© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 7/2011, s. 585-591
*Małgorzata Krawczyk-Kuliś, Sławomira Kyrcz-Krzemień
Ostra białaczka limfoblastyczna – postępy w diagnostyce i leczeniu u dorosłych
Diagnostic and treatment advances of adults acute lymphoblastic leukemia
Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. med. Sławomira Kyrcz-Krzemień
Streszczenie
Ostra białaczka limfoblastyczna (OBL) według klasyfikacji WHO 2008 zaliczona jest do nowotworów z prekursorowych komórek limfoidalnych, które podzielono na: białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii B (ok. 75% przypadków OBL) i białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii T/NK (do ok. 25%). Wyodrębnienie OBL od chłoniaka limfoblastycznego jest możliwe na podstawie stwierdzenia powyżej 20% nacieku limfoblastycznego w szpiku. Stwierdzenie przy diagnozie obecności t(9;22), t(4;11) oraz nieprawidłowego kariogramu uznaje się za czynniki o niekorzystnym znaczeniu rokowniczym. W OBL siłę i rodzaj terapii dostosowuje się do wieku chorego, wydzielając osobne protokoły dla osób > 55. roku życia i dla młodszych. Nie ma natomiast różnic w terapii OBL z komórek B i z linii T. Stałymi elementami są: faza tzw. przedleczenia, indukcja remisji, konsolidacja remisji, a następnie albo leczenie podtrzymujące przez 2 lata albo przeszczepienie szpiku allogeniczne lub autologiczne. U wszystkich chorych podczas indukcji i konsolidacji dodatkowo stosuje sie profilaktyczne podawanie cytostatyków do płynu mózgowo-rdzeniowego. Różnice w protokołach terapii wiążą się również z brakiem lub obecnością t(9;22) wykrywanej metodą PCR jako BCR-ABL. W przypadkach BCR-ABL dodatnich we wszystkich grupach wiekowych rekomenduje się stosowanie blokerów kinazy tyrozynowej łącznie z chemioterapią oraz podkreśla się konieczność dążenia do wczesnego allogenicznego przeszczepienia szpiku. Dodatkowe modyfikacje leczenia uzależnione są od obecności czynników ryzyka przy rozpoznaniu oraz uwzględniają status resztkowej choroby nowotworowej. Na podkreślenie zasługuje konieczność prowadzenia nowoczesnej terapii wspomagającej, której jakość ma wpływ na czas przeżycia dorosłych chorych. Aktualnie u dorosłych udaje się uzyskać od 74 do 92% całkowitych remisji, a 5-letnie przeżycie na poziomie 37%.
Summary
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) according the WHO 2008 classification is a type of precursor lymphoid neoplasms which is divided into leukemia/lymphoblastic lymphoma B type (75% ALL) and leukemia/lymphoblastic lymphoma T type (up to 25% of ALL cases). To establish diagnosis of ALL and differentiate it from lymphoma, over 20% infiltration with lymphoblasts in bone marrow is necessary. The adverse prognostic factors are t(9;22), t(4;11) and abnormal cytogenetics at the time of diagnosis. Treatment intensity of ALL is adjusted to patients age and different treatment protocols are used for older (> 55 years old) and younger patients. The same protocols are used for B or T lineage ALL. Treatment protocols consist of following phases: pretreatment, induction, consolidation and maintenance (2 years) or allotransplantation or autotransplantation. Prophylactic intrathecal administration of cytostatics during induction and consolidation is used for all patients. There are different treatment protocols for t(9;22) (PCR diagnosed as BCR-ABL by PCR) ALL patients. The combination of chemotherapy with tyrosine-kinase inhibitors and early allotransplantation is recommended for all BCR-ABL positive ALL patients. Other treatment modalities depend upon risk factors and status of minimal residual disease. Optimal supportive treatment is required in order to prolong overall survival (OS) in adult patients. Complete remission rates between 74 and 92% and 5 years OS of 37% were demonstrated after current treatment protocols.
Epidemiologia
Ostre białaczki limfoblastyczne (OBL) wg aktualnie obowiązującej klasyfikacji WHO 2008 r. określane są jako nowotwory z prekursorowych komórek limfoidalnych (1). W tej klasyfikacji, której podstawą jest wyróżnianie podtypów nowotworów o zdefiniowanym ryzyku genetycznym, OBL są białaczkową postacią chłoniaka limfoblastycznego a nazwy białaczka używa się wówczas, jeżeli w szpiku stwierdza się powyżej 20% naciek limfoblastami. Zachorowalność na OBL u dorosłych oceniana jest na 0,39 na 100 000 na rok dla wieku 35-39 lat i stopniowo zwiększa się. Dla wieku powyżej 80 lat wynosi 2,1 na 100 000 na rok (2).
Klasyfikacja OBL
W klasyfikacji WHO 2008 wyodrębniono dwie zasadnicze grupy nowotworów limfoidalnych: nowotwory B-komórkowe i nowotwory T/NK (tab. 1). Cytomorfologiczna klasyfikacja FAB obecnie nie jest już stosowana a podtyp białaczki L3, zaliczany jest do białaczkowej postaci chłoniaka Burkitta.
Tabela 1. Klasyfikacja WHO 2008, grupa nowotworów z prekursorowych komórek limfoidalnych.
| I. Białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii B. | 1. Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z limfoblastów B, inaczej nieokreślone |
| 2. Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z limfoblastów B z powtarzalnymi zmianami genetycznymi:
Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL 1 (p190kd, p210kd)
Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(v;11q23); rearanżacje genu MLL
Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(12;21)(p13;q22); TEL-AML 1 (ETV6-RUNX1)
Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z hyperdiploidią
Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z hypodiploidią
Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
Białaczka/chłoniak limfoblastyczny z t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) |
| II. Białaczki/chłoniaki limfoblastyczne z linii T. | |
U dorosłych najczęściej występuje białaczka limfoblastyczna B komórkowa inaczej nieokreślona, następnie podtyp z t(9;22), kolejno OBL z hyperdiploidią (ok. 25% wszystkich typów białaczek) i następnie białaczka z rearanżacją genu MLL, t(4;11) (ok. 6%). Pozostałe typy OBL u dorosłych występują z rzadko, z częstością ok. 1%.
Białaczki limfoblastyczne T komórkowe wśród OBL stanowią do 25%.
Diagnostyka OBL
Dla ustalenia rozpoznania OBL zgodnie z klasyfikacją WHO 2008, niezbędnym jest przeprowadzenie badań cytomorfologicznych krwi i szpiku, oznaczenie fenotypu komórek białaczkowych metodą fluorymetrii przepływowej, oceny kariogramu oraz aberracji genowych metodami bimolekularnymi (PCR).
Badania cytomorfologiczne krwi i szpiku
Podejrzenie OBL wysuwane jest najczęściej z powodu stwierdzenia w krwi obwodowej podwyższonej leukocytozy z obecnością komórek blastycznych w rozmazie. Potwierdzenie diagnozy uzyskujemy poprzez wykonanie mielogramu i stwierdzenie nacieku szpiku. Diagnostycznie istotne jest wykazanie powyżej 20%, a wg niektórych powyżej 25% nacieku komórkami nowotworowymi. W przypadkach OBL z linii B mogą występować postacie aleukemiczne z mniejszym niż 20% odsetkiem limfoblastów w szpiku. Wówczas rozpoznanie OBL opiera się o potwierdzenie klonalnego charakteru rozrostu, co można udokumentować w badaniach fenotypu lub cytogenetycznych. W OBL-T komórkowej w mielogramie z reguły stwierdza się wysoki odsetek limfoblastów. Wykazanie poniżej 20% komórek białaczkowych w szpiku przemawia za chłoniakiem T-komórkowym a nie OBL. Morfologia limfoblastów w OBL może być bardzo różna, od małych komórek podobnych do limfocytów do typowych komórek blastycznych. Badanie histopatologiczne szpiku (trepanobiopsja) dla udokumentowania nacieku limfoblastami w OBL wykonywane jest wyjątkowo, głównie z powodu zbyt długiego czasu do uzyskania wyniku.
Badania fenotypu komórek białaczkowych
Standardowym badaniem diagnostycznym w OBL, wykorzystywanym w codziennej praktyce klinicznej, jest ocena fenotypu komórek białaczkowych metodą fluorymetrii przepływowej. Wynik badania fenotypowego pozwala na postawienie rozpoznania OBL, różnicowanie linii B od T (T/NK), różnicowanie OBL z ostrą białaczką szpikową i z innymi schorzeniami rozrostowymi układu krwiotwórczego, a także z postaciami białaczkowymi chłoniaków. W standardach diagnostyki immunofenotypowej, określono tzw. panele antygenów przydatnych w diagnostyce białaczek. Dla rozpoznania OBL – B komórkowej zalecane jest wykonanie oznaczeń antygenów: CD19, CD 79a, CD 22cytoplazmatyczny i błonowy, CD10, CD22, CD24, CD 34, Pax-5, TdT. W przypadkach OBL możliwa jest koekspresja antygenów występujących w ostrej białaczce szpikowej, CD13 i CD33. Natomiast stwierdzenie obecności mieloperoksydazy w komórkach blastycznych wyklucza rozpoznanie OBL.
Panel badań dla rozpoznania linii T komórkowej obejmuje: TdT, CD1a, CD2, CD3 cytoplazmatyczny i błonowy, CD5, CD7, CD8, CD99, CD34 oraz dodatkowo CD4, a także CD10, CD79a (u 10% może być dodatnie); okazjonalnie CD 13, CD33, CD 117(c-kit), które skojarzone są zwykle z występowaniem mutacji FLT3.
Badanie immunofenotypowe komórek przydatne jest również dla oceny obecności komórek białaczkowych w płynie mózgowo-rdzeniowym, co wykorzystywane jest w praktyce przy występowaniu zmian białaczkowych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego (3).
Wydaje się, że określanie podtypu OBL wg EGIL traci na znaczeniu (białaczki z linii B określano jako podtyp: pro-B, common, pre-B i B aOBL z linii T jako: pro-T, pre-T, cortical T i mature T) chociaż w OBL T komórkowych znaczenie prognostyczne może mieć rozpoznanie podtypu CD1a+, który uważany był za korzystny czynnik prognostyczny (2).
Nieocenione znaczenie ma badanie fenotypu limfoblastów w celu monitorowania obecności resztkowej choroby nowotworowej (MRD) (4). W codziennej praktyce klinicznej właśnie ta metoda monitorowania MRD jest szczególnie przydatna w ustalaniu strategii leczenia poszczególnych przypadków (5, 6). Metoda immunofenotypowego monitorowania MRD jest znacznie prostsza i tańsza niż badania biomolekularne, które z kolei dają możliwość bardziej czułej oceny MRD na poziomie 10-5 (7). Badanie MRD metodą fenotypowania komórek pozwala uzyskać próg czułości na poziomie 10-4. Uważa się, że stwierdzenie obecności MRD powyżej 0,1% wydaje się być wystarczające dla kwalifikowania chorych do grupy o zwiększonym ryzyku nawrotu bez względu na klasyczne czynniki prognostyczne w związku z czym w codziennej praktyce lekarskiej, bardzo ważne jest ścisłe przestrzeganie szczegółowych zaleceń dotyczących zasad monitorowania MRD(8). Należą do nich: wybór indywidualnego panelu antygenów służących do monitorowania MRD dla każdego pacjenta, określenie co najmniej dwóch zestawów aberrantnych antygenów, które będą monitorowane podczas leczenia, swobodne posługiwanie się przez fenotypistę metodą tzw. pustych pól (Empty Spaces – ES) i metodą Q (kwadrans), powtarzanie badań w odpowiednich momentach terapii, krytyczna interpretacja wyników. Wg wielu badaczy metoda immunofenotypowej oceny MRD jest porównywalna z oceną MRD w badaniach biomolekularnych. Takie znaczenie badania fenotypowego dla oceny MRD potwierdzono w obserwacjach Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PALG) w grupie OBL u dorosłych, a także w grupie OBL u dzieci (9, 5).
Badania cytogenetyczne
Z zakresu badań cytogenetycznych dla diagnostyki OBL wykorzystywane jest badanie kariogramu metodą klasyczną, oznaczanie indeksu DNA metodą fluorymetrii przepływowej i badanie FISH. Bez wyniku badania kariogramu nie można ustalić rozpoznania części podtypów OBL B komórkowej. Nieprawidłowy kariogram stwierdza się u większości chorych z ostrą białaczką limfoblastyczną zarówno z linii B, jak i T (1, 10).
Niektóre aberracje uznawane są za korzystny lub niekorzystny czynnik prognostyczny (11).
Wyróżnioną w klasyfikacji WHO 2008 w podtypie OBL B komórkowej postać z hyperdiploidią można rozpoznać na podstawie zwiększenia liczby chromosomów ale częściej (> 90%) występuje u dzieci. Uważany jest za korzystny czynnik rokowniczy pod warunkiem, że dotyczy młodej grupy wiekowej i nie występują inne czynniki o niekorzystnym wpływie na rokowanie.
Za korzystne czynniki rokownicze uważane są również trisomie chromosomów: 4, 10 i 17.
OBL B komórkowa z hypodiploidią (< 45 chromosomów) występuje zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, z częstością < 1%. Rozpoznanie tego podtypu jest trudne wobec złożoności zmian cytogenetycznych i najczęściej potrzebne jest kojarzenie metody klasycznej cytogenetyki, FISH i badania indeksu DNA. Stwierdzenie tej postaci OBL jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym i co ważne, to niekorzystne rokowanie utrzymuje się nawet przy ujemnej MRD. Szczególnie niekorzystnie rokują postacie z tzw. „near haploid” kariogramem tj. z liczbą chromosomów 23-29.
W OBL T komórkowych nieprawidłowy kariotyp stwierdza się w ok. 50-70% przypadków. W większości są to translokacje obejmujące gen 14 (TCR alfa i delta) oraz gen 7 (beta i gamma).
Badania genetyczne
Klasyfikacja WHO 2008 wyróżniła w OBL B komórkowych 5 podtypów z określonymi zmianami genetycznymi (1).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 4-th edition. Red., S.H.Swerdlow i wsp, Wyd. International Agency for Research on Cancer, Lyon 2008; 157-178.
2. Hoelzer D: Acute lymphoblastic leukaemia in adults. in L.Degos, D.C. Linch, B. Lowenberg editors. Textbook of Malignant Haematology, M. Dunitz Ltd, UK 1999; 539-562.
3. Bromberg JE, Breems DA, Kraan J et al.: CSF flow cytometry greatly improves diagnostic accurancy in CNS hematologic malignancies. Neurology 2007; 68: 1674-9.
4. Campana D: Minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010, ASH Education Program Book, 7-12.
5. Stow P, Key L, Chen X et al.: Clinical significance of low levels of minimal residual disease at the end of remission induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 465 -4663.
6. Rhein P, Mitlohner R, Basso G et al.: CD11b is a therapy resistance – and minimal residual disease-specific marker in precursor B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 3763-3771
7. Conter V, Bartram CR, Valsecchi M et al.: Molecular response to treatment redefines all prognostic factors in children and adolescents with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: results in 3184 patients of the AIEOP-BFM ALL 2000 study. Blood 2010; 115: 3206-3214.
8. Hołowiecki J, Krawczyk-Kuliś M, Giebel S et al.: Status of minimal residual disease after induction predicts outcome in both standard and high-risk Ph-negative adult acute lymphoblastic leukaemia. The Polish Adult Leukemia Group ALL 4-2002 MRD Study. Br J Haematol 2008; 142: 227-37.
9. Giebel S, Krawczyk-Kuliś M, Kyrcz-Krzemien S et al.: Could cytogenetics and minimal residual disease replace conventional risk criteria in adults with Ph-negative acute lymphoblastic leukaemia? Br J Haematol 2009; 144: 970-2.
10. Moorman AV, Chilton L, Wilkinson J et al.: A population-based cytogenetic study of adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 206-214.
11. Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M, and Estrov Z: Clinical Significance of Cytogenetic Abnormalities in Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 1998; 91: 3995-4019.
12. Tanguy-Schmidt A, de Labarthe A, Rousselot Ph et al.: Long-Term Results of the Imatinib GRAAPH-2003 Study in Newly-Diagnosed Patients with De Novo Philadelphia Chromosome-Positive Acute Lymphoblastic Leukemia. Blood 2009; (ASH Annual Meeting Abstr) 114: 3080.
13. Li Y, D Zou, Y Zhao J Wang, Qiu L: Clinical characteristics and treatment outcome of adult acute lymphoblastic leukemia with t(4;11)(q21;q23) using a modified Hyper-CVAD regimen. Acta Haematol 2009; 122: 23-26.
14. Kühnl A, Gökbuget N, Stroux A et al.: High BAALC expression predicts chemoresistance in adult B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010; 115: 3737-3744.
15. Ashworth TD, Pear WS, Chiang MY et al.: Deletion-based mechanisms of Notch 1 activation in T-ALL: key roles for RAG recombinase and a nocserved internal translational start site in Notch 1. Blood 2010; 116: 5455-64.
16. Marks DI, Paietta EM, Moorman AV et al.: T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood 2009; 114: 5136-5145.
17. Jeannet R, Mastio J, Macias-Garcia A et al.: Oncogenic activation of the Notch 1 gene by deletion of its promoter in Ikaros-deficient T-ALL. Blood 2010; 116: 5443-54.
18. Rowe JM: Prognostic factors in adult acute lymphoblastic leukemia. Br J Haematol 2009; 144: 970-2.
19. Rijneveld AW, van der Holt B, Daenen SMG J et al.: High Dose Intensive Chemotherapy, as Is Standard in Childhood Leukemia, Is Feasible and Efficacious in Adult Patients with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) up to the Age of 40: Results From the Dutch-Belgian HOVON-70 Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009; 114: 323.
20. Möricke A, Reiter A, Zimmermann M et al.: and for the German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group.: Risk-adjusted therapy of acute lymphoblastic leukemia can decrease treatment burden and improve survival: treatment results of 2169 unselected pediatric and adolescent patients enrolled in the trial ALL-BFM 95. Blood 2008; 111: 4477-4489.
21. Stock W: Adolescents and young adults with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010, ASH Education Program Book 21-29.
22. Ha?at S, Marjanovic Z, Lapusan S et al.: Outcome of 40 adults aged from 18 to 55 years with acute lymphoblastic leukemia treated with double-delayed intensification pediatric protocol. Leukemia Research 2011; 35: 66-72.
23. Piątkowska-Jakubas B, Krawczyk-Kuliś M, Giebel S et al. of Polish Adult Leukemia Group. Use of L-asparaginase in acute lymphoblastic leukemia: recommendations of the Polish Adult Leukemia Group. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: 664-9.
24. Giebel S, Krawczyk-Kuliś M, Adamczyk-Cioch M et al.: Profilaktyka i leczenie zmian w ośrodkowym układzie nerwowym w przebiegu ostrej białaczki lomfoblastycznej u dorosłych. Rekomendacje Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: 356-361.
25. Hołowiecka-Goral A, Hołowiecki J, Giebel S et al.: Liposomal cytarabine in advanced-stage acute lymphoblastic leukemia and aggressive lymphoma with central nervous system involvement: experience of the Polish Acute Leukemia Group. Leuk Lymphoma 2009; 50: 478-80.
26. Goldstone AH, Richards SM, Lazarus HM et al.: In adults with standard-risk acute lymphoblastic leukemia, the greatest benefit is achieved from a matched sibling allogeneic transplantation in first complete remission, and an autologous transplantation is less effective than conventional consolidation/maintenance chemotherapy in all patients: final results of the International ALL Trial (MRC UKALL XII/ECOG E2993). Blood 2008; 111: 1827-33.
27. Giebel S, Stella-Holowiecka B, Krawczyk-Kulis M et al.: on behalf of the Study Group for Adult ALL (EWALL) of the European Leukemia Net: Status of minimal residual disease determines outcome of autologous hematopoietic SCT in adult ALL. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 1095-1101.
28. Marks DI: Treating the “older” adult with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2010, ASH Education Program Book 13-20.
29. Giebel S, Hołowiecki J, Krawczyk-Kuliś M et al.: Impact of granulocyte colony stimulating factor administered during induction and consolidation of adults with acute lymphoblastic leukemia on survival: long-term follow-up of the Polish adult leukemia group 4-96 study. Leuk Lymphoma 2009; 50: 1050-3.
30. Apperley J, Carreras E, Gluckman E et al.: Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook. 5-th ed. ESH and EBMT Forum Service editore. Paris 2008; 372-79.
31. Marks DI, Wang T, Pérez WS et al.: The outcome of full-intensity and reduced-intensity conditioning matched sibling or unrelated donor transplantation in adults with Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia in first and second complete remission. Blood 2008; 111: 4477-4489.
32. Mohty M, Labopin M, Tabrizzi R et al.: Reduced intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation for adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica 2008; 93: 303-306.
33. Kalaycio M, Bowell B, Rybicki L et al.: BU- vs TBI based conditioning for adult patients with ALL. Bone Marrow Transplant 2010; doi:10.1038/bmt.2010.314
34. Bachanova V, Verneris MR, DeFor T et al.: Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation. Blood 2009; 113: 2902-2905.
35. Nijmeijer BA, van Schie MLJ, Halkes CJM et al.: A mechanistic rationale for combining alemtuzumab and rituximab in the treatment of ALL. Blood 2010; 116: 5930-40.
