© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2011, s. 311-316
*Małgorzata Sobiecka
Proteinoza pęcherzyków płucnych
Pulmonary alveolar proteinosis
I Klinika Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Jan Kuś
Streszczenie
Proteinoza pęcherzyków płucnych (ang. pulmonary alveolar proteinosis – PAP) zaliczana do „chorób sierocych” charakteryzuje się gromadzeniem w pęcherzykach płucnych i niekiedy drobnych drogach oddechowych nadmiernych ilości fosfolipidów i białek surfaktantu. Pierwsza publikacja dotycząca PAP pochodzi z 1958 r., jednak przez wiele lat patogeneza choroby pozostawała nieznana. Wyróżnia się trzy klinicznie i etiologicznie różne postaci PAP (wrodzona, wtórna i samoistna), jednak najczęściej występuje samoistna postać PAP (90%). Samoistna PAP uważana jest za chorobę wywołaną obecnością przeciwciał przeciwko czynnikowi stymulującemu kolonie granulocytów/makrofagów (GM-CSF), który neutralizują, upośledzając w ten sposób różnicowanie makrofagów pęcherzykowych. Przebieg kliniczny choroby jest zmienny od samoistnej remisji do niewydolności oddechowej i zgonu z powodu postępującej choroby lub współistniejącego zakażenia. Tomografia komputerowa płuc techniką wysokiej rozdzielczości (TKWR) uwidacznia charakterystyczny dla tej choroby obraz „kostki brukowej” (pogrubienie przegród międzyzrazikowych widoczne na tle obrazu matowej szyby) o geograficznym rozmieszczeniu zmian. Standardowo stosowanym leczeniem PAP jest płukanie całych płuc dużymi objętościami 0,9% chlorku sodu. Podawany w iniekcjach podskórnych lub wziewnie GM-CSF może mieć korzystny wpływ na przebieg choroby u niektórych chorych, ale stanowi nadal leczenie eksperymentalne.
Summary
Pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is an “orphan lung disorder” characterized by abundant accumulation of surfactant-derived phospholipids and protein components in the alveoli and distal airways. PAP was first described in 1958, and for many years the pathogenesis of the disease was unknown. Three clinically and etiologically distinct forms of PAP have been recognized (congenital, secondary and idiopathic), but more then 90% of the cases are idiopathic. Idiopathic PAP is considered to be caused by an autoantibody to the granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), which neutralizes GM-CSF and therefore impairs the differentiation of alveolar macrophages. The condition has a variable clinical course from spontaneous resolution to respiratory failure and death due to disease progression or superimposed infection. The diagnosis of PAP may be strongly supported by high-resolution computed tomography (HRCT) of the chest, which reveals diffuse ground-glass opacification superimposed on septal thickening (commonly referred to as “crazy paving”) with geographical distribution.
No specific therapy exists for PAP and whole lung lavage remains the standard of care. Exogenous therapy with GM-CSF may improve the lung disease in some patients with PAP but this therapy is still experimental.
Proteinoza pęcherzyków płucnych (ang. pulmonary alveolar proteinosis – PAP), zaliczana do tzw. „chorób sierocych”, charakteryzuje się nadmiernym gromadzeniem w świetle pęcherzyków płucnych i dystalnych dróg oddechowych fosfolipidów i białek surfaktantu, co prowadzi do zaburzeń wymiany gazowej, a czasami niewydolności oddechowej (1). Choroba po raz pierwszy została opisana przez trzech wybitnych patologów Rosena, Castelmana i Liebowa w 1958 r. (2). Od czasu tej pierwszej publikacji patogeneza PAP prawie przez 4 dekady pozostawała nieznana. Jednak wyniki badań ostatnich 10 lat dostarczyły wiedzy na temat kluczowej roli czynnika stymulującego kolonie granulocytów/makrofagów (GM-CSF) w homeostazie surfaktantu, reakcjach obronnych układu oddechowego, wrodzonej odporności oraz patogenezie chorób zapalnych i autoimmunologicznych (3). GM-CSF jest niezbędny do końcowego różnicowania makrofagów pęcherzykowych w płucach oraz do regulowania podstawowych funkcji krążących granulocytów obojętnochłonnych (4, 5). PAP obejmuje niejednorodną grupę schorzeń, różniących się etiologią, patogenezą, przebiegiem klinicznym, rokowaniem i możliwościami leczenia, w których dochodzi do zaburzeń produkcji surfaktantu lub jego usuwania.
Obecnie wyróżniamy trzy różne postaci PAP. Najczęściej obserwujemy schorzenia związane z zaburzeniem usuwania surfaktantu: postać nabytą lub typu dorosłych, zwaną także idiopatyczną (90% przypadków), spowodowaną zakłóceniami przekaźnictwa sygnałowego GM-CSF lub postać wtórną, również zazwyczaj występującą u osób dorosłych, a rozwijającą się w przebiegu innych chorób lub ekspozycji wpływających na zmniejszenie liczby lub zaburzenia czynności makrofagów pęcherzykowych (mniej niż 10% przypadków) (1, 6, 7). Znacznie rzadziej mamy do czynienia z zaburzeniami produkcji surfaktantu, jak w postaciach wrodzonych PAP, spowodowanych mutacjami w genach kodujących białka surfaktantu SP-B, SP-C lub białko transportujące lipidy ABCA3, a rozwijających się w okresie noworodkowym i prowadzących do poważnych zaburzeń oddychania (ok. 2% przypadków) (6, 7).
W dalszej części artykułu omówiona zostanie przede wszystkim postać idiopatyczna PAP, związana z zaburzeniem przekaźnictwa sygnałowego GM-CSF.
PATOGENEZA
Surfaktant, będący mieszaniną fosfolipidów (90%) i towarzyszących białek surfaktantowych (hydrofobowych – SP-B i SP-C oraz hydrofilowych SP-A i SP-D), jest syntetyzowany i wydzielany przez pneumocyty typu II. Jego rola w płucach polega na zmniejszeniu napięcia powierzchniowego, co zapobiega zapadaniu się pęcherzyków płucnych i przesiąkaniu osocza z naczyń włosowatych do światła pęcherzyków. Surfakant także odgrywa rolę w odpowiedzi obronnej w płucach poprzez zdolność białek SP-A i SP-D do opsonizacji i bezpośredniego niszczenia patogennych drobnoustrojów. Usuwanie surfaktantu zachodzi poprzez przetwarzanie i degradację w makrofagach pęcherzykowych i pneumocytach typu II (3).
Niedobór GM-CSF
W licznych wcześniejszych doniesieniach sugerowano defekt czynnościowy makrofagów pęcherzykowych w zakresie chemotaksji, fagocytozy i zabijania wewnątrzkomórkowego bakterii oraz obecność czynników hamujących w płucach u chorych na PAP. Jednak pierwszą istotną wskazówką było nieoczekiwane odkrycie w 1994 r., że u myszy pozbawionych czynnika GM-CSF spontanicznie rozwija się schorzenie podobne do PAP (8). Postępujące gromadzenie się surfaktantu w płucach rozpoczynało się u tych myszy zaraz po urodzeniu i objawiało typowymi dla PAP zmianami w badaniu histopatologicznym w ciągu 6 miesięcy. Ponadto u myszy pozbawionych czynnika GM-CSF stwierdzono zaburzenia funkcji granulocytów obojętnochłonnych i zwiększoną wrażliwość na zakażenia różnymi drobnoustrojami oraz związaną z tym zwiększoną śmiertelność. Stosując znakowane składniki surfaktantu, wykazano, że nadmierne gromadzenie surfaktantu w płucach badanych myszy wynikało z zaburzeń jego katabolizmu w makrofagach pęcherzykowych, a nie zwiększonego wytwarzania (7).
Ekspresję receptora GM-CSF stwierdzono na pneumocytach typu II i makrofagach pęcherzykowych, a źródłem tej cytokiny w układzie oddechowym są komórki nabłonka oddechowego. Dowiedziono, że miejscowe podanie GM-CSF może skorygować patologiczne zmiany w płucach przypominające PAP, obserwowane u myszy pozbawionych tego czynnika (7).
Zmiany o typie PAP obserwowano nie tylko u myszy pozbawionych czynnika GM-CSF, ale także u myszy z brakiem łańcucha βc receptora wspólnego dla GM-CSF, interleukiny 3 i interleukiny 5 (3).
Autoimmunizacja a PAP
Odkrycie w surowicy i w popłuczynach oskrzelowo-pęcherzykowych (BAL) pacjentów chorych na PAP przeciwciał przeciwko GM-CSF ujawniło związek między czynnikiem GM-CSF a idiopatyczną postacią PAP występującą u ludzi (9). Obecność przeciwciał neutralizujących GM-CSF w tej postaci choroby wyjaśniła także patogenezę choroby, która rozwijała się u ludzi, u których nie stwierdzono żadnych genetycznych zaburzeń dotyczących czynnika GM-CSF czy jego receptora (7). Przeciwciała neutralizujące GM-CSF mogą być także obecne u zdrowych ludzi, ale w znacznie niższym mianie niż u chorych na samoistną PAP. Ponadto nie wykazano dotychczas, aby miano tych przeciwciał korelowało z ciężkością choroby (10). Na podstawie dostępnych danych wysunięto hipotezę, że samoistna postać PAP może być wywołana utratą tolerancji immunologicznej, prowadzącej do wzrostu stężenia przeciwciał anty-GM-CSF powyżej poziomu wystarczającego do całkowitego unieczynnienia GM-CSF. To stężenie, zwane krytyczną wartością progową, zostało określone w oparciu o analizę korelacji poziomu przeciwciał anty-GM-CSF u zdrowych ochotników oraz chorych na PAP w okresie aktywności choroby (3). Ponadto w ostatnim czasie wykazano, że przeniesienie wysokooczyszczonych przeciwciał anty-GM-CSF od chorych na samoistną postać PAP zdrowym naczelnym odtworzyło cechy patologiczne choroby, włącznie z ich krytyczną wartością progową (3). Idiopatyczna postać PAP może zatem zostać zaklasyfikowana do chorób z autoimmunizacji.
EPIDEMIOLOGIA
Na podstawie wcześniejszych opracowań zapadalność na PAP szacowano na ok. 0,36/1 000 000 osób, a chorobowość na 3,7/1 000 000 osób w populacji (1). Natomiast wg opublikowanych w 2008 r. danych z Narodowego Rejestru PAP w Japonii zapadalność i chorobowość na PAP związaną z autoimmunizacją, stanowiącą 90% przypadków, wyniosły odpowiednio 0,49 i 6,2 na milion osób w ogólnej populacji (11). Choroba dwa razy częściej występuje u mężczyzn niż u kobiet, jak również częściej dotyczy palaczy papierosów lub osób narażonych na różne wziewne substancje. Pierwsze objawy na ogół występują między 3. a 6. dekadą życia. Nie stwierdzono żadnych zależności z warunkami klimatycznymi; w populacji japońskiej występowanie choroby było rozłożone proporcjonalnie do ogólnej populacji we wszystkich regionach geograficznych (11).
Odpowiadająca za ok. 8-9% przypadków wtórna postać PAP rozwija się w przebiegu różnych chorób, jak choroby nowotworowe układu krwiotwórczego, zespoły mielodysplastyczne, przewlekłe zakażenia (HIV, CMV, Pneumocystis jiroveci, mikobakteriozy), pod wpływem stosowanych leków (chlorambucyl, busulfan, amiodaron, imatinib, leflunomid) czy w wyniku ekspozycji na pyły krzemionki, pył cementu, aluminium, dwutlenku tytanu i włókna celulozy (1, 7). Zapadalność na tę postać PAP szacuje się na ok. 0,05 na milion, natomiast chorobowość na 0,5 na milion osób (3).
OBRAZ KLINICZNY
Objawy choroby są niecharakterystyczne, a PAP rozwija się na ogół podstępnie, wywołując stopniowo narastającą duszność wysiłkową (54% chorych) i przewlekły nieproduktywny kaszel (24% przypadków). Skąpoobjawowy przebieg choroby często prowadzi do kilkumiesięcznego lub kilkuletniego opóźnienia w ustaleniu rozpoznania, jak również zwraca uwagę dysproporcja między nasileniem zmian w badaniach radiologicznych a łagodnymi objawami klinicznymi (3, 11). W ostatnio opublikowanym opracowaniu z 223 chorych na autoimmunizacyjną postać PAP ponad jedna trzecia badanych nie miała żadnych objawów, a schorzenie zostało wykryte w oparciu o rutynowo wykonywane badania radiologiczne (11).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ioachimescu OC, Kavuru MS: Pulmonary alveolar proteinosis. Chronic Respir Dis 2006; 3: 149-59.
2. Rosen SH, Castelman B, Liebow AA et al.: Pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 1958; 258: 1123-42.
3. Trapnell BC, Uchida K: Pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir Mon 2009; 46: 208-24.
4. Greenhill SR, Kotton DN: Pulmonary alveolar proteinosis. A Benach-to-bedside story of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor dysfunction. Chest 2009; 136: 571-7.
5. Uchida K, Beck DC, Yamamoto T et al.: GM-CSF autoantibodies and neutrophil dysfunction in pulmonary alveolar proteinosis. N Engl J Med 2007; 356: 567-79.
6. Costabel U, Guzman J: Pulmonary alveolar proteinosis: a new autoimmune disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2005; 22: S67-S73.
7. Juvet SC, Hwang D, Waddell TK, Downey GP: Rare lung diseases II: Pulmonary alveolar proteinosis. Can Respir J 2008; 15 (4): 203-10.
8. Dranoff G, Crawford AD, Sadelain M et al.: Involvement of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in pulmonary homeostasis. Science 1994; 264: 713-16.
9. Kitamura T, Tanaka N, Watanabe J et al.: Idiopathic pulmonary alveolar proteinosis as an autoimmune disease with neutralizing antibody against granulocyte/macrophage colony-stimulating factor. J Exp Med 1999; 190: 875-80.
10. Seymour JF, Doyle IR, Nakata K et al.: Relationship of anti-GM--CSF antibody concentration, surfactant protein A and B levels, and serum LDH to pulmonary parameters and response to GM-CSF therapy in patients with idiopathic alveolar proteinosis. Thorax 2003: 58: 252-57.
11. Inoue Y, Trapnell BC, Tazawa R et al.: Characteristics of a large cohort of patients with autoimmune pulmonary alveolar proteinosis in Japan. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 752-62.
12. Sobiecka M, Korzeniewska-Koseła M, Kuś J: Proteinoza pęcherzyków płucnych. Pneumonol Alergol Pol 2000; 68: 441-9.
13. Holbert JM, Costello P, Li W et al.: CT features of pulmonary alveolar proteinosis. AJR 2001; 176: 1287-94.
14. Seymour JF, Presneill JJ: Pulmonary alveolar proteinosis. Progress in the first 44 years. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 215-35.
15. Bonfield TL, Russell D, Burgess S: Autoantibodies against granulocyte macrophage colony-stimulating factor are diagnostic for pulmonary alveolar proteinosis. Am J Respir Cell Mol Biol 2002; 27: 481-86.
16. Ramirez-Rivera J, Schulz RB, Dutton RE: Pulmonary alveolar proteinosis: a new technique and rational for treatment. Arch Intern Med 1963; 112: 419-431.
17. Michaud G, Reddy Ch, Ernst A: Whole-lung lavage for pulmonary alveolar proteinosis. Chest 2009; 136: 1678-81.
18. Beccaria M, Luisetti M, Rodi G et al.: Long-term durable benefit after whole lung lavage in pulmonary alveolar proteinosis. Eur Respir J 2004; 23: 526-31.
19. Venkateshiah SB, Yan TD, Bonfield TL et al.: An open-label trial of granulocyte macrophage colony stimulating factor therapy for moderate symptomatic pulmonary alveolar proteinosis. Chest 2006; 130: 227-237.
