© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 5/2011, s. 372-378
*Magdalena Walicka, Ewa Czerwińska, Ewa Marcinowska-Suchowierska
Cukrzyca – odrębności diagnostyczne i terapeutyczne u osób w wieku podeszłym
Diabetes – diagnostic and therapeutic differences in the elderly
Klinika Medycyny Rodzinnej, Chorób Wewnętrznych i Chorób Metabolicznych Kości Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska
Streszczenie
Częstość występowania cukrzycy wzrasta wraz z wiekiem, a jej diagnostyka i leczenie w populacji osób starszych stanowi duże wyzwanie. Wraz z wiekiem dochodzi do zmian w metabolizmie węglowodanów, takich jak postępujące upośledzenie wydzielania insuliny w odpowiedzi na glukozę oraz upośledzenie wychwytu glukozy związane z insulinoopornością. Wśród osób w starszym wieku cukrzyca często pozostaje nierozpoznana z uwagi na nietypowe objawy. Zasady leczenia cukrzycy u osób w podeszłym wieku są podobne jak u osób młodszych, podkreślenia wymaga jednak większa częstość występowania chorób towarzyszących oraz większe narażenie na działania niepożądane leków i hipoglikemię. W kilku badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach wykazano, że ścisła kontrola glikemii powoduje redukcję ryzyka wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy, jednakże rezultaty tak intensywnego leczenia hipoglikemizującego u osób w starszym wieku nie są znane. Cele terapeutyczne u osób starszych powinny być zindywidualizowane i ustalone po przeanalizowaniu klinicznego i funkcjonalnego stanu danego pacjenta oraz jego przewidywanego czasu przeżycia. U pacjentów w starszym wieku unikanie hipoglikemii oraz osiągnięcie dobrej jakości życia jest ważniejsze niż agresywna kontrola glikemii. Pierwszym krokiem w leczeniu cukrzycy jest dieta i wysiłek fizyczny, chociaż u osób w podeszłym wieku wdrożenie ich może być związane z wieloma ograniczeniami. Opcje leczenia farmakologicznego u osób starszych są taki, same jak w młodszych grupach wiekowych, jednak ostateczny wybór metody terapeutycznej może się różnić z uwagi na pogorszenie funkcji nerek i wątroby oraz inne przesłanki kliniczne.
Summary
The incidence of diabetes mellitus increases with age, and its diagnosis and treatment in older people presents a challenge. There are a number of age-related changes in carbohydrate metabolism. These include progressive detriments in glucose-induced insulin secretion and resistance to insulin-mediated glucose disposal. Diabetes is often missed in the elderly because its presenting symptoms may be nonspecific. The principles of diabetes management in elderly patients are similar to those in younger patients, but with special considerations linked to the increased prevalence of comorbidities and relative inability to tolerate adverse effects of medication and hypoglycemia. Several recent trials suggest that tighter glucose control reduces long-term complications in diabetic patients; however, outcomes of tight blood sugar control in the elderly are not known. The goals of glycemic control in elderly patients should be individualized and formulated after consideration of their clinical and functional status and life expectancy. Aggressive glycemic control is less important than avoiding hypoglycemia and achieving a good quality of life. The first step in therapy for glycemic control is diet and exercise, although such measures are often limited in the elderly. Pharmacologic options for the treatment of elderly patients with diabetes mellitus are the same as in younger adults; however, treatment considerations differ in the elderly due to changes in renal and hepatic function and various other clinical conditions.
WPROWADZENIE
Opieka zdrowotna nad osobami w starszym wieku jest wyzwaniem dla współczesnej medycyny. W nadchodzących latach będzie to jeszcze większy problem albowiem wiadomo, że populacja osób w wieku powyżej 65 lat do 2040 roku podwoi się, a wzrost ten będzie głównie dotyczył osób po 80. r.ż. (1). Dane epidemiologiczne wskazują również na systematyczny wzrost liczby osób chorujących na cukrzycę. Według IDF (International Diabetes Federation) w 2010 roku na świecie było 285 milionów osób dorosłych (20-79 lat) z cukrzycą, a przewidywana liczba chorych w roku 2030 będzie wynosić 438 milionów (2). W populacji osób między 60. a 79. r.ż. liczba osób chorujących na cukrzycę w 2010 roku wynosiła powyżej 100 milionów i szacuje się, że liczba ta wzrośnie do 196 milionów w 2030 roku (2). Częstość cukrzycy u osób powyżej 65. r.ż. w Polsce sięga 25-30% (3).
W ostatniej dekadzie przeprowadzono wiele badań mających na celu poprawę jakości opieki diabetologicznej. Przyczyniły się one do powstania wytycznych w postępowaniu z chorymi na cukrzycę, jednak danych dotyczących opieki nad chorym z cukrzycą w starszym wieku jest bardzo niewiele, ponieważ do dużych badań klinicznych często nie była włączana odpowiednia liczba takich pacjentów. Wytyczne dla starszej populacji diabetyków pozostają więc dyskusyjne, chociaż w tej grupie chorych cukrzyca jest chorobą prowadzącą do wielu powikłań i leczenie jej należy traktować priorytetowo.
WPŁYW STARZENIA SIĘ ORGANIZMU NA METABOLIZM GLUKOZY
Istnieje wiele powodów, dla których częstość występowania cukrzycy wraz z wiekiem wzrasta. Upośledzenie metabolizmu węglowodanów jest charakterystyczną cechą starzenia się organizmu. Od trzeciej dekady życia obserwowane jest postępujące upośledzenie tolerancji glukozy. Stężenie glukozy w drugiej godzinie OGTT (oral glucose tolerance test – doustny test obciążenia glukozą) wzrasta średnio o 5,3 mg/dl na dekadę, podczas gdy stężenie glukozy na czczo o 1 mg/dl na dekadę (4).
U osób w starszym wieku w porównaniu z młodymi obserwuje się bardziej nasiloną insulinooporność, dyskusyjne jest jednak, czy jest ona wynikiem biologicznego starzenia się organizmu czy też wpływów środowiska i stylu życia. Faktem jest, że obserwowane u osób starszych: zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej, zmniejszenie masy beztłuszczowej, nieprawidłowe nawyki żywieniowe oraz brak aktywności fizycznej zmniejszają insulinowrażliwość. Wydaje się, że insulinooporność u ludzi starszych dotyczy głównie mięśni szkieletowych, natomiast nie dochodzi u nich do nadprodukcji glukozy w wątrobie (5). Do rozwoju insulinooporności mogą się również przyczyniać choroby współistniejące i przyjmowane leki. Nie można pomijać też roli stresu psychicznego, który mogą stanowić złe warunki bytowe, choroby lub śmierć współmałżonka. Przewlekły stres, poza nieprawidłowymi zachowaniami żywieniowymi i zmniejszeniem aktywności fizycznej, prowadzi do hiperkortyzolemii, która nasila insulinooporość i zaburza tolerancję glukozy (6).
W starszym wieku może również dochodzić do zmian inwolucyjnych w komórkach beta trzustki oraz zaburzeń wydzielania insuliny. Opisywano zwiększone odkładanie się amyloidu w obrębie trzustki, obniżenie sekrecji amyliny, zaburzenia pulsacyjnego wydzielania insuliny, zmniejszoną wrażliwość komórek beta na jelitowe hormony inkretynowe oraz upośledzoną odpowiedź insulinową na „nieglukozowe” bodźce stymulujące jak arginina (5). W literaturze nie ma jednak pełnej zgodności co do wpływu starzenia się na wydzielanie insuliny – istnieją doniesienia o braku zmian w wydzielaniu insuliny, związanych z wiekiem (4) oraz upośledzeniu wydzielania (7-9).
Wiadome jest, że glukoza może stymulować swój własny wychwyt, niezależnie od insuliny. Na czczo, aż do 83% glukozy jest wychwytywane w ten właśnie sposób (10). U starszych pacjentów z cukrzycą dochodzi do upośledzenia powyższego mechanizmu, co jest istotnym czynnikiem wywołującym hiperglikemię (11).
DIAGNOSTYKA CUKRZYCY U OSÓB W STARSZYM WIEKU
Wśród osób w starszym wieku cukrzyca często pozostaje nierozpoznana. W badaniach amerykańskich wykazano, że u osób powyżej 65. r.ż. nierozpoznana cukrzyca występowała u 6,9% (12). Może być to związane z faktem, iż w tej grupie pacjentów cukrzyca często przebiega bezobjawowo lub objawy są nietypowe. Hiperglikemia w podeszłym wieku może się objawiać zaburzeniami osobowości, pogorszeniem pamięci, złym samopoczuciem, nasileniem zaburzeń widzenia, częstszym oddawaniem moczu, nietrzymaniem moczu, nawracającymi infekcjami, zwłaszcza dróg moczowych, zakażeniami grzybiczymi, zaburzeniami snu, pogorszeniem aktywności ruchowej. Takie problemy często tłumaczy się naturalnymi procesami starzenia organizmu jak również mogą one występować w wielu innych schorzeniach. U osób starszych istnieje także większe ryzyko ujawnienia się cukrzycy w postaci ostrego powikłania – udaru mózgu, zawału serca czy śpiączki hiperglikemicznej (13).
Diagnostyka cukrzycy u osób w starszym wieku nie różni się od powszechnie przyjętych zasad. Istnieją trzy sposoby rozpoznawania cukrzycy:
1) oznaczenie glikemii przygodnej (niezależnie od pory ostatniego posiłku) w osoczu krwi żylnej przy współwystępowaniu objawów cukrzycy; cukrzycę rozpoznaje się wtedy, gdy glikemia wynosi ≥ 200 mg% (11,1 mmol/l);
2) dwukrotne oznaczenie (w kolejnych dniach) glikemii na czczo (8-14 godzin od ostatniego posiłku) w osoczu krwi żylnej przy braku występowania objawów lub ich współistnieniu i glikemii przygodnej < 200 mg% (11,1 mmol/l); do rozpoznania cukrzycy upoważnia dwukrotny wynik ≥ 126 mg% (7,0 mmol/l);
3) doustny test obciążenia glukozą – cukrzycę rozpoznaje się wtedy, gdy glikemia w osoczu krwi żylnej po 2 godzinach od podania 75 g glukozy doustnie wynosi ≥ 200 mg% (11,1 mmol/l) (3).
Zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego cukrzycę rozpoznaje się również na podstawie nieprawidłowego stężenia hemoglobiny glikowanej (≥ 6,5%) (14). W Polsce jednak do chwili obecnej nie przyjęto tego kryterium z uwagi na brak standaryzacji oznaczenia.
W związku ze wzrostem częstości występowania cukrzycy wraz z wiekiem, zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku tej choroby raz na trzy lata u wszystkich powyżej 45. r.ż., jeżeli nie występują objawy hiperglikemii. Przy współistnieniu innych poza wiekiem czynników ryzyka cukrzycy (nadwaga lub otyłość, mała aktywność fizyczna, stany przedcukrzycowe, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, choroba układu sercowo-naczyniowego, przebyta cukrzyca ciążowa, urodzenie dziecka o masie ciała powyżej 4 kg) ocenę należy przeprowadzać raz w roku. Zalecanym badaniem przesiewowym jest oznaczenie glikemii na czczo (3), jednak u osób w starszym wieku wartości glikemii na czczo są często prawidłowe, natomiast hiperglikemia obserwowana jest po posiłkach (15, 16). W związku z tym u osób starszych bez nadwagi, ze współistniejącymi innymi czynnikami ryzyka cukrzycy należy przeprowadzić OGTT (3).
Po postawieniu rozpoznania cukrzycy zawsze trzeba się zastanowić, jaki typ cukrzycy występuje u danego pacjenta. U osób w starszym wieku najczęstszym typem cukrzycy jest typ 2, jednak, szczególnie u szczupłych pacjentów, nie należy zapominać o możliwości wystąpienia cukrzycy typu LADA (latent autoimmune diabetes in adults) gdyż u około 10% chorych stwierdza się obecność przeciwciał przeciwwyspowych w surowicy (17, 18).
CELE TERAPEUTYCZNE CUKRZYCY U OSÓB W STARSZYM WIEKU
Wykazano, że ścisła kontroli glikemii, profilu lipidowego i ciśnienia tętniczego przyczynia się do redukcji częstości występowania powikłań mikro- i makronaczyniowych, ale wszystkie ważniejsze badania dotyczące tego zagadnienia były przeprowadzone w grupie względnie młodych chorych. W codziennej praktyce uwzględniamy ich wyniki, jednak w przypadku pacjentów w starszym wieku należy pamiętać, że mogą oni inaczej odpowiadać na leczenie i być bardziej podatni na działania niepożądane leków niż osoby młodsze. Postępujące z wiekiem upośledzenie czynności nerek powoduje wolniejsze wydalanie leków i ich kumulację w organizmie. Wraz z wiekiem maleje również całkowita objętość wątroby oraz jej ukrwienie, co jest przyczyną zmian wątrobowego metabolizmu leków. Problemem w leczeniu cukrzycy u osób w starszym wieku jest także skłonność do hipoglikemii. W wielu badaniach wykazano, że ryzyko ciężkiej hipoglikemii związanej z insulinoterapią lub lekami hipoglikemizującymi wzrasta wraz z wiekiem. Jest to związane z upośledzeniem odpowiedzi kontregulacyjnej na hipoglikemię (głównie zaburzenie wydzielania glukagonu), w szczególności u starszych osób ze współistniejącą cukrzycą (19-21). Starsze osoby często nie posiadają też odpowiedniej wiedzy dotyczącej objawów hipoglikemii i w konsekwencji nie wiedzą jak należy się zachować, kiedy takie objawy wystąpią. Dodatkowo u osób w podeszłym wieku świadomość autonomicznych objawów ostrzegawczych przed hipoglikemią jest obniżona. Starsze osoby mają też upośledzoną sprawność psychomotoryczną, w związku z tym nie podejmują odpowiednich czynności w przypadku wystąpienia objawów hipoglikemii, nawet jeżeli wiedzą jak należy się w takiej sytuacji zachować.
Redukcja ryzyka retinopatii lub nefropatii cukrzycowej jest możliwa dzięki ścisłej kontroli glikemii przez około 8 lat (16). U chorych na cukrzycę w zaawansowanym wieku czas przeżycia może być krótszy, dlatego ustalając sposób leczenia, należy pamiętać, że zapobieganie powikłaniom rozwijającym się po kilku lub kilkunastu latach jest mniej istotne niż u osób młodych (3). U osób w starszym wieku koniczne jest wybitnie zindywidualizowane podejście do każdego chorego.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Kao H, Landefeld CS: Improving primary care for older patients: challenge for the aging century: comment on “practice redesign to improve care for falls and urinary incontinence”. Arch Intern Med 2010; 170: 1772-73.
2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas http://www.diabetesatlas.org
3. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2010. Stanowisko Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Diabetologia Praktyczna 2010; 11 (suppl A): A1-A47.
4. Elahi D, Muller DC: Carbohydrate metabolism In the elderly. Eur J Clin Nutr 2000; 54 (suppl 3): S112-S120.
5. Scheen AJ: Diabetes mellitus in the elderly: insulin resistance and/or impaired insulin secretion? Diabetes Metab 2005; 31: 5S27-5S34.
6. Laugero KD, Falcon LM, Tucker KL: Relationship between perceived stress and dietary and activity patterns in older adults participating in the Boston Puerto Rican Health Study. Appetite 2010; 56 (1): 194-204.
7. Gama R, Medina-Layachi N, Ranganath L et al.: Hyperproinsulinaemia in elderly subjects: evidence for age-related pancreatic beta-cell dysfunction. Ann Clin Biochem 2000; 37: 367-71.
8. Iozzo P, Beck-Nielsen J, Laakso M et al.: Independent influence of age on basal insulin secretion in non-diabetic humans. European Group for the Study of Insulin Resistance. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 863-68.
9. Chang AM, Smith MJ, Galecki AT et al.: Impaired beta-cell function in human aging: response to nicotinic acid-induced insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3303-09.
10. Jumpertz R, Thearle MS, Bunt JC et al.: Assessment of non-insulin-mediated glucose uptake: association with body fat and glycemic status. Metabolism 2010; 59: 1396-401.
11. Meneilly GS, McIntosh CH, Pederson RA et al.: Effect of glucagon-like peptide 1 on non-insulin-mediated glucose uptake in the elderly patient with diabetes. Diabetes Care 2001; 24: 1951-56.
12. Selvin E, Coresh J, Brancati FL: The Burden and Treatment of Diabetes in Elderly Individuals in the U.S. Diabetes Care 2006; 29: 2415-19.
13. Górska-Ciebiada M, Ciebiada M, Barylski M, Loba J: Cukrzyca u osób w wieku podeszłym w świetle nowych wytycznych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Geriatria 2009; 3: 228-33.
14. American Diabetes Association. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2010; 33 (suppl 1): S62-S69.
15. Rodriguez A, Muller DC, Engelhardt M et al.: Contribution of impaired glucose tolerance in subjects with the metabolic syndrome: Baltimore Longitudinal Study of Aging. Metabolism 2005; 54: 542-47.
16. Hornick T, Aron DC: Managing diabetes in the elderly: go easy, individualize. Cleve Clin J Med 2008; 75: 70-78.
17. Morley JE: Diabetes mellitus: A major disease of older persons. The Journals of Gerontology 2000; 55A: 255-56.
18. Pietropaolo M, Barinas-Mitchell E, Pietropaolo SL et al.: Evidence of islet cell autoimmunity in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes 2000; 49: 32-38.
19. Meneilly GS, Cheung E, Tuokko H: Counterregulatory hormone responses to hypoglycemia in the elderly patient with diabetes. Diabetes 1994; 43: 403-10.
20. Bremer JP, Jauch-Chara K, Hallschmid M et al.: Hypoglycemia unawareness in older compared with middle-aged patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 1513-17.
21. Alagiakrishnan K, Mereu L: Approach to managing hypoglycemia in elderly patients with diabetes. Postgrad Med 2010; 122: 129-37.
22. Qaseem A, Vijan S, Snow V et al.: Glycemic control and type 2 diabetes mellitus: the optimal hemoglobin A1c targets. A guidance statement from the American College of Physicians. Ann Intern Med 2007; 147: 417-22.
23. Brown AF, Mangione CM, Saliba D et al.: Guidelines for improving the care of the older person with diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 2003; 51(Suppl 5): S265-80.
24. Nouwen A, Winkley K, Twisk J et al.: Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for the onset of depression: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2010; 53: 2480-86.
25. Roberts SB, Rosenberg: Nutrition and aging: changes in the regulation of energy metabolism with aging. Physiol Rev 2006; 86: 651-67.
26. Elsawy B, Higgins KE: Physical activity guidelines for older adults. Am Fam Physician 2010; 81: 55-59.
27. European Diabetes Working Party for Older People 2001-2004. Clinical Guidelines for Type 2 Diabetes Mellitus. http://instituteofdiabetes.org/wpcontent/themes/IDOP/other/diabetes_guidelines_for_older_people.pdf
28. Ito H, Ohno Y, Yamauchi T et al.: Efficacy and safety of metformin for treatment of type 2 diabetes in elderly Japanese patients. Geriatr Gerontol Int 2011; 11: 55-62.
29. Lin YC, Lin LY, Wang HF et al.: Fasting plasma lactate concentrations in ambulatory elderly patients with type 2 diabetes receiving metformin therapy: a retrospective cross-sectional study. J Chin Med Assoc 2010; 73: 617-22.
30. Cayea D, Boyd C, Durso SC: Individualising Therapy for Older Adults with Diabetes Mellitus. Drugs Aging 2007; 24: 851-63.
31. Abbatecola AM, Paolisso G, Corsonello A et al.: Antidiabetic oral treatment in older people: does frailty matter? Drugs Aging 2009; 26 (Suppl 1): 53-62.
32. Medycyna Praktyczna Indeks Leków http://indeks.mp.pl/leki
33. Hsieh CJ: Acarbose reduces the risk of pre-lunch hypoglycemia in elderly people with diabetes eating rice porridge for breakfast. Diabetes Res Clin Pract 2010; 89: e66-68.
34. Tamura Y, Araki A, Chiba Y et al.: Postprandial reactive hypoglycemia in an oldest-old patient effectively treated with low-dose acarbose. Endocr J 2006; 53: 767-71.
35. Shibao C, Gamboa A et al.: Acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor, attenuates postprandial hypotension in autonomic failure. Hypertension 2007; 50: 54-61.
36. Jian ZJ, Zhou BY: Efficacy and safety of acarbose in the treatment of elderly patients with postprandial hypotension. Chin Med J (Engl) 2008; 121: 2054-59.
37. European Medicines Agency recommends suspension of Avandia, Avandamet and Avaglim. Anti-diabetes medication to be taken off the market. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/09/WC500096996.pdf.
38. Neumiller JJ, Setter SM: Pharmacologic management of the older patient with type 2 diabetes mellitus. Am J Geriatr Pharmacother 2009; 7: 324-42.
39. Canadian Diabetes Association 2008 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. http://www.diabetes.ca/for-professionals/resources/2008-cpg/
40. Abbatecola AM, Maggi S, Paolisso G: New approaches to treating type 2 diabetes mellitus in the elderly: role of incretin therapies. Drugs Aging 2008; 25: 913-25.
41. Walicka M, Czerwińska E, Marcinowska-Suchowierska E: Leczenie cukrzycy typu 2 z wyłączeniem insuliny. Postępy Nauk Medycznych 2009; 22: 355-63.
42. Scheen AJ: Pharmacokinetics of dipeptidylpeptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 648-58.
43. Halimi S, Raccah D, Schweizer A at al.: Role of vildagliptin in managing type 2 diabetes mellitus in the elderly. Curr Med Res and Opin 2010; 26: 1647-56.
44. Pratley RE, Rosenstock J, Pi-Sunyer FX et al.: Management of type 2 diabetes in treatment-naive elderly patients: benefits and risks of vildagliptin monotherapy. Diabetes Care 2007; 30: 3017-22.
45. Chan JC, Scott R, Arjona Ferreira JC et al.: Safety and efficacy of sitagliptin in patient with type 2 diabetes and chronic renal insufficiency. Diabetes obes metab 2008; 10: 545-55.
46. Keating GM: Vildagliptin: a review of its use in type 2 diabetes mellitus. Drugs 2010; 70: 2089-112.
47. Schweizer A, Dejager S, Foley JE et al.: Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. Diabetes Obes Metab 2010; 12: 485-94.
48. Richter B, Bandeira-Echtler E, Bererhoff K et al.: Dipeptidyl peptidase- 4 (DPP-4) inhibitors for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Collaboration. Cochrane Database Syst Rev 2008; (2): CD006739.
49. Janka HU, Plewe G, Busch K: Combination of oral antidiabetic agents with basal insulin versus premixed insulin alone in randomized elderly patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Geriatr Soc 2007; 55: 182-88.
50. Vischer UM, Bauduceau B, Bourdel-Marchasson I et al.: for the Alfediam/SFGG French-Speaking Group for Study of Diabetes in the Elderly. A call to incorporate the prevention and treatment of geriatric disorders in the management of diabetes in the elderly. Diabetes Metab 2009; 35: 168-77.