© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 12/2011, s. 1038-1045
*Teresa Jackowska1,2, Joanna Anyszka1,2, Katarzyna Pawlik1,2, Barbara Czarnocka3
Porównanie stężenia prokalcytoniny w różnicowaniu przyczyn gorączki u dzieci w zależności od zastosowanej metody diagnostycznej**
Comparison of procalcitonin levels in differentiating the causes of fever in children, depending on the diagnostic method
1Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Teresa Jackowska, prof. nadzw. CMKP
2Kliniczny Oddział Pediatryczny, Szpital Bielański im. ks. J. Popieluszki w Warszawie
Ordynator oddziału: dr hab. med. Teresa Jackowska, prof. nadzw. CMKP
3Zakład Biochemii i Biologii Molekularnej, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. med. Barbara Czarnocka
Streszczenie
Wprowadzenie. W diagnostyce stanów gorączkowych u dzieci, szczególnie przydatne mogą być szybkie testy diagnostyczne. Pozwalają one na wczesne rozpoznanie choroby oraz wdrożenie odpowiedniego leczenia.
Cel pracy. Porównanie dwóch metod diagnostycznych (półilościowej i ilościowej), oceniających stężenie prokalcytoniny w surowicy krwi u gorączkujących dzieci.
Materiał i metoda. Badaniem objęto 201 dzieci (121 chłopców i 80 dziewcząt) w wieku 1/12-17 lat (średnio 3,8 lat), hospitalizowanych w Klinicznym Oddziale Pediatrycznym Szpitala Bielańskiego w okresie dwóch kolejnych lat (2007-2009). Kryterium włączenia do badania była temperatura ciała ≥ 38,5°C. U 129 dzieci (64%) badanie wykonano szybkim testem płytkowym (PCT-Q), u 177 dzieci (88%) metodą immunoluminometryczną (ILMA). U 105 dzieci (52%) badanie wykonano zarówno PCT-Q, jak i PCT-ILMA. Pacjentów przydzielono do jednej z czterech grup zależnie od stężenia PCT: grupa 1 PCT < 0,5 ng/ml, grupa 2 ≥ 0,5 < 2 ng/ml, grupa 3 ≥ 2< 10 ng/ml i grupa 4 ≥ 10 ng/ml.
Wyniki. Dodatni szybki test PCT-Q (≥ 0,5 ng/ml) stwierdzono u 48/129 dzieci (37%), z tego u 30 (23%) mieścił się w grupie 2 (PCT-Q 0,5-2 ng/ml), u 9 (7%) w grupie 3 (PCT-Q 2-10 ng/ml) i u kolejnych 9 (7%) w grupie 4 (PCT-Q > 10 ng/ml). U 81 dzieci (63%) test był ujemny (< 0,5 ng/ml). Oznaczenia stężeń prokalcytoniny przy użyciu metody immunoluminometrycznej (PCT-ILMA) wykonano u 177/201 (88%) dzieci, uzyskując dodatnie stężenia PCT (≥ 0,5 ng/ml) u 76/177 (43%). Stwierdzono znamienną zależność w stężeniach PCT-ILMA (p = 0,04) w surowicy krwi pomiędzy zakażeniami bakteryjnymi (średnia wartość 34,27 ng/ml), a wirusowymi (0,57 ng/ml), czy o nieustalonej etiologii (2,9 ng/ml). Wykazano znamienną korelację pomiędzy poszczególnymi parametrami (p < 0,0001) w całej badanej grupie pomiędzy CRP, WBC a PCT-ILMA. Nie stwierdzono korelacji w zakażeniach wirusowych, a w bakteryjnych znamienna korelacja występowała tylko pomiędzy CRP a PCT-ILMA (p < 0,0005). U 105/201 (52%) dzieci prokalcytonię oznaczono obiema metodami. Pełną zgodność pomiędzy metodą półilościową (PCT-Q) a ilościową (ILMA) stwierdzono w 59% (62/105), a częściową w 94% przypadków (99/105). Wyniki oceny czułości (55%) i swoistości (84%) testu PCT-Q, wskazują na większą przydatność testu do potwierdzenia choroby niż jej wykluczania. Co też odzwierciedla uzyskana dodatnia wartość predykcyjna (PPV) – 79%, mówiąca o prawdopodobieństwie uzyskania wyniku prawdziwie dodatniego.
Wnioski. Test PCT-Q może być wykorzystywany do szybkiego oznaczania prokalcytoniny w surowicy krwi i stosowany jako test przesiewowy u dzieci z wysoką gorączką w diagnostyce ambulatoryjnej zakażeń.
Summary
Introduction. In the diagnosis of fevers in children fast diagnostic tests are particularly valuable. They enable an early diagnosis of a disease and the implementation of appropriate treatment.
Aim of the study. Comparison of two diagnostic methods (semi-quantitative and quantitative) of assessing the procalcitonin concentration in blood serum in children with fever.
Material and methods. The study included 201 children (121 boys and 80 girls) aged from 1 month to 17 years (average 3.8 years), hospitalized at the Clinical Department of Pediatrics, Bielański Hospital in Warsaw, in the period of two subsequent years (2007-2009). The criterion to include the child in the study was a body temperature ≥ 38.5°C. In 129 (64%) children the assessment was carried out using the rapid test (PCT-Q), in 177 (88%) children using the immunoluminometric method (ILMA). In 105 out of 201 (52%) children both tests were performed (PCT-Q and PCT-ILMA). The patients were categorised into one of four groups, depending on the level of PCT: group 1 PCT < 0.5 ng/ml, group 2 ≥ 0.5 < 2 ng/ml, group 3 ≥ 2< 10 ng/ml and group 4 ≥ 10 ng/ml.
Results. A positive PCT-Q (≥ 05 ng/ml) rapid test result occurred in 48 out of 129 (37%) children, of which in 30 (23%) the result belonged to group 2 (PCT-Q 0.5-2 ng/ml), in 9 (7%) to group 3 (PCT-Q 2-10 ng/ml) and in the remaining 9 (7%) to group 4 (PCT-Q > 10 ng/ml). In 81 (63%) children the test was negative (< 0.5 ng/ml). The procalcitonin level was determined using the immunoluminometric method (PCT-ILMA) in 177 out of 201 (88%) children, with positive PCT (≥ 0.5 ng/ml) levels in 76 out of 177 (43%) cases. A significant dependence was observed for the PCT-ILMA (p = 0.04) levels in blood serum between bacterial infections (average value/level 34.27 ng/ml) and viral ones (0.57 ng/ml) or of an unspecified etiology (2.9 ng/ml). A considerable correlation was also found between the particular parameters (p < 0.0001), in the whole group under investigation, between the CRP, WBC, and PCT-ILMA. A correlation was not observed in viral infections, while in bacterial ones a significant correlation occurred only between CRP and PCT-ILMA (p < 0.0005). In 201 children the prokalcitonin level determined using both methods. A full accordance between the semi-quantitative metod (PCT-Q) and the quantitative one (ILMA) was observed in 59% (62 out of 105) cases, and a partial one in 94% (99 out of 105). Results of the sensitivity assessment (55%) and of the specificity (84%) for the PCT-Q test confirm a greater usefulness of the test to confirm a disease rather than to exclude it. This is also reflected in the positive predictive (PPV) value obtained – 79% – which indicates a probability of obtaining a true positive result.
Conclusions. The PCT-Q test may be used for a rapid determination of procalcitonin level in blood serum and used as a screening test in children with high fever, as well as in outpatient diagnostics of infections.
WPROWADZENIE
W codziennej praktyce pediatrycznej często występują trudności diagnostyczne w ustaleniu przyczyny gorączki, która jest częstym objawem chorób wieku dziecięcego, a co za tym idzie w zastosowaniu odpowiedniego leczenia. Problemy pojawiają się również przy poszukiwaniu przyczyny pogorszenia stanu ogólnego pacjenta z już wcześniej ustalonym rozpoznaniem (1, 2).
Obecnie znanych jest kilka wskaźników, które są używane w diagnostyce procesu zapalnego i odpowiedzi immunologicznej ustroju tj. liczba leukocytów z oceną odsetka granulocytów i limfocytów, odczyn Biernackiego, stężenie białka C-reaktywnego (CRP), prokalcytonina, czy rzadziej oznaczane IL-6, TNFα, α1-antytrypsyna. Są one jednak mało swoiste i nie różnicują przyczyn zapalenia. Ze względu na dynamikę procesu chorobowego, szczególne znaczenie w diagnostyce stanów gorączkowych u dzieci mają szybkie testy diagnostyczne, dostępne także w warunkach ambulatoryjnych. Pozwalają one ustalić wczesną diagnozę, zróżnicować etiologię oraz zastosować odpowiednie leczenie. Testy przesiewowe powinny charakteryzować się wysoką specyficznością i czułością, a jednocześnie być tanie i łatwe do wykonania.
Najwięcej nadziei pokłada się w prokalcytoninie (PCT), nad jej przydatnością w codziennej diagnostyce zakażeń u dzieci, a nie tylko w badaniach naukowych.
Prokalcytonina jest białkiem prekursorowym kalcytoniny, zbudowanym ze 116 aminokwasów o ciężarze cząsteczkowym około 13 KD. Powstaje w wyniku odcięcia od preprokalcytoniny peptydu sygnałowego. W wyniku dalszej proteolizy ulega ona rozszczepieniu na trzy peptydy: kalcytoninę oraz N-prokalcytoninę i katakalcynę (3, 4). W warunkach fizjologicznych PCT jest syntezowana w komórkach parafolikularnych C tarczycy, a jej stężenie w surowicy krwi jest bardzo niskie. W zależności od metody oznaczania nie przekracza wartości 0,5-0,7 ng/ml (5-7). Przy zastosowaniu immunoluminometrycznych metod stężenie PCT jest zwykle poniżej granicy wykrywalności (< 0,1 ng/ml) (7). U noworodków w pierwszych 2. dobach życia wartości stężenia PCT są fizjologicznie podwyższone i zmieniają się w ciągu kilku godzin (8). Wartości referencyjne dorosłych stosuje się dopiero od 3. doby życia dziecka.
Badania wykazały, że PCT wytwarzana podczas ostrej reakcji zapalnej zbudowana jest ze 114 aminokwasów, bowiem brak N-końcowego dipeptydu (4). Nie podlega ona również proteolizie. Uważa się, że syntetyzowana jest poza gruczołem tarczowym i uwalniana do krwi w postaci niezmienionej. Dowodem jest wzrost stężenia PCT u osób po tyreoidectomii (10). Sugeruje się, że PCT powstaje w komórkach neuroendokrynnych różnych narządów, takich jak płuca, jelita, trzustka oraz w komórkach krwi obwodowej (11), a także w makrofagach i monocytach wątroby (12). Głównym czynnikiem pobudzającym bezpośrednio lub pośrednio komórki do produkcji PCT są endotoksyny bakteryjne (13), cytokiny prozapalne, takie jak IL-2, Il-6 i TNF-α (14). Dandona i wsp. (13) potwierdzili, że wzrost stężenia PCT następuje bardzo wcześnie po zadziałaniu toksyn bakteryjnych. Maksymalny poziom wystąpił między 6. a 8. godziną po iniekcji i utrzymywał się przynajmniej przez 24 godziny. Również nie bez znaczenia w diagnostyce jest obserwowana duża dynamika wzrostu stężeń PCT z przyrostem stężeń ok. 50 ng/ml/godzinę.
W celu oznaczenia stężenia prokalcytoniny w badanej próbce początkowo posługiwano się metodą radioimmunologiczną (RIA) (6). Dopiero test immunoluminometryczny pozwolił na szersze zastosowanie oceny PCT w praktyce klinicznej i jest do dziś najczęściej stosowany. Do tej pory znanych jest kilka immunotestów, które służą do ilościowego oznaczania stężenia PCT. Dostępny jest również szybki, płytkowy test półilościowy PCT-Q, który ze względu na łatwość i szybkość wykonania oraz szczególną dynamikę procesu chorobowego u dzieci może mieć duże znaczenie praktyczne w diagnostyce.
CEL PRACY
Celem pracy było porównanie dwóch metod diagnostycznych (półilościowej i ilościowej), oceniających stężenie PCT w surowicy krwi u gorączkujących dzieci.
MATERIAŁ
Badaniem objęto 201 dzieci (121 chłopców i 80 dziewcząt) w wieku od 1 miesiąca do 17 lat (średnio 3,8 lat), hospitalizowanych w Klinicznym Oddziale Pediatrycznym Szpitala Bielańskiego (Klinika Pediatrii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego) w okresie kolejnych dwóch lat (od grudnia 2007 do listopada 2009 roku). Kryterium włączenia do badania była, stwierdzona przy przyjęciu, temperatura ciała dziecka równa lub wyższa niż 38,5°C.
Próbki krwi pochodziły od: 116/201 (58%) dzieci z zakażeniem układu oddechowego (71 było z zakażeniem górnych dróg oddechowych, 39 z zapaleniem płuc, 5 z zapaleniem oskrzeli, jednego z zapaleniem oskrzelików), 34 (17%) z zakażeniem przewodu pokarmowego, 31 (15%) z zakażeniem układu moczowego oraz 20 (10%) dzieci przyjętych do szpitala z powodu innych przyczyn (stan po drgawkach gorączkowych, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, pokrzywka, stan po ugryzieniu owada, rumień nagły, zapalenie napletka, zespół gorączek nawrotowych, choroba Schönleina-Henocha). Spośród dzieci włączonych do badania u 7 (3,5%) rozpoznano zakażenie uogólnione (tab. 1). Stężenie PCT metodą immunochromatograficzną oznaczono u 129 dzieci (64%) grupy badanej, a PCT z zastosowaniem testu immunoluminometrycznego u 177 (88%) dzieci. U 105/201 (52%) możliwe było wykonanie obu testów.
Tabela 1. Charakterystyka grupy badanej.
| Grupa badana |
N-201 |
| Wiek | 1/12-17 lat
średnio 3,8 lat |
| Płeć | chłopcy
dziewczęta | 121 (60,2%)
80 (39,8%) |
| Zakażenie układu oddechowego | Górne drogi
oddechowe | 71 (35%) |
Dolne drogi oddechowe
w tym zapalenie
płuc
oskrzeli
oskrzelików | 45 (22%)
39 (20%)
5 (2%)
1 |
| Zakażenie przewodu pokarmowego | 34 (17%) |
| Zakażenie układ moczowy | 31 (15%) |
| Inne przyczyny gorączek | 20 (10%) |
| Etiologia | bakteryjna | 53 (26%) |
| wirusowa | 18 (9%) |
| nieustalona | 130 (65%) |
| Czas hospitalizacji | 1-24 dni
średnio 8 dni |
METODA
U każdego dziecka przy przyjęciu do oddziału, po zebraniu wywiadu i badaniu przedmiotowym, pobierano krew na zaplanowane przez lekarza indywidualnie dla każdego dziecka badania laboratoryjne. Ze względu na gorączkę i podejrzenie zakażenia u każdego pobierano krew do badań morfologii krwi obwodowej, stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i prokalcytoniny (metodą immunochromatograficzną oraz immunoluminometryczną).
Stężenie prokalcytoniny metodą immunochromatograficzną, półilościową było oznaczone w surowicy natychmiast po przyjęciu dziecka na oddział za pomocą szybkiego testu PCT-Q firmy BRAHMS Diagnostica, Niemcy. W teście zastosowano monoklonalne, mysie przeciwciała przeciw katakalcynie połączone z koloidalnym złotem (znacznik) oraz poliklonalne owcze przeciwciała przeciw kalcytoninie (faza stała). Po dodaniu surowicy lub osocza na płytkę testową znacznik łączy się z PCT obecną w badanej próbce, tworząc kompleks między znakowanym przeciwciałem i antygenem. Siłą ssącą kapilar kompleks ten przesuwa się przez system w kierunku prążka testowego. W tym miejscu, znakowany kompleks antygen – przeciwciało przyłącza się do (unieruchomionego na fazie stałej) przeciwciała przeciw kalcytoninie, tworząc kompleks typu „sandwich”. Powstaje różowy prążek, a intensywność jego barwy jest wprost proporcjonalna do stężenia PCT w próbce. Porównuje się go ze skalą barw na karcie referencyjnej, co pozwala ustalić przedział wartości, w jakim zawiera się otrzymany wynik: 1) < 0,5 ng/ml, 2) ≥ 0,5 ng/ml < 2,0 ng/ml, 3) ≥ 2 ng/ml < 10,0 ng/ml, 4) ≥ 10 ng/ml. Niezwiązana część znacznika przesuwa się dalej, tworząc pasek kontrolny o mocnym czerwonym zabarwieniu. Określa on sprawność funkcjonalną testu. Jeżeli brak jest paska kontrolnego test jest nieważny i nie podlega ocenie. Do wykonania badania wystarczy 6 kropel (około 300 μl) surowicy lub osocza. Płytka jest używana jednorazowo, indywidualnie do każdego oznaczenia. Każdorazowo dodawano 6 kropel surowicy na wyznaczone miejsce na płytce testowej za pomocą załączonej do zestawu pipety. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze pokojowej oceniano zabarwienie paska testowego i porównywano go z załączoną skalą barwną. Pacjentów przydzielono do jednej z czterech grup zależnie od otrzymanego wyniku testu PCT-Q: grupa 1 PCT < 0,5 ng/ml, grupa 2 ≥ 0,5 < 2 ng/ml, grupa 3 ≥ 2 < 10 ng/ml i grupa 4 ≥ 10 ng/ml. Badania wykonywano w gabinecie zabiegowym, na oddziale, a czas od pobrania do otrzymania wyniku wynosił maksymalnie 60 minut.
Do oceny ilościowej stężenia PCT w surowicy zastosowano test immunoluminometryczny (ILMA). W metodzie tej użyto dwa swoiste antygenowo przeciwciała monoklonalne, wiążące prokalcytoninę (antygen) w dwóch różnych miejscach (segmenty katakalcyny i kalcytoniny). Jedno przeciwciało jest znakowane luminescencyjnie (znacznik), drugie umocowane wewnątrz probówek. Podczas inkubacji oba przeciwciała reagują z cząsteczkami prokalcytoniny tworząc tak zwany „sandwich”, co w rezultacie prowadzi do przytwierdzenia przeciwciała znakowanego luminescencyjnie do powierzchni probówki. Po zakończeniu reakcji zbędny nadmiar znacznika jest usuwany z probówki. Następnie ilość znacznika pozostałego na ściankach probówki określa się za pomocą pomiaru natężenia luminescencji za pomocą luminometru i odczynników z zestawu B?R?A?H?M?S Basiskit LIA. Intensywność sygnału luminescencyjnego (RLU) jest wprost proporcjonalna do stężenia PCT w danej próbce. Wartości prawidłowe, zgodnie z zaleceniem producenta, uznawano poniżej 0,5 ng/ml. Natomiast wartości wyższe (≥ 0,5 ng/ml) są dodatnie, przy czym wartość PCT ≥ 10 ng/ml świadczy o bardzo wysokim prawdopodobieństwie ciężkiego zakażenia bakteryjnego lub sepsy. Do badania PCT metodą immunoluminometryczną konieczne było zbieranie próbek surowicy, tak że oznaczenie otrzymywano po wypisaniu dziecka z oddziału. Badania wykonywano w Zakładzie Biochemii i Biologii Molekularnej, Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego.
Pomiary uważano za zgodne, jeżeli wyniki obu metod mieściły się w tym samym przedziale. Brano także pod uwagę częściową zgodność, jeżeli wyniki mieściły się w sąsiednich przedziałach. Zgodność pomiarów obliczono dla poszczególnych grup, jak i dla wszystkich pacjentów.
W każdej grupie pacjentów obliczono średnią arytmetyczną, odchylenie standardowe i medianę. Dla porównania stężeń PCT-Q i PCT-ILMA w zależności od zakażenia przeprowadzono analizę za pomocą nieparametrycznych testów dla wielu prób: ANOVA Kruskala-Wallisa i mediany. Wyliczono czułość, specyficzność oraz dodatnią i ujemną wartość predykcyjną dla PCT-Q. Analizy statystyczne wykonywano w programie Statistica 9.0 Za statystycznie znamienne uznawano wyniki przy poziomie istotności p < 0,05.
WYNIKI
Dodatni szybki test PCT-Q (≥ 0,5 ng/ml) stwierdzono u 48/129 dzieci (37%), z tego u 30 dzieci (23%) potwierdzono w grupie 2 (PCT-Q 0,5-2 ng/ml), u 9 (7%) w grupie 3 (PCT-Q 2-10 ng/ml) i u kolejnych 9 (7%) w grupie 4 (PCT-Q > 10 ng/ml). U 81 dzieci (63%) test był ujemny (< 0,5 ng/ml) (tab. 2).
Tabela 2. Wyniki PCT metodą PCT-Q.
Prokalcytonina
ng/ml | PCT-Q |
| N=129 |
% |
| Grupa | 1. < 0,5 |
81 |
63% |
| 2. ≥ 0,5 < 2 |
30 |
23% |
| 3. ≥ 2 < 10 |
9 |
7% |
| 4. ≥ 10 |
9 |
7% |
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Galetto-Lacour A, Zamora SA, Gervaix A: Bedside procalcitonin and C-reactive protein tests in children with fever without localizing signs of infection seen in a referral center. Pediatrics 2003; 112 (5): 1054-60.
2. Rossum AM, Wulkan RW, Oudesluys-Murphy AM: Procalcitonin as an early marker of infection in neonates and children. Lancet Infect Dis 2004; 4 (10): 620-30.
3. Le Moullec JM, Jullienne A, Chenais J et al.: The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS Letters 1984; 167: 93-97.
4. Weglohner W, Struci J, Fischer-Schulz C et al.: Isolation and characterization of serum procalcitonin from patients with sepsis. Peptides 2001; 22: 2099-103.
5. Ming Jin, Adil I, Khan: Procalcitonin: uses in the clinical laboratory for the diagnosis of sepsis. LABMEDICINE 2010; 41: 173-177.
6. Assicot M, Gendrel D, Carsin H et al: High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341: 515-18.
7. Morgenthaler NG, Struck J, Fischer-Schulz C et al.: Detection of procalcitonin (PCT) in healthy controls and patients with local infections by a sensitive ILMA. Clin Lab 2002; 48: 263-70.
8. Chiesa C, Panero A, Rossi N et al.: Reliability of procalcitonin concentrations for the diagnosis of sepsis in critically ill neonates. Clin Infect Dis 1998; 26: 664-72.
9. Meisner M, Tschaikowsky K: Procalcytonin – influence of temperature, storage, anticoagulation and arterial or venous asseveration of blood samples on procalcitonin concentrations. Eur J Clin Chem Clin Biolchem 1997; 35 (8): 597-601.
10. Nishikura T: Procalcitonin (PCT) production in a thyroidectomized patient. Intensiva Care Med 1999; 25: 1031.
11. Russwurm S, Stonans I: Procalcitonin and CGRP-1 mRNA expression in various human tissues. Shock 2001; 16 (2): 109-12.
12. Nijsten MW, Olinga P, The TH et al.: Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro. Crit Care Med 2000; 28 (2): 586-8.
13. Dandona P, Nix D, Wilson MF, et al.: Procalcitonin increase after endotoxin injection In normal subjects. J Clin Endocrinol Metabol 1994; 79: 1605-608.
14. Korczowski B: Prokalcytonina – przydatność diagnostyczna w pediatrii i neonatologii. praca habilitacyjna. Uniwersytet Rzeszowski; 2004.
15. Maniaci V, Dauber A, Weiss S et al.: Procalcitonin in young febrile infants for the detection of serious bacterial infections. Pediatrics 2008; 122: 701-710.
16. Meisner M, Adina H, Schmidt J: Correlation of procalcitonin and C-reactive protein to inflammation, complications and outcome during the intensive care unit course of multiple-trauma patients. Crit Care 2006; 10: R1
17. Van der Kaay DC, De Klein ED, De Rilke YB et al.: Procalcitonin as a prognostic marker in meningococcal disease. Intensive Care Med 2002; 28: 1606-12.
18. Balcl C, Sungurtekin H : Usefulness of procalcitonin for diagnosis of sepsis In the intensive care unit. Critical Care 2003; 7: 85-90.
19. Gendrel D, Raymond J, Coste J.: Comparison of procalcitonin with C-reactive protein, interleukin 6 and interferon – α for differentiation of bacterial vs viral infections. Pediatr Infect Dis J 1999; 18: 875-81.
20. Delevaux I, Andre M, Colombier M et al.: Can procalcitonin measurement help in differentiating between bacterial infection and other kinds of inflammatory processes? Ann Rheum Dis 2003; 62: 337-340.
21. Niedreman MS.: Biological markers to determine eligibility in trials for community-acquired pneumonia: a focus on procalcitonin. ClD 2008; 47: S127-32.
22. Briel M, Schuetz P, Mueller B et al.: Procalcitonin-guided Antibiotic use vs. a standard approach for acute respiratory tract infections in primary care. Arch Intern Med 2008; 168: 2000-2007.
23. Christ-Crain M, Stolz D, Bingisser R et al.: Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 84-93.
24. Nobre V, Harbarth S, Graf JD et al.: Use of procalcitonin to shorten antibiotic treatment duration in septic patients. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 498-505.
25. Smellie JM, Poulton A, Prescot NP: Retrospective study of children with renal scarring associated with reflux and urinary infection. BMJ 1994; 308: 1193-1196.
26. Glauser MP, Lyons JM, Braude AI: Prevention of chronic experimental pyelonephritis by suppression of acute suppuration. J Clin Invest 1978; 61: 403-407.
27. Prat C, Dominguez J, Rodrigo C et al.: Elevated serum procalcitonin values correlate with renal scarring in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 438-42.
28. Gervaix A, Galetto-Lacour A, Gueron T et al.: Usefulness of procalcitonin and C-reactive protein rapid test for the management of children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis 2001; 20: 507-11.
29. Bressan S, Andreola B, Zucchetta P et al.: Prokalcytonin as a predictor of renal scarring in infants and young children. Pediatr Nephrol 2009; 24: 1199-1204.
