© Borgis - Nowa Stomatologia 1/2011, s. 23-30
*Dorota Olczak-Kowalczyk1, Ewa Krasuska-Sławińska2, Anna Wieteska-Klimczak3, Magdalena Siemieńska3, Marta Daszkiewicz2, Lidia Ruszkowska4
Błona śluzowa jamy ustnej u dzieci z zespołem toksycznej nekrolizy naskórka
Oral mucosa in children with toxic epidermal necrolysis
1Zakład Stomatologii Dziecięcej Instytutu Stomatologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Zakładu: dr hab. med. Dorota Olczak-Kowalczyk
2Zakład Patologii Jamy Ustnej Instytutu Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Kierownik Zakładu: lek. dent. Ewa Krasuska-Sławińska
3Klinika Pediatrii Instytutu Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Janusz Książyk
4Oddział Dermatologii Dziecięcej Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego w Warszawie
Kierownik Oddziału: lek. med. Lidia Ruszkowska
Summary
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a disease of the skin and the mucosa caused by drugs, chemicals and infections. Erythematous and purpuric macules, blisters and mucous membranes erosions are the basic symptoms of the illness and may lead to life-threatening complications and therefore hospital treatment is required in all cases.
Objective: To present our experience in treatment of children with TEN with a special interest in oral mucosa lesions.
Material and method: Causes, clinical picture and therapeutic methods of TEN as well as location and type of oral lesions were analyzed in 8 children (3 months up to 12 years old) treated in Children’s Health Memorial Institute in Warsaw.
Results: Causes of TEN: drugs, virus, unknown. Oral lesions were found in all patients, skin lesions in 7 patients and in 4 they covered 80-100% of the body surface. In 2 patients perineum mucosa was affected. Depending on the clinical state of the patients, systemic treatment consisted of immunoglobulins, corticosteroids, antibiotics, analgesics, antihistaminic and anti-inflammatory drugs, immunosupresants, parenteral nutrition. In local treatment – antiseptics, normal saline, linseed and vaseline were administered. In spite of using aseptic beddings, Staphylococcai were cultured from 2 patients’ wounds and in one’s blood Staphylococcus epidermidis. One child died.
Conclusions: Mucosal lesions cause pain, can make feeding difficult and may be the source of systemic infection, therefore local treatment should be a constant element of the therapy.
Wstęp
Toksyczna nekroliza naskórka (zespół Lyella, toxic epidermal necrolysis – TEN) i zespół Stevens-Johnsona (Stevens-Johnson syndrome, SJS) to najprawdopodobniej dwie postacie tego samego, rzadko występującego schorzenia skóry i błon śluzowych (1, 2). Jego istotą jest martwica keratynocytów, powstawanie zmian rumieniowych i pęcherzy naskórkowych, które pękając, powodują spełzanie naskórka (objaw Nikolskiego). Ponadto, pojawiają się pęcherze i nadżerki na błonach śluzowych oraz zmiany zapalne w różnych narządach (3).
Według klasyfikacji TEN, uwzględniającej wielkość powierzchni ciała objętej procesem chorobowym (body surface area, BSA), wyróżnia się: zespół Stevens-Johnsona (Stevens-Johnson syndrome, SJS), gdy proces dotyczy ≤ 10% powierzchni ciała, nakładanie się TEN na SJS przy objęciu 11-29% oraz zespół Lyella przy zajęciu ≥ 30% (4-7). Niektórzy autorzy uważają wprawdzie, że TEN i SJS to różne jednostki chorobowe i że toksyczna nekroliza naskórka jest ciężką postacią rumienia wielopostaciowego (erythema multiforme – EM), jednak przeciwnicy tego poglądu zwracają uwagę na różnice między TEN i EM. Rumień wielopostaciowy charakteryzuje większa nawrotowość oraz zwykle infekcyjna etiologia (6, 7). Wśród przyczyn TEN wymienia się najczęściej przyjmowanie leków, rzadziej ekspozycję na środki chemiczne i zakażenia (tab. 1) (5, 7-13). Levi i wsp. nie znaleźli jednak istotnego statystycznie powiązania między występowaniem TEN a czynnikami innymi niż leki (12). Dodatkowo występowanie TEN wiązane jest również z genetyczną podatnością (B12, A29, DR7 układu HLA) (14).
Tabela 1. Częste przyczyny toksycznej nekrolizy naskórka.
| Czynniki etiologiczne TEN |
| Leki | sulfonamidy (około 1/3 wszystkich przypadków), leki przeciwpadaczkowe, penicyliny, cefalosporyny, doksycyklina, makrolidy, leki przeciwgrzybicze, allopurinol, niesterydowe leki przeciwzapalne, leki przeciwmalaryczne, cytostatyki przeciwnowotworowe, blokery kanału wapniowego, inne (1, 2, 5, 8, 10, 13, 15, 16, 18) |
| Zakażenia | adenowirusy, wirus Calmette-Guěrin, Enterovirus, HSV, Treponema palliadium, Streptococcus pneumonia, Enterobacter, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma pneumoniae (9, 12, 19) |
| Inne | pestycydy, zioła, składniki produktów żywnościowych, radioterapia, lapus erytromatous (3, 5) |
Częstość występowania TEN/SJS w ogólnej populacji jest określana na 0,4-1,2 na milion osób rocznie (3, 15, 16). Dotyczy obu płci, zarówno dzieci, jak i dorosłych. Zauważono, że częściej występuje u płci żeńskiej oraz u małych dzieci (poniżej 5 roku życia) i u osób w wieku emerytalnym (powyżej 64,2 roku życia) (3, 16).
Patogeneza toksycznej nekrolizy naskórka nie jest do końca poznana, wydaje się jednak, że znaczącą rolę odgrywają mechanizmy immunologiczne, angażujące limfocyty cytotoksyczne CD8+ czy TNF-α. Pojawiają się także prace opisujące rolę tlenku azotu w wywoływaniu apoptozy keratynocytów (17). Występująca w TEN/SJS apoptoza keratynocytów może być wynikiem bezpośredniego działania uszkadzającego substancji toksycznych lub pośredniego – na drodze aktywacji mechanizmów immunologicznych, np. toksynami lub wirusami (10). Substancjami toksycznymi mogą być m.in. metabolity leku kumulujące się w organizmie w przypadku zaburzeń jego szlaku metabolicznego. W piśmiennictwie podkreślana jest dodatnia korelacja między rozwojem i czasem trwania zmian skórnych, a okresem półtrwania leku (7).
Początkowe objawy TEN są niespecyficzne – pseudogrypowe. Pojawia się osłabienie, złe samopoczucie, gorączka, katar, kaszel, bóle gardła, mięśni i stawów. W dalszej kolejności, po kilku lub nawet kilkunastu dniach (do 2 miesięcy), zostaje objęta skóra i błony śluzowe. Zmiany skórne występują pierwotnie na twarzy, szyi i ramionach, następnie obejmują kolejne obszary ciała. Towarzyszy im świąd. Początkowo mają charakter plamistych zmian rumieniowych, przypominających rumień wielopostaciowy, potem rozległych, wiotkich pęcherzy, które łatwo pękają, tworząc nadżerki i owrzodzenia. Objaw Nikolsky’ego jest wybitnie dodatni (po bocznym uciśnięciu zmiany rumieniowej odchodzi płat naskórka). Zmiany rumieniowe i pęcherze mogą wystąpić także na błonach śluzowych: jamy ustnej, gałek ocznych, przewodu pokarmowego, układu oddechowego, okolicy sromu i odbytu. Charakterystyczna jest obecność nawarstwiających się, krwistych strupów na czerwieni warg. Opisywano także zapalenia spojówek i rogówki, zespół suchego oka oraz spełzanie lub zmiany zanikowe płytek paznokciowych (1-4, 6, 18, 19).
Uszkodzenia skóry i błon śluzowych mogą doprowadzić do ciężkich powikłań, np. zespołu niewydolności oddechowej, odwodnienia, niedożywienia, wtórnych zakażeń skóry, posocznicy, uszkodzenia wątroby lub nerek (7, 20, 21). Dlatego pacjenci z toksyczną nekrolizą naskórka wymagają intensywnego leczenia miejscowego i ogólnego w warunkach szpitalnych (6).
Chorzy z TEN powinni być traktowani jak pacjenci z rozległymi oparzeniami, konieczne są więc jałowe warunki, by maksymalnie zmniejszyć ryzyko wtórnego nadkażenia ran i często wymagają leczenia w OIOM. Brak jest wytycznych dotyczących schematu postępowania w TEN/SJS, a sugestie dotyczące leczenia opierają się przede wszystkim na badaniach retrospek-tywnych. Na pewno niezbędna jest kompleksowa opieka obejmująca leczenie ogólnopediatryczne (przede wszystkim opanowanie zakażeń i utrzymanie wydolności narządów), anestezjologiczne (leczenie przeciwbólowe), chirurgiczne, stomatologiczne, okulistyczne i dermatologiczne.
Od wielu lat w leczeniu TEN stosowane są glikokortykosteroidy. Wydaje się, że indukując inhibitory apoptozy keratynocytów i regulując, przynajmniej częściowo, układ TNF-α, wpływają na hamowanie procesu chorobowego. Dodatkowo, zwiększają one ekspresję wielu cząstek adhezyjnych, co wzmacnia i przyspiesza adhezję międzykomórkową, tak uszkodzoną w TEN/SJS (22). Nie ma jednak jednoznacznych prac stwierdzających ich pozytywne działanie w tym zespole. Wręcz sugeruje się, że mogą mieć niekorzystny wpływ na przebieg choroby i rokowanie u tej grupy pacjentów ze względu na zwiększenie ryzyka zakażenia i wystąpienia sepsy. Dlatego też ich stosowanie jest kontrowersyjne i akceptowane jedynie w początkowym okresie, zwłaszcza u pacjentów, u których podejrzewamy tło polekowe, w celu zmniejszenia procesu zapalnego, a przeciwwskazane w zaawansowanych stadiach choroby.
Lekiem bardzo chętnie stosowanym w leczeniu TEN/SJS jest cyklosporyna A. Jest silnym lekiem immunosupresyjnym (hamuje działanie limfocytów CD8+ oraz częściowo TNF-α) i ma działanie antyapoptotyczne. Stosuje się ją w dawce 3-5 mg/kg m.c. dożylnie lub doustnie i zazwyczaj kontynuuje jej podawanie aż do całkowitej reepitelializacji. Wydaje się, że jej działanie immunosupresyjne nie powoduje zwiększenia ryzyka zakażenia uogólnionego u tych pacjentów (17).
Kolejnym elementem leczenia jest stosowanie dożylnych immunoglobulin w dawce 2-3 g/kg m.c., które hamują reakcje immunologiczne (wydzielanie cytokin, zwiększają produkcję limfocytów T supresorowych) i przyspieszają reepitelializację (17).
Oczywiste jest, że pacjenci z TEN wymagają stosowania antybiotyków o jak najszerszym spektrum działania, obejmujących zwłaszcza gronkowce, w celu opanowania zakażenia i prewencji nadkażeń bakteryjnych uszkodzonej skóry i śluzówek. U wszystkich konieczne jest także stosowanie leków przeciwbólowych, przeciwalergicznych i przeciwświądowych, w celu zwiększenia komfortu pacjenta. Nierzadko też, z uwagi na rozległe zmiany w jamie ustnej, wymagane jest nawadnianie dożylne i żywienie pozajelitowe, w celu uzupełnienia jonów i białka. Jeśli stan śluzówek pacjenta na to pozwala, to lepszym rozwiązaniem jest karmienie przez sondę, gdyż żywienie pozajelitowe wymaga założenia dojścia centralnego, będącego kolejnym potencjalnym źródłem zakażenia (17). Ponieważ w zespole Lyella często obrzęknięte są także okolice krocza, pacjenci z TEN wymagają założenia cewnika na stałe albo, w przypadku braku możliwości założenia cewnika Foley’a, nadłonowego odprowadzenia moczu.
Leczenie miejscowe zmian chorobowych w jamie ustnej jest objawowe i zależne od stopnia ich nasilenia. Głównym jego celem jest zmniejszenie dolegliwości bólowych (środki miejscowo znieczulające, np. benzocaine, lidocaine), zapobieganie wtórnym zakażeniom (płukanki przeciwbakteryjne, np. octenidol oraz miejscowe leki przeciwgrzybicze) oraz uszkodzeniom mechanicznym (środki osłaniające, np. solcoseryl, odwar z nasion lnu). W stanach ostrych dopuszczone jest u dzieci zastosowanie miejscowe glikokortykosteroidów, jednak ze względu na związany z tym wzrost ryzyka wystąpienia zakażeń grzybiczych i bakteryjnych jamy ustnej oraz zmian zanikowych w obrębie błony śluzowej powinno być ono ograniczone w czasie (24, 25).
W przypadku dobrej reakcji na leczenie, zmiany w jamie ustnej i na skórze ustępują zwykle po 10-14 dniach leczenia, jednak ryzyko zgonu u dzieci wynosi do 50-70% i zazwyczaj jest związane z niemożnością opanowania wtórnych zakażeń i wtórną niewydolnością wielonarządową.
Cel pracy
Celem pracy jest prezentacja własnych doświadczeń w zakresie leczenia toksycznej nekrolizy naskórka u dzieci ze szczególnym uwzględnieniem zmian w obrębie błony śluzowej jamy ustnej.
Materiał i metoda
Obserwacją objęto 8 dzieci (3 chłopców i 5 dziewcząt) w wieku od 3 miesięcy do 12 lat (średnio 7, 8 lat) leczonych w Klinice Pediatrii i Zakładzie Patologii Jamy Ustnej Instytutu Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, u których rozpoznano toksyczną nekrolizę naskórka.
Badania polegały na analizie dokumentacji medycznej pacjentów oraz klinicznej ocenie stanu błony śluzowej jamy ustnej, wykonywanej w warunkach gabinetu stomatologicznego lub przy łóżku chorego, w zależności od jego stanu ogólnego.
Analiza dokumentacji medycznej dotyczyła: rodzaju czynników przyczynowych choroby, chorób towarzyszących, stanu ogólnego przy przyjęciu dziecka do szpitala (ASA-1, 2, 3, gorączka, stopień zajęcia skóry), prowadzonego leczenia, czasu, jaki upłynął do osiągnięcia poprawy i ustąpienia zmian w jamie ustnej oraz ilości epizodów choroby w przeszłości.
W badaniu stanu błony śluzowej oceniano obecność, lokalizację i rodzaj zmian chorobowych. Diagnostykę różnicową prowadzono na podstawie obrazu klinicznego. Wykonywano dokumentację fotograficzną zmian chorobowych w jamie ustnej.
Wyniki
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Roujeau JC, Stern RS: Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331, 19: 1272-85. 2. Roujeau JC et al.: Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J Med 1995; 333, 24: 1600-7. 3. Cabral L et al.: Toxic epidermal necrolysis-Lyell’s syndrome. Ann Burns Fire Disasters 2004; 17, 2: 90-102. 4. Bastuji-Garin S et al.: Clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch Dermatol 1993; 129, 1: 92-6. 5. Auquier-Dunant A et al.: Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis: results of an international prospective study. Arch Dermatol 2002; 138, 8: 1019-24. 6. Lehloenya R: Management of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Current Allergy&Clinical Immunology 2007; 20, 3: 124-8. 7. Garcia-Doval I et al.: Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dermat 2000; 136: 323-7. 8. Ofoma UR, Chapnick EK: Fliconazole induced toxic epidermal necrolysis: a case report. Cases Lournal 2009; 2, 9071; doi: 10.1186/1757-1626-2-9071. 9. Ravin KA et al.: Mycoplasma pneumoniae and atypical Stevens-Johnson syndrome: a case series. Pediatrics 2007; 119: 1002-5. 10. Brambilla G, Brucato F, Angrisano A: Treatment of toxic epidermal necrolysis (TEN). Annals of Burns and Fire Disasters 2002; 15, 17-21. 11. Roujeau JC: The spectrum of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a clinical classification. J Invest Dermatol 1994; 102, 6: 28-30. 12. Levi N et al.: Medications as risk factors of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in children: a pooled analysis. Pediatrics 2009; 123; 2: e297-e304; DOI:10.1542/peds.2008-1923. 13. Mockenhaupt M et al.: Risk of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in new users of antiepileptics. Neurology 2005; 64, 7: 1134-8. 14. Roujeau JC et al.: Genetic susceptibility to toxic epidermal necrolysis. Arch Dermatol 1987; 123, 9: 1171-3. 15. Chan HL, Stern RS, Arndt KA: The incidence of erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. A population-based study with particular reference to reactions caused by drugs among outpatients. J Arch Dermatol 1990; 126: 37-42. 16. Provost TT, Flynn JA: Cutaneous manifestations of drug reactions: Toxic epidermal necrolysis. [In:] Cutaneous Medicine BC Decker Inc. Hamilton. London 2001; 673. 17. Chave TA et al.: Toxic Epidermal Necrolysis: Current Evidence, Practical Management and Future Directions. Br J Dermatol 2005; 153, 2: 241-53. 18. Jung A, Kuligowski R, Kalicki B: Zespół Stevensa-Johnsona – obserwacje kliniczne. Alergia 2005; 3, 25: 42-4. 19. Dziedziczko A, Przybyszewski M, Kuźmiński A: Zespoły Stevens-Johnsona i Lyella – występowanie, patogeneza, obraz kliniczny i zasady postępowania. Alergia, Astma, Immunologia 2005; 10: 6-10. 20. Wong KC, Kennedy PJ, Lee S: Clinical manifestations and outcomes in 17 cases of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Australas J Dermatol 1999; 40, 3: 131-4. 21. Power WJ, Ghoraishi M, Merayo-Lloves J: Analysis of the acute ophthalmic manifestations of the erythema multiforme/Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis disease spectrum. Ophthalmology 1995; 102, 1669-76. 22. Silny W et al.: Powodzenie terapeutyczne w przypadku toksycznej nekrolizy naskórka o niezwykle ciężkim przebiegu. Postępy w Dermatologii i Alergologii 2010; XXVII, 4: 308-13. 23. Savage NW, McCullough MJ: Topical corticosteroids in dental practice. Aust Dent J 2005; 50 (Suppl 2): 41-4. 24. González-Moles MA, Scully C: Vesiculo-erosive Oral Mucosal Disease-Management with Topical Corticosteroids: (1) Fundamental Principles and Specific Agents Available. J Dent Res 2005; 84, 4: 294-301. 25. Basker M, Cherian T, Raghupathy P: Chronic Lung Disease Following + Stevens-Johnson Syndrome. Indian Pediatr 1997; 34: 531-5. 26. Smelik M: Stevens-Johnson syndrome: a case study. The Permanente Journal 2002; 6, 1: 29-31. 27. Choi S-H, Lee Y-M, Rha Y-H: Mycoplasma pneumoniae – induced Stevens-Johnson syndrome without skin manifestations. Korean J Pediatr 2009; 52, 2: 247-50. 28. Latsch K, Girschick HJ, Abele-Horn M: Stevens-Johnson syndrome without skin lesions. Case report. J Med Microbiol 2007; 56: 1696-9; DOI:10.1099/jmm.0.47318-0. 29. Metry DW, Jung P, Levy ML: Use of Intravenous Immunoglobulin in Children With Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Seven Cases and Review of the Literature. Pediatrics 2003; 112, 6: 1430-6. 30. Skórka A: Toksyczna nekroliza naskórka. Nowa Pediatria 2001; 2: 26-8. 31. Metry DW, Jung P, Levy ML: Use of intravenous immunoglobulin in children with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: seven cases and review of the literature. Pediatrics 2003; 112: 1430-6.
