Histiocytozy z komórek Langerhansa obejmują grupę bardzo heterogennych klinicznie schorzeń o nieznanym pochodzeniu, które charakteryzują się naciekaniem zajętych narządów przez komórki Langerhansa (KL), tworzące często razem z innymi komórkami zapalnymi ziarniniaki (1, 2). Zaproponowana przez Histiocyte Society w 1997 r. klasyfikacja histiocytoz wyodrębnia wśród tych schorzeń trzy grupy: grupę I, tj. histiocytozy z komórek Langerhansa, grupę II, do której należą histiocytozy jednojądrzastych fagocytów innych niż komórki Langerhansa, jak choroby Erdheim-Chester i Rosai-Dorfmana oraz grupę III, składającą się ze złośliwych histiocytoz (3).

Grupa I schorzeń, tj. histiocytozy z komórek Langerhansa została następnie podzielona w zależności od liczby zajętych narządów w chwili rozpoznania choroby (tab. 1) (4). Choroba, w której dochodzi do zajęcia jednego narządu zazwyczaj występuje u młodych dorosłych osób i zajmuje najczęściej kości, mózg lub płuca. W przeszłości tę postać histiocytozy określano terminem ziarniniaka kwasochłonnego lub histiocytozy X. W przeciwieństwie do tej postaci, rozsiana histiocytoza z komórek Langerhansa o ostrym początku, zajmująca liczne narządy (wcześniej znana jako choroba Letterer-Siwe) rozwija się głównie u małych dzieci i ma stosunkowo złe rokowanie. Między tymi dwiema skrajnymi postaciami znajduje się wielonarządowa histiocytoza z komórek Langerhansa (dawniej zespół Hand-Schüller-Christian), cechująca się triadą objawów, tj. wytrzeszczem gałek ocznych, zmianami w kościach czaszki i moczówką prostą. Ta ostatnia postać spotykana jest u starszych dzieci i nastolatków, i charakteryzuje się przewlekłym przebiegiem i korzystniejszym rokowaniem niż postać rozsiana (1, 2).

Izolowana płucna histiocytoza z komórek Langerhansa (ang. pulmonary Langerhans’ cell histiocytosis – PLCH), występująca u dorosłych palaczy papierosów, dodatkowo została wyodrębniona jako odmiana histiocytozy, różniąca się od ciężkiego i śmiertelnego zajęcia płuc w przebiegu wielonarządowych postaci tej choroby. Ta postać histiocytozy, zaliczana do śródmiąższowych chorób płuc związanych z paleniem tytoniu, została uznana za osobną jednostkę chorobową ze względu na pewne odmienne cechy epidemiologiczne, patogenetyczne i kliniczne, i zostanie szerzej omówiona w tym artykule.

Płucna histiocytoza z komórek Langerhansa jest rzadką chorobą, występującą prawie wyłącznie u palaczy papierosów. Dokładne dane epidemiologiczne, dotyczące zapadalności i częstości występowania nie są znane wobec często bezobjawowego przebiegu schorzenia czy jego samoistnej remisji. We wcześniejszych grupach, obejmujących > 500 chorych na rozsiane śródmiąższowe choroby płuc, u których wykonano diagnostyczną biopsję otwartą płuc, rozpoznanie PLCH postawiono u mniej niż 5% pacjentów (4, 5). Na podstawie prospektywnego badania, które swoim zasięgiem objęło 20 ośrodków pulmonologicznych w Belgii, wśród 360 chorych na śródmiąższowe choroby płuc histiocytozę z komórek Langerhansa stwierdzono u 3% z nich (5). Natomiast w badaniu opierającym się na analizie rozpoznań, z jakimi wypisywano pacjentów z ponad 200-łóżkowych szpitali w Japonii wykryto 160 przypadków PLCH w ciągu 1 roku, co pozwoliło na oszacowanie chorobowości na poziomie 0,27/100 000 wśród mężczyzn oraz 0,07/100 000 wśród kobiet (6).

Nie są znane żadne genetyczne czynniki predysponujące do rozwoju PLCH i jak dotychczas nie opisano rodzinnego występowania choroby u dorosłych. Chociaż PLCH rzadko występuje wśród osób rasy czarnej, nie istnieją dokładne dane epidemiologiczne odnośnie różnic w częstości występowania schorzenia w zależności od rasy (2, 5).

PLCH najczęściej rozwija się u młodych dorosłych osób, ze szczytem zachorowań między 20.-40. rokiem życia, ale może wystąpić w każdym wieku (7, 8). Początkowo opisywano zdecydowaną przewagę mężczyzn wśród chorych na PLCH, jednak późniejsze doniesienia wskazywały na porównywalną częstość występowania choroby u oby płci, a nawet niewielką przewagę kobiet. Takie rozbieżności najprawdopodobniej odzwierciedlają zmieniające się w czasie nawyki odnośnie palenia papierosów. Uderzającą obserwacją epidemiologiczną bowiem jest fakt, że 90-100% chorych na PLCH dorosłych to palacze papierosów, często palący > 20 papierosów dziennie (5, 7, 8).

Pomimo silnego związku PLCH z paleniem papierosów, etiologia tej choroby nadal pozostaje nieznana. Postęp w badaniach nad komórkami Langerhansa (KL) i innymi komórkami dendrytycznymi poszerzył naszą wiedzę na temat tej zagadkowej choroby. Sugeruje się obecnie, że PLCH jest wynikiem niekontrolowanej odpowiedzi immunologicznej na nieznany zewnątrzpochodny antygen, w której komórki Langerhansa mogą służyć jako komórki pomocnicze, aktywujące limfocyty T (2). Istnieje wiele hipotez, próbujących wyjaśnić związek między paleniem papierosów i PLCH. Składniki dymu tytoniowego działają jak obcy antygen w obwodowych drogach oddechowych, indukując wzrost liczby komórek Langerhansa zarówno w nabłonku dróg oddechowych, jak i pęcherzyków płucnych zdrowych palaczy papierosów. Komórki Langerhansa są zróżnicowanymi komórkami linii monocytowo-makrofagowej, których głównym zadaniem jest prezentacja antygenów i inicjowanie odpowiedzi immunologicznej. Powstają w szpiku, skąd migrują do skóry, nabłonków przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz dróg rodnych. Komórkami pierwotnymi są dla nich krwiotwórcze komórki macierzyste (CD34), które są również prekursorami makrofagów (1, 2). Makrofagi pęcherzykowe u palaczy papierosów mogą być aktywowane przez składniki dymu tytoniowego, prowadząc do uwalniania czynników chemotaktycznych i w konsekwencji wzrostu monocytów krwi obwodowej w płucach.

Lokalnie wytwarzane cytokiny, jak czynnik martwicy guza α (TNF-α) i czynnik stymulujący kolonie granulocytów/makrofagów (GM-CSF) mają prawdopodobnie kluczową rolę w rekrutacji komórek Langerhansa do płuc oraz wykazują zdolność pobudzenia proliferacji ich prekursorów (1).

Dym tytoniowy pobudza komórki neuroendokrynne płuc do uwalniania peptydów bombezynopodobnych, które z kolei pobudzają makrofagi pęcherzyków płucnych do uwalniania licznych cytokin, głównie TNF-α i TGF-β, prowadząc do uszkodzenia płuc i stymulacji wzrostu płucnych fibroblastów, a następnie włóknienia płuc (4). W patogenezie PLCH bierze udział także składnik dymu nikotynowego, tzw. glikoproteina nikotynowa, która ma działanie immunostymulujące i indukuje różnicowanie limfocytów i produkcję limfokin. Limfocyty pochodzące od chorych na PLCH nieprawidłowo reagują w odpowiedzi na glikoproteinę nikotynową, bowiem zmniejszona jest ich proliferacja, jak również uwalnianie niektórych cytokin, zwłaszcza interleukiny 2. Natomiast względny brak interleukiny 2 mógłby prowadzić do miejscowej proliferacji komórek Langerhansa w płucach, jako że hamuje ona proliferację histiocytów (2). Inna koncepcja tłumacząca patogenezę PLCH podnosi znaczenie krążących kompleksów immunologicznych utworzonych z przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom zawartym w tytoniu. W jednym z badań stwierdzono podwyższone stężenie krążących kompleksów immunologicznych u większości chorych na PLCH. Zmienione komórki nabłonka oddechowego mogłyby być celem odpowiedzi immunologicznej zainicjowanej przez komórki Langerhansa (2). Ta hipoteza mogłaby wytłumaczyć okołooskrzelikowe rozmieszczenie zmian w PLCH, jej występowanie u chorych poddawanych ekspozycji na dym tytoniowy (znana przyczyna hiperplazji okołooskrzelikowej), jak również występowanie choroby u osób niepalących, u których mogłoby dojść do zaburzeń okołooskrzelikowych w wyniku ekspozycji na inne substancje. Jednak w patogenezie PLCH muszą uczestniczyć także inne czynniki, genetyczne i/lub środowiskowe, jako że choroba występuje bardzo rzadko i rozwija się u niewielkiego odsetka osób palących (5).

Pomimo podobieństwa w badaniu histologicznym zmian występujących w postaciach rozsianych i ograniczonych do jednego narządu, nadal nie jest jasne, czy za ich powstanie odpowiadają podobne mechanizmy. Kluczowym pytaniem pozostaje, czy histiocytoza z komórek Langerhansa jest wynikiem procesu nowotworowego czy reaktywnego w odpowiedzi na jeszcze niezidentyfikowany bodziec. Choć stwierdzono monoklonalne pochodzenie komórek Langerhansa w zmianach chorobowych od chorych z różnym obrazem klinicznym choroby, to jednak inne badania wskazują na poliklonalną proliferację tych komórek w płucach u chorych na PLCH (9). Przeciwko koncepcji złośliwej, nowotworowej proliferacji komórek Langerhansa u chorych na PLCH przemawiają m.in. spontaniczna regresja zmian u części chorych, izolowane zajęcie płuc w większości przypadków, okołooskrzelikowa dystrybucja zmian guzkowych, nieobecność komórek Langerhansa w zmianach w późnych stadiach choroby, niezwykle rzadko spotykana atypia komórkowa i niski wskaźnik replikacji komórek Langerhansa w ziarniniakach (2). Ograniczona do płuc postać choroby wydaje się być zatem pierwotnie reaktywnym procesem z niezłośliwą poliklonalną proliferacją komórek Langerhansa w odpowiedzi na jeden lub kilka nieznanych czynników.

PLCH może rozpocząć się w różny sposób. Pomimo występowania zmian rozsianych w płucach, objawy ze strony układu oddechowego mogą być nikłe lub w ogóle nie występować, a chorzy często początkowo wiążą je z nałogiem palenia. Odstęp czasu między wystąpieniem pierwszych objawów choroby a ustaleniem rozpoznania jest bardzo różny, ale średnio wynosi około 6 miesięcy (5). W około 25% przypadków choroba wykrywana jest przypadkowo w oparciu o rutynowo wykonany radiogram klatki piersiowej, a chorzy nie mają żadnych objawów. U blisko dwóch trzecich pacjentów choroba rozpoczyna się objawami ze strony układu oddechowego, najczęściej suchym, męczącym kaszlem i rzadziej dusznością wysiłkową, które mogą współwystępować z objawami ogólnoustrojowymi (osłabieniem, gorączką, potami nocnymi, utratą masy ciała). Wystąpienie samoistnej odmy opłucnej jako pierwszej manifestacji choroby doprowadza do ustalenia rozpoznania w około 10-20% przypadków (2, 5). Do innych znacznie rzadszych objawów występujących przed rozpoznaniem PLCH należą dolegliwości bólowe w klatce piersiowej, związane ze zmianami w żebrach oraz świsty.

PLCH dorosłych jest zazwyczaj chorobą zajmującą pojedynczy narząd i w przeważającej większości przypadków nie występują zmiany sugerujące zajęcie innego układu. Natomiast w przypadku dodatkowej pozapłucnej lokalizacji najczęściej występują zmiany w kościach (< 20% chorych), przysadce mózgowej, objawiające się wielomoczem i nadmiernym pragnieniem (ok. 5% chorych) oraz na skórze (5).