Ponad 50 lat temu nabytą aberracją chromosomalną, nazwaną chromosomem Philiadephia, charakterystyczną dla przewlekłej białaczki szpikowej (pbsz) opisała J. Rowley. Chromosom Philadelphia powstaje na skutek wzajemnej translokacji długich ramion pomiędzy chromosomami 9 i 22. Na poziomie molekularnym skutkuje to powstaniem nowego fuzyjnego genu BCR/ABL, a ekspresja tego genu doprowadza do powstania białka BCR/ABL, ze znacznie zwiększoną aktywnością kinazy tyrozynowej, co doprowadza do nadmiernej proliferacji i powoduje zahamowanie apoptozy. Odkrycie i zastosowanie w warunkach klinicznych imatynibu, pierwszego inhibitora kinazy tyrozynowej BCR/ABL (TKI), dokonało przełomu w leczeniu pbsz i zapoczątkowało erę terapii celowanej w leczeniu nowotworów. Imatynib został zarejestrowany do leczenia chorych z pbsz w roku 2000, początkowo w grupie chorych opornych na interferon alfa (INF α). Skuteczność tego leczenia przeszła najśmielsze oczekiwania. Bardzo szybko stał się on lekiem z wyboru w leczeniu pbsz. Wskazania do leczenia hydroksykarbamidem, INF α i allogeniczną transplantacją komórek progenitorowych (alloHSCT) zostały mocno ograniczone. Od tej pory rokowanie i jakość życia chorych z pbsz znacznie się poprawiła. Zdobywane w ciągu tego czasu doświadczenie kliniczne pozwoliło na stworzenie systemu monitorowania tego leczenia i wprowadzenia nowych pojęć jak większa (MMolR) czy całkowita odpowiedź molekularna (CMolR). Jednocześnie pozwoliło to ustalić przedziały czasowe, w których należy się tych odpowiedzi spodziewać, aby uzyskać optymalny efekt terapeutyczny. Doświadczenia zebrane do roku 2005 pozwoliły na wypracowanie zaleceń opublikowanych w roku 2006 przez panel ekspertów Europejskiej Sieci Białaczkowej (European LeukemiaNet – ELN) (1). Już wtedy w tytule tych zaleceń zwracano uwagę na ich ewolucyjny, a więc wymagający zmian charakter. W następnych latach zarejestrowano TKI nowej generacji: dazatynib i nilotynib. Fakt ten spowodował konieczność zmian podejścia terapeutycznego, czego owocem są zalecenia opublikowane pod koniec roku 2009 (2). Leczenie pbsz wymaga dalszego doskonalenia procesu terapeutycznego, którego celem jest doprowadzenie do wyleczenia. W ramach badań naukowych i klinicznych testowane są nowe leki, jak i podejścia terapeutyczne. W badaniach klinicznych próbuje sie stosowania zarówno nowych leków, jak i różnych połączeń leków – tak, aby zwiększyć ich efekt terapeutyczny. Można się, zatem spodziewać rejestracji kolejnych nowych leków, które zmienią w najbliższych latach naszą strategię postępowania terapeutycznego, jak również poprawią rokowanie w pbsz.

Zdecydowana większość chorych w I linii leczenia otrzymuje imatynib w dawce 400 mg dziennie. U chorych w wieku powyżej 75 można rozważać dawkę niższą, ale skuteczne minimum to 300 mg dziennie. Badanie IRIS (International Randomized Study of interferon versus STI571) przeprowadzone na 1106 chorych, wykazało ogromną przewagę imatynibu w porównaniu z ówczesną standardową terapią jaką był INF α w połączeniu z ARA-C. Uaktualnienie tego badania z roku 2010 pokazuje, że całkowite przeżycie w grupie leczonych imatynibem jest bardzo wysokie i wynosi 93%, jeżeli bierzemy pod uwagę zgony związane tylko z progresją pbsz (3). Imatynib nie może być stosowany w ciąży, dlatego też u kobiet w ciąży i w okresie laktacji leczeniem pierwszoliniowym będzie INF α. U chorych z poważnymi chorobami współistniejącymi, głównie chorobami nowotworowymi, gdzie przewidywany czas przeżycia nie przekracza 3 lat, rozważać możemy leczenie paliatywne hydroksycarbamidem. Po rozpoczęciu leczenia imatynibem w dawce 400 mg dziennie należy kontynuować terapię pod warunkiem osiągania w odpowiednich punktach czasowych odpowiedzi optymalnej mierzonej całkowitą odpowiedzią hematologiczną (CHR), całkowitą odpowiedzią cytogenetyczną (CCgR) i MMolR. Spodziewanym efektem dalszego leczenia może być osiągnięcie CMolR, chociaż w chwili obecnej nie jest to warunkiem uznania odpowiedzi za optymalną (2). Uzyskanie CMolR daje szanse na odstawienie leczenia. Takie badanie – planowane jest przez EuropeanLeukemiaNET. W badaniu tym warunkiem odstawienia TKI będzie prowadzenie tej terapii, przez co najmniej 3 lata i uzyskanie CMolR trwającej, co najmniej 12 miesięcy. Badanie to rozpocznie się w roku 2011 i obejmować będzie swoim zasięgiem większość krajów europejskich. Przyczynkiem do zaplanowania tego badania były dobre wyniki badania STIM, gdzie w grupie chorych z CMolR trwającą minimum 2 lata odstawiono leczenie imatynibem (4). W tej grupie chorych 46% pozostaje w remisji molekularnej z medianą obserwacji 14 miesięcy. Natomiast w grupie chorych o niskim ryzyku progresji wg Sokala odsetek chorych bez utraty CMolR jest jeszcze wyższy i wynosi 88%. Innymi czynnikami, które wpływały na większy odsetek CMolR była długość terapii imatynibem (co najmniej 50 miesięcy i płeć (46% kobiet v 70% mężczyzn utraciło CMolR). Ważne jest również to, że wszyscy chorzy, którzy utracili CMolR po odstawieniu TKI, w krótkim czasie uzyskiwali ponownie CMolR po włączeniu tego leku.