Limfangioleiomiomatoza (LAM) jest rzadką chorobą rozpoznawaną prawie wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym. Charakteryzuje się niekontrolowaną proliferacją komórek podobnych do niedojrzałych komórek mięśni gładkich zw. komórkami LAM w obrębie ścian oskrzeli, naczyń krwionośnych i limfatycznych, co prowadzi do torbielowatej destrukcji miąższu płuc oraz postępującego spadku wskaźników czynności płuc (1, 2). W przebiegu LAM może dochodzić także do zmian w innych narządach, m.in. do tworzenia naczyniakomięśniakotłuszczaków (angiomylipoma) zwłaszcza w nerkach czy wypełnionych płynem torbielowatych struktur (lymphangioleiomyoma) w przebiegu naczyń limfatycznych (3). LAM występuje jako samodzielna, izolowana jednostka chorobowa (sporadic LAM – S-LAM) oraz jako LAM w przebiegu stwardnienia guzowatego (tuberous sclerosis complex LAM – TSC-LAM), genetycznie uwarunkowanej choroby o zmiennej penetracji, charakteryzującej się tworzeniem zmian o charakterze odpryskowiaków (hamartoma) w różnych narządach (4, 5). Wspólna patogeneza zmian w obu postaciach LAM jest związana z obecnością w komórkach LAM mutacji w genach stwardnienia guzowatego TSC1 lub TSC2, co wiąże się z aktywacją szlaku sygnałowego mTOR (mammalian target of rapamycin – ssaczy cel rapamycyny), prowadząc do zaburzeń regulacji wzrostu, proliferacji i przeżycia komórek (6).

Obecnie nie jest znane skuteczne, powszechnie dostępne leczenie przyczynowe choroby, ale badania nad patogenezą LAM przyczyniły się do wykrycia kilku obiecujących możliwości ingerencji na poziomie molekularnym do oceny w dalszych badaniach klinicznych (1). Doniesienia dotyczące dużych grup chorych na LAM (7, 8, 9) oraz utworzenie rejestru LAM przez National Heart, Lung and Blood Institute (10) w USA przyczyniły się do poprawy znajomości naturalnego przebiegu tego schorzenia.

Izolowana postać LAM, która nie jest związana ze stwardnieniem guzowatym (TSC), występuje z przybliżoną częstością 1:400 000 dorosłych kobiet (11). LAM w przebiegu stwardnienia guzowatego obserwuje się natomiast u 34-39% chorych kobiet (5, 12). Chociaż ogólnoświatowe szacunki częstości występowania stwardnienia guzowatego (> 1 miliona chorych) wskazują, że TSC-LAM jest prawdopodobnie od 5 do 10 razy częstszy niż S-LAM, to jednak jak wynika z dostępnych obecnie rejestrów chorych na LAM, izolowana postać LAM obserwowana jest w ok. 85% przypadków (10, 13). Może to sugerować, że TSC-LAM prawdopodobnie jest łagodniejszym schorzeniem niż S-LAM lub zmiany w innych narządach w przebiegu TSC skupiają główną uwagę chorych i ich lekarzy.

Dane pochodzące z badań epidemiologicznych, genetycznych czy histopatologicznych sugerowały związek między samodzielnie występującym LAM a LAM u chorych na stwardnienie guzowate. Jednak dopiero odkrycie w 1998 r. przez Smolarka i wsp., że geny stwardnienia guzowatego mogą mieć istotne znaczenie także w LAM, dostarczyło dowodów na wspólną patogenezę obu schorzeń. Autor analizował pod kątem mutacji angiomiolipoma pobrane od 13 kobiet z izolowaną postacią LAM i wykrył utratę heterozygotyczności w genie TSC 2 u 7 z nich (14).

Stwardnienie guzowate jest chorobą uwarunkowaną genetycznie, dziedziczącą się w sposób autosomalny dominujący, a przyczyną wystąpienia objawów jest mutacja w zakresie jednego z genów supresorowych nowotworów: genu TSC1 na chromosomie 9q34 lub genu TSC2 na chromosomie 16p13 (3). Patomechanizm powstawania zmian narządowych w stwardnieniu guzowatym (guzy nerek, mózgu, serca, zmiany skórne) zakłada wystąpienie mutacji na obu allelach genu TSC1 lub TSC2, co skutkuje całkowitym brakiem produktu białkowego. Do pierwszej mutacji w stwardnieniu guzowatym dochodzi we wczesnym etapie rozwoju zarodkowego (w ok. 30% przypadków jest ona dziedziczona od rodziców, w 70% jest to mutacja de novo) i jest ona obecna we wszystkich komórkach chorego. Do rozwoju schorzenia dochodzi, gdy wystąpi druga mutacja somatyczna w różnym okresie migracji i różnicowania komórek, a zjawisko to zwane jest utratą heterozygotyczności (LOH). Natomiast w przypadku chorych na S-LAM obie mutacje zachodzą w życiu osobniczym i są ograniczone do zmian w płucach, nerkach i węzłach chłonnych (1, 2, 6, 18).

Produktami białkowymi genów TSC1 i TSC2 są odpowiednio hamartyna i tuberyna. Białka te tworzą w prawidłowych komórkach cytoplazmatyczny kompleks, hamujący aktywność szlaku sygnałowego kinazy treoninowo--serynowej mTOR, której funkcją jest regulacja wzrostu, proliferacji i ruchu komórki, a także procesów translacji i transkrypcji. Tuberyna jest jedynym znanym białkiem wyzwalającym aktywność GTPazową homologu białka RAS, obficie występującego w mózgu (Ras homolog enriched in brain – Rheb), powodując przejście kompleksu aktywnego GTP-Rheb do nieaktywnego Rheb-GDP, co w konsekwencji hamuje szlak sygnałowy mTOR. Różne bodźce zewnętrzne, np. czynniki wzrostu, TNF-α prowadzą do rozpadu kompleksu tuberyna-hamartyna, w ten sposób aktywując szlak mTOR. Dlatego w przypadku nieobecności funkcjonującego kompleksu TSC2/TSC1 dochodzi do wzrostu poziomu białka Rheb połączonego z GTP, który to kompleks w największym stopniu reguluje aktywność kompleksu mTOR. Zaktywowany kompleks mTOR reguluje w kolejnym etapie rybosomalne kinazy S6 (S6K1 i S6K2) oraz białko wiążące eukariotyczny czynnik inicjujący E4 (1, 2, 3, 6). W rezultacie prowadzi to do syntezy białek i wzrostu komórki.

W badaniach na komórkach i modelach zwierzęcych wykazano, że aktywacja mTOR i kinazy P70S6, spowodowana brakiem zarówno hamartyny, jak i tuberyny, może zostać zahamowana przez rapamycynę. Obecnie toczą się badania nad zastosowaniem rapamycyny i everolimusu w leczeniu chorych na LAM i stwardnienie guzowate (1).

Objawy ze strony układu oddechowego na ogół dominują w obrazie klinicznym LAM. Pierwszym objawem choroby może być stopniowo postępująca duszność wysiłkowa, trudna do wyjaśnienia w oparciu o badanie fizykalne czy klasyczny radiogram klatki piersiowej, lub nagła duszność spowodowana wystąpieniem odmy opłucnowej. Rzadziej choroba może rozpocząć się obecnością chłonki w jamie opłucnowej lub nagłym krwawieniem do jamy brzusznej. Opublikowane w ostatnich latach badania, dotyczące dużych grup chorych wykazały, że średnia wieku chorych w momencie rozpoznania wynosi ok. 40-44 lat (10, 13, 15). Najczęstszymi objawami choroby są duszność, kaszel, ból w klatce piersiowej oraz krwioplucie (tab. 1). Wobec rzadkiego występowania LAM rozpoznanie choroby jest często opóźnione w stosunku do wystąpienia pierwszych objawów o 5-6 lat (16). Duszność zgłaszana nawet przez 90% chorych jest spowodowana zaburzeniami wentylacji typu obturacyjnego oraz zastępowaniem prawidłowego miąższu płuc przez torbielki. Inną przyczyną nagłej duszności u chorych na LAM może być odma opłucnowa, która występuje nawet u 2/3 pacjentów i często nawraca u większości z nich (15, 17). Znacznie rzadziej obserwuje się wysięk chłonki w jamie opłucnej, ale z kolei może to stanowić trudny problem leczniczy i płyn często nawraca po pierwszej aspiracji. Krwioplucie i obecność chłonki w plwocinie, występujące u niewielkiego na ogół odsetka chorych na LAM, są wynikiem obturacji płucnych naczyń włosowatych i limfatycznych (2). W przebiegu LAM mogą być także obecne zmiany pozapłucne, do których należą duże torbielowato poszerzone naczynia limfatyczne (zw. limfangioleiomioma), wysięk chłonki w jamie brzusznej, powiększenie węzłów chłonnych oraz łagodne guzy złożone z mięśni gładkich, naczyń krwionośnych i tkanki tłuszczowej zw. naczyniakomięśniakotłuszczakami (angiomiolipoma), rozwijające się głównie w nerkach nawet u 50% chorych (2). Naczyniakomięśniakotłuszczaki znacznie częściej obserwuje się u chorych na TSC-LAM (89%) niż S-LAM (29-32%) (10, 13). Na ogół są to zmiany bezobjawowe. Jednak w przypadku dużej ilości guzów lub zmian większych niż 4 cm istnieje większe prawdopodobieństwo ich wzrostu i pojawienia się objawów pod postacią dolegliwości bólowych, krwiomoczu czy zagrażającego życiu krwawienia z guza (3).

W ostatnich latach pojawiły się także doniesienia o większej częstości występowania oponiaków wśród chorych na LAM w porównaniu z populacją ogólną. Dotychczas nie wyjaśniono, czy ma to związek z samym LAM, TSC czy leczeniem progesteronem, który przyczynia się do wzrostu oponiaków. Oponiaki opisywano bowiem także u chorych na izolowaną postać LAM, u których nie stosowano leczenia progesteronem (3, 11).

W badaniu fizykalnym na ogół nie stwierdza się istotnych zaburzeń, o ile nie wystąpi odma opłucnowa czy płyn w jamie opłucnej. W przypadku obecności dużych naczyniakomięśniakotłuszczaków lub limfangioleiomioma w badaniu fizykalnym można stwierdzić obecność nieprawidłowej masy w jamie brzusznej. Ponadto u chorych na TSC-LAM będą obecne zmiany typowe dla TSC jak naczyniakowłókniaki twarzy, okołopaznokciowe włókniaki czy obszary skóry szagrynowej.

Najczęstszymi zmianami widocznymi w klasycznym radiogramie klatki piersiowej są symetryczne siateczkowate lub siateczkowato-guzkowe zmiany rozsiane oraz torbielki lub większe pęcherze, jak również może być obecna odma opłucnowa lub płyn w jamie opłucnej (ryc. 1). Klasyczny radiogram klatki piersiowej we wczesnej fazie choroby może także wydawać się prawidłowy. Objętość pól płucnych jest na ogół zachowana, co w przypadku połączenia z obecnością zmian śródmiąższowych występuje w nielicznych schorzeniach włączając LAM, histiocytozę z komórek Langerhansa, sarkoidozę oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (2).

Badanie tomografii komputerowej techniką wysokiej rozdzielczości (TKWR) okazało się znakomitym narzędziem w diagnostyce zmian spotykanych w LAM, bowiem jest to badanie czulsze niż klasyczny radiogram oraz badania czynnościowe układu oddechowego w wykrywaniu zmian w przebiegu LAM. Obraz zmian w TKWR u chorych na LAM jest na tyle charakterystyczny, że odgrywa istotną rolę w ukierunkowaniu rozpoznania. Typowymi zmianami obserwowanymi w TKWR u chorych na LAM są liczne, obustronne, zazwyczaj o regularnych kształtach, cienkościenne okrągławe torbielki otoczone przez prawidłowy miąższ płucny (ryc. 2). Średnica torbielek waha się od kilku milimetrów do kilku centymetrów, a liczba od kilku rozrzuconych w całym miąższu płuc zmian do prawie całkowitego zastąpienia prawidłowego miąższu płuc przez torbielki, które są symetrycznie rozmieszczone w całych płucach bez zaoszczędzenia kątów przeponowo-żebrowych (3, 18).

Najczęściej obserwowanymi zaburzeniami w badaniach czynnościowych układu oddechowego są zaburzenie wentylacji o typie obturacji oraz upośledzenie zdolności dyfuzji. W badaniu dużej grupy chorych na LAM zaburzenia wentylacji o typie obturacji miało 57% kobiet, a średnia wartość należna natężonej objętości wydechowej w 1 sekundzie (FEV₁) wyniosła ok. 70% (10, 13, 15). Istotny wzrost FEV₁ po inhalacji leku rozszerzającego oskrzela opisywano u więcej niż 1/4 chorych z obturacją (17% wszystkich badanych) (10). Prawidłowe wyniki badania spirometrycznego pomimo obecnych zmian w badaniu TKWR mogą dotyczyć nawet 1/3 chorych na LAM (10). W diagnostyce różnicowej należy zatem uwzględniać LAM u młodych kobiet z odmą samoistną, pomimo prawidłowego wyniku badania spirometrycznego. Zaburzenia wentylacji o typie restrykcji obserwowane są u mniejszego odsetka chorych (ok. 12%) (10, 13), u których w przebiegu choroby doszło do obecności wysięku w jamie opłucnej lub wykonano pleurodezę z powodu nawracających odm.

Dodatkowych informacji na temat czynności układu oddechowego, zwłaszcza u chorych na mniej zaawansowaną postać LAM, może dostarczyć kardiopulmonologiczny test wysiłkowy, chociaż jest on trudniej dostępny (11). Stwierdzono bowiem, że hipoksemia indukowana wysiłkiem wstępuje także u chorych na LAM z jedynie nieznacznie obniżonymi wskaźnikami zdolności dyfuzji dla tlenku węgla (diffusion lung capacity for carbon monoxide – DLCO) i FEV₁ (3).