowych (27). Najczęściej ustępują one w ciągu 24-48 godzin od zakończenia ekspozycji (4). Łatwa męczliwość może utrzymywać się przez kilka tygodni. Osłuchiwaniem najczęściej stwierdza się delikatne, symetryczne trzeszczenia u podstawy płuc i niekiedy pojedyncze świsty, które stopniowo zanikają po ustaniu ekspozycji (1, 5, 28).

Przy ciągłym, ale mniej intensywnym lub nawracającym narażeniu w ciągu kilku-kilkunastu tygodni rozwija się postać podostra. Dominuje suchy kaszel, niekiedy ze skąpym wykrztuszaniem, oraz postępująca duszność i ograniczenie tolerancji wysiłku (29). Często dochodzi do utraty apetytu i spadku masy ciała. W badaniu przedmiotowym stwierdza się obustronne trzeszczenia, zwykle u podstawy płuc, ale mogą występować także nad całymi polami płucnymi. W przebiegu choroby może dochodzić do ostrych epizodów w przypadku dodatkowej masywnej ekspozycji na antygen (19, 27, 28).

Przewlekłe AZPP objawia się postępującą dusznością i ograniczeniem czynności płuc prowadzącym do hipoksemii i inwalidztwa oddechowego. Rzadziej niż w samoistnym śródmiąższowym włóknieniu płuc występują palce pałeczkowate, jednak różnicowanie tych dwóch chorób może być trudne. Dominującym objawem osłuchowym są utrzymujące się stale trzeszczenia (15, 25, 27).

– ostrego postępującego, w którym po ekspozycji na antygen występują ciężkie objawy, niekiedy wymagające hospitalizacji, zaś każdy następny epizod powoduje ich jeszcze większe nasilenie;

– ostrego przerywanego, niepostępującego – kiedy objawy pojawiają się również wkrótce po ekspozycji, ale są znacznie mniej nasilone, a powtarzane narażenia mogą wywoływać nawet łagodniejszą reakcję; pomiędzy epizodami pacjent nie ma żadnych objawów, a badania czynnościowe pozostają w normie;

– przewlekłego postępującego, które jest efektem nawracających ostrych epizodów lub może rozpoczynać się skrycie, bez poprzedzających ostrych objawów; dominuje pogorszenie tolerancji wysiłku z narastającą dusznością wysiłkową, kaszel, brak apetytu i wyniszczenie, a ostatecznie dochodzi do zwłóknienia płuc i niewydolności oddechowej;

– subklinicznego, w przypadku osób narażonych na antygeny, u których występują przeciwciała, ale nie ma objawów; chorzy tacy nie zaprzestają ekspozycji, a w miarę narastania czasu ekspozycji może u nich dojść do rozwoju przewlekłej choroby (3).

Inny, proponowany przez Lacasse i wsp. (30) podział kliniczny obejmuje jedynie dwie grupy – chorobę odwracalną i nieodwracalną. W pierwszej znajdują się osoby z nawracającymi objawami ogólnymi i dusznością występującymi po ekspozycji na antygen, objawom tym nie zawsze towarzyszą trzeszczenia, a zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej może być prawidłowe. Drugą grupę stanowią chorzy z zaawansowaną chorobą śródmiąższową, trzeszczeniami, zmianami restrykcyjnymi w badaniach czynnościowych, hypoksemią, a niekiedy również palcami pałeczkowatymi. W badaniu tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości widoczne są zmiany o charakterze włóknienia (30).

Z kolei Fink i wsp. wyróżniają AZPP ostre oraz przewlekłe nawracające i przewlekłe utajone (31).

Nie istnieje pojedyncze badanie diagnostyczne, które pozwalałoby na rozpoznanie alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych. Rozpoznanie powinno opierać się na kryteriach klinicznych, radiologicznych i czynnościowych, wspartych przez wyniki badania popłuczyn oskrzelowo-pęcherzykowych (broncho-alveolar lavage – BAL) i w rzadkich przypadkach badania histopatologicznego (27, 32).

Badania laboratoryjne nie wnoszą wiele do rozpoznania, za wyjątkiem badania obecności specyficznych precypityn w surowicy. Swoiste IgG przeciwko antygenom wywołującym AZPP stwierdza się u 40-50% osób narażonych, które nie rozwijają objawów choroby (28), z kolei u chorych mogą one wystąpić w 75 do 100% przypadków płuca farmera, ale tylko w 30-50% przypadków płuca hodowców ptaków. Wśród chorych narażonych na rzadziej występujące antygeny testy wypadają ujemnie jeszcze częściej. Niska czułość badania jest związana z brakiem komercyjnie dostępnych testów obejmujących wszystkie możliwe antygeny wywołujące reakcję alergiczną w płucach – ich liczba i różnorodność (np. uzależniona od lokalizacji geograficznej) uniemożliwia opracowanie takich testów. Tak więc brak obecności precypityn nie wyklucza rozpoznania AZPP, a ich obecność nie może być jedynym kryterium diagnostycznym (27, 33). Poza tym z odchyleń w badaniach krwi można stwierdzić mierną leukocytozę z przesunięciem w kierunku form młodych, podwyższone stężenia immunoglobulin klasy G i M (IgG i IgM) i przyspieszenie opadania krwinek czerwonych, niekiedy obserwuje się obecność czynnika reumatoidalnego (RF), nieznacznie podwyższone stężenie białka C – reaktywnego i zwiększoną aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (3, 18, 28).

W ramach badań naukowych istnieje możliwość wykonywania testów transformacji limfocytów pod wpływem swoistych antygenów. Nie jest to jednak procedura odpowiednio wystandaryzowana i dostępna w szerokim zakresie klinicznym (18, 27).

Badanie radiologiczne klatki piersiowej jest pierwszym badaniem obrazowym wykonywanym u chorych z podejrzeniem AZPP. Obraz radiologiczny jest uzależniony od postaci klinicznej. W ostrym AZPP widoczne są obustronne zlewające się zagęszczenia drobnoplamiste, czasem guzkowe, o różnej lokalizacji, z przewagą jednak pól środkowych i dolnych (ryc. 1). Mogą one przypominać obrzęk płuc lub prosówkę. Zdjęcie przeglądowe może być prawidłowe nawet u 20% pacjentów. Zmiany znikają szybko po zaprzestaniu ekspozycji (1, 11, 18, 31).

W postaci podostrej obraz radiologiczny jest podobny, mogą pojawić się zagęszczenia o charakterze siateczki, głównie w dolnych i środkowych polach płuc. Zmiany mają tendencję do utrzymywania się (ryc. 2) (5, 18).

Postać przewlekła charakteryzuje się dominacją utrwalonych zmian siateczkowych i o typie plastra miodu, często najbardziej nasilonych w górnych i środkowych polach płucnych (ryc. 3) (11, 18).