Szpiczak plazmocytowy (syn. szpiczak mnogi) jest wieloetapowo przebiegającą chorobą charakteryzującą się proliferacją i gromadzeniem monoklonalnych plazmocytów wytwarzających monoklonalną immunoglobulinę bądź jej fragmenty. Jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem hematologicznym. Zachorowalność na szpiczaka w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej waha się od 4,5 do 5 na 100 000 populacji. W roku 2008 w EU zdiagnozowano 31 885 przypadków szpiczaka mnogiego i 20 998 osób zmarło z tego powodu. Wg danych z 2003 1/3 chorych przeżywała 5 lat. Obecnie w erze nowych leków należy spodziewać się, że ok. 50% chorych ma szansę 7-letniego przeżycia. Około 70% chorych w chwili rozpoznania choroby ma powyżej 65 lat, 15% jest w wieku 60-65 lat i około 15% ma mniej niż 60 lat. Mediana wieku zachorowania to ~70 lat. U dzieci szpiczak nie występuje. Niezwykle rzadko chorobę rozpoznaje się u osób poniżej 30. roku życia. Tylko 4% ma poniżej 40 lat. Stanem poprzedzającym wystąpienie szpiczaka jest gammapatia monoklonalna o nieustalonym znaczeniu (MGUS – monoclonal gammopathy of unknown significance). Częstość występowania tego zaburzenia ocenia się w Ameryce Północnej i Europie Zachodniej na 3,2%. Ryzyko progresji MGUS do szpiczaka plazmocytowego wynosi ~1% rocznie i utrzymuje się przez całe życie. U kilku procent chorych obserwuje się izolowany szpiczak kości (plazmocytoma) lub pozaszpikowy guz plazmocytowy, który zlokalizowany jest w tkankach miękkich. W tych przypadkach nie stwierdza się rozrostu plazmocytów w szpiku, obecności białka monoklonalnego we krwi i zmian osteolitycznych. U ~3% chorych może występować postać niewydzielająca, w której nie stwierdza się białka monoklonalnego we krwi ani w moczu ani we krwi, ale w surowicy można wykryć wolne łańcuchy lekkie (1, 2).

Etiologia choroby jest nieznana. Pierwszym etapem w rozwoju choroby jest unieśmiertelnienie komórki B w następstwie translokacji chromosomowych w obrębie genów łańcucha ciężkiego immunoglobulin w czasie przełączenia klasy (switching) i somatycznych hipermutacji powodujących zestawienie sekwencji wzmacniających genów immunoglobulinowych z onkogenami. Translokacje obejmujące geny łańcucha ciężkiego występują u 40-70% chorych. Czynnik, który wywołuje translokacje może być zależny od zaburzeń regulacji procesów zachodzących w centrum rozrodczym grudki chłonnej tj. rekombinacji izotopu i somatycznej hipermutacji. Wczesnym wydarzeniem w onkogenezie szpiczaka jest deregulacja cyklin D₁, D₂ i D₃. W większości przypadków szpiczaka stwierdza się duże stężenie mRNA cyklin. Ponad połowa chorych wykazuje nadekspresję cykliny D₁ (CCND₁), prawie połowa (48%) wykazuje nadekspresję cykliny D₂ (CCND₂), u 8% stwierdza się nadekspresję obu cyklin a 3% chorych wykazuje nadekspresję cykliny D₃(CCND₃) (3, 4). Pierwotna translokacja Ig skutkuje ektopową ekspresją onkogenów (CCND1, CCND3, FGFR3/MMset/c-maf), co powoduje proliferację długożyjącej populacji plazmoblastów/plazmocytów. Nie są dokładnie poznane relacje między zaburzeniami kariotypu a translokacjami w obrębie łańcucha ciężkiego immunoglobulin. Sugeruje się, że niestabilność kariotypu może zapoczątkować proces karcynogenezy w szpiczaku. Następnie wtórne translokacje często obejmujące gen MYC i mutacje/delecje p53 powodują progresję choroby (5).

Na podstawie obecności lub nieobecności specyficznych zaburzeń genetycznych wyróżnia się szpiczaka z hiperdiploidią i bez hiperdiploidii (tab. 1). Obie postacie różnią się przebiegiem klinicznym. Postać hiperdiploidalna klinicznie charakteryzuje się mniej agresywnym przebiegiem, rzadziej występuje niewydolność nerek, częściej występuje u chorych w starszym wieku, natomiast częściej niż postaci nie-hiperdiploidalnej występują zmiany kostne (5).

Najczęściej rozpoznawanym objawem choroby jest niedokrwistość (73%). Zmiany osteolityczne w kościach występują u 66% chorych. Ponad połowa chorych odczuwa znacznie nasilone bóle kostne, które kierują chorego częściej do reumatologa lub ortopedy niż do hematologa. Niewydolność nerek towarzyszy 20% chorych. Inną manifestacją nefrologiczną mogą być nawracające infekcje dróg moczowych. Zwiększone stężenie wapnia występuje u 13% chorych, które może się manifestować klinicznie nudnościami, wymiotami, wielomoczem, hiperkalciurią, bólami głowy, a nawet zaburzeniami świadomości. U 3% chorych szpiczak może przebiegać bez obecności białka M (postać niewydzielająca). Amyloidoza towarzyszy szpiczakowi u ~4%chorych (6).

Angielski akronim CRAB obejmuje narządowe zmiany pełnoobjawowej choroby – patrz tabela 2.

Najczęstszy typ łańcucha ciężkiego białka monoklonalnego (M) to IgG, który występuje u 50-55% chorych. Fragmenty białka M jako łańcuchy lekkie w moczu wykrywa się u kilkunastu procent chorych.

W tabeli 3 przedstawiono typy szpiczaka.

Testy rutynowe do rozpoznania choroby obejmują pełną morfologię krwi, elektroforezę białek i immunofiksację, stężenie wapnia, kreatyniny, badanie moczu na obecność białka M. Biopsja lub/i trepanobiopsja szpiku wskazana jest w celu określenia nie tylko odsetka plazmocytów, ale także wykonania badań cytogenetycznych i immunofenotypowych komórek szpiczakowych (tab. 4). W tabeli 5 przedstawiono kryteria rozpoznania choroby.

Białko M wykrywane jest w surowicy lub/i moczu u 97% chorych. Najpopularniejszą metodą detekcji białka M jest elektroforeza, gdzie u 80% stwierdza się charakterystyczny ostry pik.

Wprowadzone w ostatnich latach testy, takie jak immunofiksacja i wolne łańcuchy lekkie w surowicy pozwalają wykryć białko M w przypadku szpiczaka niewydzielającego lub amyloidozy, co przyczyniło się do lepszej diagnostyki szpiczaka. Pomiar wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (sFLC – serum free light chains) wykazuje znacznie większą czułość niż tradycyjna elektroforeza. Precyzyjne wyniki liczbowe sFLC pozwalają monitorować wyniki leczenia, ale także ze znacznym wyprzedzeniem pozwalają wykryć nawrót choroby (6).

U znacznej większości chorych (ponad 70%) konwencjonalne badanie radiologiczne jest wystarczające do stwierdzenia uszkodzeń kostnych w postaci okrągłych lub owalnych ognisk osteolitycznych. W przypadku braku zmian w rtg, a zwłaszcza jeśli chory zgłasza dolegliwości bólowe należy wykonać pozytynową tomografię emisyjną (PET – positron emission tomography), która wykrywa zmiany niewidoczne w radiogramach, jak również zmiany pozaszpikowe. W niektórych sytuacjach niezbędne jest wykonanie jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI – magnetic resonance imaging), który wykrywa zmiany niewidoczne w badaniu rtg.

W roku 1975 Durie i Salmon przedstawili klasyfikację zaawansowania klinicznego, która przez wiele lat stanowiła podstawę oceny zaawansowania choroby i rokowania (7).

W roku 2003 zespół badaczy z Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) opracował nową klasyfikację prognostyczną ISS (International Staging System) w oparciu o pomiar we krwi dwóch prostych parametrów: stężenia albuminy i β₂ mikroglobuliny (8) (tab. 6).

Dużą wagę w ustalaniu rokowania przykłada się do zaburzeń cytogenetycznych. W tabeli 7 przedstawiono grupy ryzyka cytogenetycznego wg francuskiej grupy IFM (9).

W ostatniej dekadzie obserwujemy niebywały postęp w leczeniu szpiczaka plazmocytowego, który zawdzięczamy wprowadzeniu nowych leków o odmiennym od cytostatyków mechanizmie działania. Leki te to talidomid i jego nowy analog lenalidomid oraz bortezomib.