Do rzadziej występujących układowych chorób tkanki łącznej należą: twardzina układowa, choroby zapalne mięśni – zapalenie wielomięśniowe i skórnomięśniowe, zespół Sjögrena i mieszana choroba tkanki łącznej. W ich przebiegu, podobnie jak w reumatoidalnym zapaleniu stawów i toczniu rumieniowatym układowym, może dochodzić do rozwoju zmian śródmiąższowych w płucach, które są wynikiem toczącego się w nich procesu immunologicznego. Chorobą, w której zmiany śródmiąższowe w płucach spotyka się najczęściej, jest twardzina układowa. Objawy ze strony układu oddechowego mogą wyprzedzać, czasami nawet na wiele lat, inne typowe dla kolagenoz objawy. Poniżej przedstawiona zostanie charakterystyka zmian śródmiąższowych w płucach u chorych na twardzinę układową, miopatie zapalne, zespół Sjögrena i mieszaną chorobę tkanki łącznej.

Twardzina układowa jest przewlekłą układową chorobą tkanki łącznej, dotycząca głównie kobiet w wieku 45-64 lata, w której współistnieją procesy zapalenia, vaskulopatii i włóknienia, które doprowadzają do zaburzeń funkcji i niewydolności wielu narządów wewnętrznych, w tym układu oddechowego, pokarmowego, krążenia i nerek (1). Przebieg kliniczny choroby jest zróżnicowany. Wyróżnia się 2 główne postacie choroby: postać uogólnioną i ograniczoną. W postaci uogólnionej (30% przypadków) dochodzi do zajęcia proksymalnych i dystalnych odcinków skóry, przebieg choroby jest dynamiczny i już we wczesnym okresie występują poważne powikłania narządowe. U 30% chorych obecne są przeciwciała przeciwko topoizomerazie I (Scl-70), a przeciwciała antycentromerowe (ACA) zwykle są nieobecne, stwierdza się je jedynie u 3% pacjentów (2). Wykazano dodatnią korelację pomiędzy wielkością FVC (natężona pojemność życiowa – forced vital capacity), zmianami w obrazie TKWR płuc (tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości) oraz poziomem przeciwciał Scl-70, które mogą być markerem choroby śródmiąższowej płuc w uogólnionej postaci twardziny układowej (3). W postaci ograniczonej (70% przypadków) choroba ma przebieg przewlekły, postępujący, z wieloletnim wywiadem objawu Raynauda, pozytywnymi przeciwciałami antycentromerowymi u 70% chorych, zmiany skórne dotyczą dystalnych odcinków kończyn i twarzy, powikłania narządowe występują później, generalnie rokowanie jest lepsze (2, 4, 5). Nadciśnienie płucne i choroba śródmiąższowa płuc należą do najczęstszych i najbardziej istotnych manifestacji płucnych twardziny układowej.

Klinicznie jawna choroba śródmiąższowa płuc stwierdzana jest u ok. 40% chorych (6) i stanowi jedną z głównych przyczyn zgonów (ok. 30%) pacjentów chorych na sklerodermię (7). W badaniach autopsyjnych cechy choroby śródmiąższowej płuc widoczne są u 75% chorych (4). U 13-15% chorych w przebiegu choroby dochodzi do rozwoju zaawansowanego włóknienia płuc i ciężkich zaburzeń restrykcyjnych stwierdzanych w badaniach czynnościowych układu oddechowego (5, 8). Do rozwoju choroby śródmiąższowej płuc predysponuje postać uogólniona twardziny, ale może się ona rozwinąć u pacjentów z postacią ograniczoną choroby, jak również u chorych bez zmian skórnych (6, 9). Choroba śródmiąższowa płuc o gwałtownym przebiegu zwykle rozwija się w ciągu pierwszych 2-4 lat trwania choroby (5, 6, 9).

Zaburzenia motoryki przełyku (w 80% przypadków bezobjawowe) i związane z tym wielokrotne aspiracje kwaśnej treści żołądkowej do układu oddechowego sprzyjają rozwojowi zmian śródmiąższowych (6, 10). Objawy kliniczne choroby śródmiąższowej płuc są niespecyficzne – najczęściej chorzy zgłaszają kaszel i postępującą duszność wysiłkową, a w badaniu przedmiotowym w przypodstawnych częściach płuc obecne są trzeszczenia. Złotym standardem w rozpoznawaniu zmian śródmiąższowych w płucach jest tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości (ryc. 1, 2).

Na podstawie analizy wyników randomizowanego wieloośrodkowego, kontrolowanego placebo badania Scleroderma Lung Study (SLS) oraz wyników badań retrospektywnych dotyczących chorych z chorobą śródmiąższową płuc w przebiegu twardziny zaproponowano system kwalifikacji chorych oparty na wyniku badania TKWR płuc pomocny w podejmowaniu decyzji terapeutycznych (11). Pacjenci, u których zmiany w płucach dotyczą > 20% obszaru płuc w TKWR, mają istotnie gorsze rokowanie (choroba poważna), pacjenci ze zmianami dotyczącymi < 10% obszaru płuc mają rokowanie dobre (choroba łagodna), a u chorych ze zmianami pośrednimi (> 10 i < 20%) decydujące znaczenie mają wyniki badań czynnościowych układu oddechowego – w tym wartość FVC. Nieprawidłowy obraz TKWR płuc występuje u ponad 85% chorych, a zmiany w badaniach czynnościowych układu oddechowego rozpoznawane są u 45-100% pacjentów, z czego u 25-41% chorych występują typowe zaburzenia restrykcyjne z obniżeniem FVC, TLC (całkowita pojemność płuc – total lung capacity) oraz upośledzeniem zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – diffusing lung capacity for carbon monoxide) (6, 12). U 18-47% chorych z chorobą śródmiąższową płuc zdarza się izolowane obniżenie zdolności dyfuzyjnej płuc (6) – należy pamiętać, że stwierdza się je również w izolowanym nadciśnieniu płucnym. Na podstawie rodzaju i lokalizacji zmian w obrazie tomokomputerowym można przewidzieć typ histopatologiczny zmian. W badaniu histopatologicznym wycinków płuc pacjentów chorych na twardzinę układową dominuje NSIP (nonspecific interstitial pneumonia – niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc) – obraz ten stwierdza się u 77,5% chorych, z czego typ komórkowy występuje u 24% pacjentów, a włókniejący w 76% przypadków, jedynie u 8% stwierdza się obraz UIP (ustal interstitial pneumonia – zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc) (13), sporadycznie w przebiegu sklerodermii dochodzi do rozwoju sarkoidozy (14), organizującego się zapalenia płuc (15) (OP – organising pneumonia) oraz krwawienia pęcherzykowego (16).

Obraz histologiczny zmian nie ma wpływu na rokowanie. 3 i 5-letnie przeżycie chorych z obrazem NSIP nie różni się istotnie od chorych z UIP, nie wykazano również istotnych statystycznie różnic w zakresie długości życia pomiędzy chorymi z komórkowym i włókniejącym typem NSIP. Niezależnymi niekorzystnymi czynnikami rokowniczym okazały się: eozynofilia powyżej 5% w płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL – bronchoalveolar lavage), niska wyjściowa wartość DLCO oraz spadek DLCO w ciągu pierwszych trzech latach obserwacji (13).

Zahamowanie zmian śródmiąższowych w płucach jest możliwe we wczesnej i aktywnej fazie choroby. Lekiem z wyboru, stosowanym od ok. 15 lat jest cyklofosfamid (1). W ostatnich latach przeprowadzono 2 wieloośrodkowe randomizowane, kontrolowane placebo badania dotyczące leczenia choroby śródmiąższowej płuc u chorych na twardzinę układową. W badaniu Scleroderma Lung Study oceniano efekt 12-miesięcznej terapii cyklofosfamidem doustnie vs placebo w grupie 158 chorych na sklerodermię z wczesną postacią choroby śródmiąższowej płuc. Odnotowano istotny statystycznie wzrost w zakresie FVC o 2,53% i TLC o 4,09% w grupie leczonej cyklofosfamidem w porównaniu do grupy przyjmującej placebo (17). W grupie leczonej obserwowano również zmniejszenie stwardnienia skóry, nasilenia duszności oraz poprawę jakości życia. W badaniu FAST (Fibrosing Alveolitis In Scleroderma Trial) badano wpływ leczenia glikokortykosteroidów i cyklofosfamidu podawanego drogą dożylną, które następnie kontynuowano azatiopryną vs placebo w grupie 45 chorych na twardzinę układową z chorobą śródmiąższową płuc. Po 12 miesiącach zaobserwowano tendencję do poprawy w zakresie FVC (wzrost o 2,4%) w grupie leczonej i spadek FVC o 3% w grupie placebo (18). W obydwu badaniach nie odnotowano różnic w zakresie zdolności dyfuzyjnej płuc. W innym retrospektywnym badaniu wykazano skuteczność azatiopryny i niskich dawek prednizolonu (19). Innym bezpiecznym, dobrze tolerowany lekiem immunosupresyjnym alternatywnym dla cyklofosfamidu pozostaje mykofenolan mofetilu (MMF). W grupie 9 chorych leczonych MMF i prednizonem w dawce 10 mg/d, zaobserwowano wzrost w zakresie FVC, TLC i DLCO (20). Wyniki badania są zachęcające, dlatego celowe i konieczne jest przeprowadzenie dużych randomizowanych, kontrolowanych placebo badań dotyczących skuteczności MMF. U pacjentów bez innych zmian narządowych zawsze należy też rozważyć wskazania do przeszczepienia płuc – wyniki dotychczas przeprowadzonych zabiegów są porównywalne do wyników transplantacji płuc przeprowadzanych z innych powodów (6, 21).

Zapalenia wielomięśniowe (PM) i skórnomięśniowe (DM) należą do miopatii zapalnych – układowych chorób tkanki łącznej o nieznanej etiologii charakteryzujących się osłabieniem siły mięśni proksymalnych oraz zajęciem różnych narządów wewnętrznych, w tym często płuc. Częstość występowania PM/DM wynosi 2-10/1 mln/rok (22), chorują przeważnie dzieci oraz dorośli w wieku 50-70 lat (23).

Najczęstszą płucną manifestacją PM/DM są zmiany śródmiąższowe. Na podstawie objawów klinicznych i zmian w klasycznym radiogramie klatki piersiowej oraz wyników badań czynnościowych można je stwierdzić u 5-46% chorych (4, 24, 25), na podstawie badania TKWR płuc zmiany śródmiąższowe w płucach są wykrywane nawet u ponad 70% chorych (26). Ich wystąpienie pogarsza przebieg choroby i rokowanie. Etiologia i patogeneza zmian śródmiąższowych w płucach nie są znane. Sugeruje się, że do ich rozwoju mogą przyczyniać się zakażenia (bakteryjne i wirusowe – wirus Epsteina-Baar, CMV, WZW typu C), leki, substancje chemiczne oraz mechanizmy immunologiczne i hormonalne. Bardziej predysponowane do rozwoju zmian śródmiąższowych są kobiety w wieku ok. 50 lat (23, 27). Istotnym czynnikiem predykcyjnym wystąpienia zapalenia śródmiąższowego płuc w PM/DM jest obecność przeciwciał anty Jo-1 (z grupy przeciwciał przeciwko syntetazie histydylowej tRNA).