Choroba Wilsona (chW) jest to choroba genetyczna, dziedziczona autosomalnie recesywnie, której istotą jest nieprawidłowy metabolizm miedzi z patologicznym jej odkładaniem się w wielu narządach i tkankach (głównie w wątrobie, mózgu, nerkach, rogówce) z wtórnym ich uszkodzeniem (1-3).

Została dokładnie opisana jako studium 12 przypadków, w 1912 roku przez S.A. Kinnier Wilsona jako rzadka choroba rodzinna, występująca u ludzi młodych, charakteryzująca się: ruchami mimowolnymi, sztywnością, zaburzeniami mowy i połykania oraz zaburzeniami psychicznymi (4). Choroba ta zwykle kończyła się w przeciągu kilku lat śmiercią pacjenta, a w badaniach patologicznych stwierdzano w niej uszkodzenie zarówno jąder podstawy, jak i marskość wątroby. Wilson zaproponował jednocześnie nazwę zespołu, używaną czasami do dziś – postępujące zwyrodnienie wątrobowo-soczewkowe. Z danych literatury wynika, że pierwsze opisy choroby pojawiały się już w XIX wieku – w 1883 roku Westphal, a w 1898 roku Strumpell opisali przypadki postępującej choroby neurologicznej (odmiennej od stwardnienia rozsianego) z dominującym drżeniem, nazywając je stwardnieniem rzekomym (pseudosclerosis) (5). W 1902 roku Kayser i w 1903 Fleischer opisali pierścień barwnikowy w rogówce – patognomoniczny objaw choroby Wilsona (6, 7). Kolejnym krokiem w badaniach nad chorobą Wilsona było wykrycie w 1913 roku przez Rumpell podwyższonej zawartości miedzi w wątrobie zmarłego pacjenta (8), ale dopiero w 1948 roku hipotezę dotycząca etiologii miedzi w chorobie zaproponował Cumings, wprowadzając jednocześnie do leczenia 2,3 – dimerkaptopropranol (British anti-Lewisite – BAL) – środek chelatujący jony miedzi podawany wyłącznie parenteralnie (9, 10). W kolejnych latach odnotowano postęp dotyczący farmakoterapii – wprowadzono bezpieczniejsze leki doustne d-penicillaminę (Walshe, 1956), sole cynku (Schouwink, 1961), trientine (1969) zdecydowanie poprawiając skuteczność i możliwości leczenia choroby Wilsona (3, 5, 11).

Równocześnie poprawiła się znacznie znajomość etiopatogenezy choroby. W latach 1947-1948 Holmberg i Laurell wyizolowali z surowicy ludzkiej główne białko transportowe miedzi – ceruloplazminę (12), a niezależnie Scheinberg i Gitlin (13) oraz Bearn i Kunkel (14) w 1952 roku zaobserwowali niedobór ceruloplazminy u pacjentów z chorobą Wilsona. Natomiast dalsze potwierdzenie dotyczące nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby w metabolizmie miedzi stwierdzono dopiero w 1974 roku – Frommer zaobserwował zmniejszone wydalanie miedzi w żółci u pacjentów z chorobą Wilsona (15).

Dziedziczenie choroby autosomalne recesywne zaproponował już w 1921 roku Hall (16), co potwierdził w 1960 roku Bearn (17). Natomiast locus genu choroby, na chromosomie 13 – q14 (13q14) został zlokalizowany dopiero w 1985 roku przez Frydmana (18), w 1993 roku zaś zidentyfikowano produkt tego genu, który nieprawidłowy jest odpowiedzialny za chorobę (ATP-aza typu P) (19). Jak dotychczas zlokalizowano ponad 500 mutacji w obrębie genu (3). Natomiast jeśli chodzi o występowanie, choroba Wilsona występuje dość rzadko, z częstotliwością 30/1 000 000 (lub 1/30 000 urodzeń), szacuje się, że około 1% populacji jest za to nosicielem mutacji w obrębie jednego allelu (3).

Objawy chW spowodowane są nieprawidłowym odkładaniem się miedzi w wielu tkankach (wątroba, mózg, rogówka, nerki, serce) z wtórnym uszkodzeniem tych narządów oraz toksycznym wpływem nieprawidłowo podwyższonej frakcji wolnej miedzi w surowicy krwi (nie związanej z ceruloplazminą). Przyczyna zaburzeń gospodarki miedzią tkwi w genie zlokalizowanym na chromosomie 13 (13q14,3-q21,1) i składającym się z 21 eksonów (19). Gen ten koduje białko ATP-azę typu B (ATP7B), głównie występujące w wątrobie, nerkach, łożysku (także w obrębie mózgu – ale z mniejszą ekspresją). Białko to jest normalnie zlokalizowane w układzie Golgiego, gdzie pośredniczy w wbudowywaniu miedzi w apoceruloplazminę oraz poprzez cytoplazmę bierze udział w wydalaniu miedzi do żółci (3, 19). U osób z chW powstaje defektywna ATP-aza7B, która nie jest w stanie prawidłowo wykonywać swoich funkcji – stąd miedź progresywnie gromadzi się w hepatocytach, uszkadza je i w postaci wolnej zostaje uwalniana do krwiobiegu, uszkadzając dalsze narządy. Aktualnie uważa się, że uszkodzenia tkanek i narządów nie są tylko wynikiem akumulacji miedzi w tkankach, ale również toksycznego wpływu wolnej miedzi na inne białka. Między innymi zaobserwowano spadek inhibitorów apoptozy (XIAP – x-limked inhibitor of apoptosis) oraz podwyższenie aktywności caspasy-3 (inicjującej apoptozę) (20).

Objawy choroby Wilsona mogą wystąpić w każdym wieku, natomiast u większości pacjentów choroba rozpoczyna się pomiędzy 5. a 35. rokiem życia (zwłaszcza 20-30). Tylko u około 3% pacjentów objawy występują w wieku późniejszym. Najmłodszy pacjent, u którego zdiagnozowano chW miał 2 lata (postać wątrobowa z podwyższonymi enzymami wątrobowymi) (21), natomiast najstarsi zdiagnozowani zostali dopiero w ósmej dekadzie życia (22, 23).

Przebieg kliniczny chW cechuje się znaczną różnorodnością objawów. Podstawowymi objawami klinicznymi są objawy: wątrobowe, neurologiczne oraz psychiatryczne. Uważa się, że u około 40-50% pacjentów początek choroby rozpoczyna się od objawów wątrobowych, u około 40-60% od zaburzeń neurologicznych, a w 10-25% od zaburzeń psychicznych (2, 3).

W przypadku objawów wątrobowych – uważa się, że 40-50% pacjentów rozpoczyna od nich chorobę zasadniczą. Objawy te rozpoczynają się wg różnych źródeł średnio w wieku 11,4 lat (24) i nawet o około 10 lat wyprzedzają pojawienie się objawów neurologicznych. Pojawienie się objawów wątrobowych jako początkowych chW po 40 roku życia jest bardzo rzadkie, aczkolwiek pojawiają się również doniesienia to negujące, w których wykazano, że nawet u 17% pacjentów powyżej 40. roku życia chW rozpoczyna się od objawów wątrobowych (25). Klinika objawów wątrobowych pacjentów z chW jest również bardzo zróżnicowana.

Wyróżnia się tu następujące postacie (2-3):

a) asymptomatyczne klinicznie uszkodzenie wątroby z tylko nieprawidłowościami biochemicznymi (enzymy wątrobowe podwyższone);

b) ostre zapalenie wątroby (około 25% przypadków) – z żółtaczką, bólami brzucha – przypomina wirusowe zapalenia wątroby, u części pacjentów zwykle ustępuje samoistnie, natomiast może przejść w piorunującą niewydolność wątroby.

c) piorunująca niewydolność wątroby (6-12% wszystkich takich przypadków jest spowodowana chW) – występuje częściej u osób młodych (< 30 r.ż.) oraz u kobiet (K:M – 4:1). Przebiega gwałtownie, w ciągu kilku tygodni doprowadza do ciężkiej niewydolności wątroby, żółtaczki, encefalopatii, anemii hemolitycznej, skazy krwotocznej, niewydolności nerek, śpiączki i zgonu. Przyczynami hemolizy i niewydolności nerek są – gwałtowne uwalnianie się miedzi z uszkodzonej (rozpadającej się) wątroby prowadzące do Coombs-negatywnej hemolitycznej anemii z hemolizą wewnątrznaczyniową. Gwałtowne uwalnianie miedzi powoduje również wzrost poziomu miedzi surowicy oraz w moczu, stan zapalny wątroby może spowodować wzrost poziomu ceruloplazminy (białka ostrej fazy), co utrudnia szybkie rozpoznanie chW na podstawie metabolizmu miedzi. Jednym z biochemicznych parametrów, charakterystycznym dla piorunującej niewydolności wątroby w chW ma być stosunek mniejszy niż 1:2 fosfatazy zasadowej do bilirubiny (związane ma to być ze spadkiem poziomu fosfatazy zasadowej w surowicy) (26). W przypadku braku adekwatnego leczenia śmiertelność w tej postaci dochodzi do 100%. Postać ta jest jednym z nieliczych wskazań do przeszczepu wątroby w chW (3).

d) przewlekłe zapalenie wątroby z marskością (skompensowaną lub zdekompensowaną) – najczęstsza postać wątrobowa chW – występuje u 95% przypadków pacjentów z postacią neurologiczną. U części chorych nie są widoczne objawy kliniczne marskości, u części występują objawy uszkodzenia funkcji wątroby: męczliwość, skaza krwotoczna, spadek masy ciała, obrzęki kończyn dolnych, wodobrzusze, „pajączki” naczyniowe. Carcinoma hepatocellulare występujący częściej w chorobach przewlekłych zapalnych wątroby, jest rzadziej niż inne zapalenia związany z chW. Aczkolwiek przewlekłe zapalenie wątroby i marskość są jego czynnikami ryzyka. W piśmiennictwie opisano dotychczas 11 pacjentów z chW, u których taki nowotwór rozwinął się. Stąd uważa się, że ryzyko raka wątroby jest również większe u pacjentów z chW (24). Postać ta również w przypadku dekompensacji czynności wątroby nie reagującej na leczenie jest jednym ze wskazań do przeszczepu wątroby.

Objawy neurologiczne stanowią z kolei pierwsze objawy u około 40-60% pacjentów z chW (2-3). Średni wiek wystąpienia objawów neurologicznych wynosi według różnych doniesień 18,9 lat, przy czym najwcześniejszy opisany wiek wystąpienia objawów wynosi 6 lat (27-28), a najpóźniejszy 72 lata (23). Objawy neurologiczne występujące w chW są bardzo różnorodne. W przebiegu choroby możemy obserwować początkowo najczęściej ruchy mimowolne o charakterze drżenia spoczynkowego, zamiarowego lub pozycyjnego, często o charakterze „wing-beating” – uderzania skrzydłami. Niekiedy choroba rozpoczyna się od dystonii (do 40% wg Svetel) (29) – ogniskowej (języka, kręcz karku), wieloogniskowej, segmentalnej czy wręcz uogólnionej. Dystonia języka, gardła krtani powoduje zaburzenia mowy dyzartryczne, zaburzenia połykania oraz ślinotok. późna faza dystonii często prowadzi do przykurczy. Objawy móżdżkowe występują u około 25% pacjentów (30). Zaburzenia chodu z kolei mogą wynikać z drżenia, dystonii, ataksji lub innych ruchów mimowolnych. Poza tym obserwuje się całe spektrum ruchów mimowolnych – pląsawice, tiki, balizm, objawy uszkodzenia układu autonomicznego (26-30%) (31), bóle głowy, natomiast bardzo rzadko obserwuje się objawy piramidowe (30). Ze względu na dużą różnorodność objawów neurologicznych wyróżnia się liczne podziały na postacie neurologiczne na podstawie dominujących objawów. Najstarszy taki podział wyróżnia dwie postacie: 1) klasyczną – z przewagą sztywności pozapiramidowej nad drżeniem, oraz 2) postać Strumpell-Westphall (pseudosclerosis) z przewagą drżenia (32).

Objawy psychiatryczne są kolejną pod względem częstości grupą objawów w chW. Ich częstotliwość jest podawana w literaturze bardzo zmiennie (od 20-65%) (33, 34). Natomiast aż około 10-25% pacjentów rozpoczyna chW od objawów psychiatrycznych (3). Rozpoznanie czystej postaci psychiatrycznej chW jest dość trudne klinicznie. Pacjenci trafiający do diagnostyki psychiatrycznej z ostrymi objawami są diagnozowani w kierunku chW zwykle w przypadku współwystępowania innych objawów lub nieskuteczności leczenia. Natomiast w przypadku współwystępowania zmian psychicznych u osób z objawami neurologicznymi często traktuje się początkowo objawy ruchowe jako powikłanie stosowania neuroleptyków. W postaci wątrobowej z kolei zaburzenia zachowania traktuje się jako ekwiwalent encefalopatii wątrobowej. W chW występuje bardzo szeroki przekrój zespołów psychiatrycznych, takich jak zaburzenia osobowości, nastroju (depresja, mania), zachowania antyspołeczne oraz objawy psychotyczne (dużo rzadziej). Zaburzenia nastroju są tu najpoważniejszym problemem – w jednym z badań obserwacyjnych (34) stwierdzono 16% odsetek samobójstw u pacjentów z chW. Poza tym u pacjentów obserwuje się zaburzenia funkcji poznawczych – upośledzenie funkcji czołowo-wykonawczych, procesów wzrokowo-przestrzennych oraz pamięci (35). Aktualnie dzieląc postacie kliniczne chW na podstawie dominujących objawów wyróżnia się zwykle postać wątrobową oraz neuropsychiatryczną (objawy psychiczne występują częściej u pacjentów z objawami neurologicznymi) (36-37).

Kolejną bardzo ważną dla rozpoznania chW grupą objawów klinicznych są objawy oczne.

Pierścień Kaysera-Fleischera (K-F), czyli złogi miedzi w błonie Descementa rogówki występuje prawie w 95% postaci neurologicznych i 44-62% wątrobowych (3, 38). Rozpoznanie stawia się na podstawie badania okulistycznego w lampie szczelinowej. Jest to rozpoznanie kliniczne, nieinwazyjne, dlatego istotne jest, aby u osób młodych z objawami psychicznymi, neurologicznymi z grupy ruchów mimowolnych takie badanie przeprowadzać. Uważa się, że pierścień K-F jest patognomoniczny dla chW, aczkolwiek zmiany bardzo podobne, imitujące można stwierdzić również u pacjentów z przewlekłą cholestazą, szpiczaku mnogim. Zmiany te różnicuje się na podstawie badania okulistycznego – w innych chorobach pierścień zwykle znajduje się w powierzchownych warstwach rogówki i nie tworzy zamkniętego koła. W trakcie leczenia chW obserwuje się zanikanie pierścienia K-F. Innymi zmianami okulistycznymi stwierdzanymi w chW jest tzw. zaćma słonecznikowa (sunflower cataract) opisana po raz pierwszy w 1922 roku przez Siemerlinga i Oloffa (6). Występuje ona u około 17% pacjentów z chW i polega na odkładaniu się miedzi w soczewce w postaci centralnego dysku z promieniście odchodzącymi włóknami (przypomina słonecznik).

1) związane z aparatem ruchu – zmianami w kościach, stawach – zwiększoną częstotliwością występowania osteoporozy do 88% (39, 40), co oczywiście może powodować częstsze złamania kości. Włączenie w proces chorobowy z kolei stawów może powodować dolegliwości bólowe.

2) nefrologiczne – związane z odkładaniem miedzi w nerkach – uszkodzenie kanalików nerkowych powoduje zaburzenia wchłaniania zwrotnego i hiperkalciurię, hiperfosfaturię i nefrokalcynozę (41).

3) dermatologiczne zmiany skórne – hiperpigmentacja przednich powierzchni kończyn dolnych (42).

4) ginekologiczne – zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia, zaburzenia płodności (zwykle wtórne do niewydolności wątroby i zaburzeń przemian hormonów płciowych).

5) kardiologiczne (nabyte wady serca, zaburzenia rytmu serca).

6) hematologiczne – anemia hemolityczna związana z toksycznym wpływem na erytrocyty wolnej miedzi – może być nawet pierwszym objawem choroby Wilsona (43), poza tym obserwuje się trombocytopenię, leukopenię (wtórne do hipersplenizmu, polekowe lub pierwotnie do chW).

W przypadku podejrzenia choroby Wilsona – uszkodzenie wątroby niejasnego pochodzenia, zespołów pozapiramidowych u osób młodych, wstępna diagnostyka chW opiera się na badaniu metabolizmu miedzi – oznaczeniu poziomu ceruloplazminy oraz miedzi w surowicy oraz wydalaniu miedzi w dobowej zbiórce moczu oraz możliwej diagnostyce genetycznej (2, 3).

W przypadku ceruloplazminy, jej wartości w surowicy u osób chorych są zwykle obniżone < 0,2 g/L (przy normie 0,2-0,5 g/L). Uważa się, że do 95% homozygot i 20% asymptomatycznych heterozygot ma obniżone wartości ceruloplazminy < 0,2 g/L (1). Niestety 5% homozygot i w niektórych badaniach do 50% pacjentów z zdekompensowaną niewydolnością wątroby ma normalne poziomy ceruloplazminy w surowicy (1). Wyjaśnienie tego zjawiska jest związane z tym, że ceruloplazmina jest białkiem ostrej fazy i jej poziom w surowicy wzrasta przy infekcjach, poza tym wzrasta jej poziom przy przyjmowaniu środków antykoncepcyjnych (estrogeny stymulują jej syntezę) oraz sterydów. Odwrotnie – obniżony poziom stwierdza się w przypadku zespołów nefrytycznych, eneteropatiach wysiękowych, chorobie Menkesa, aceruloplazminemii oraz przewlekłych chorobach wątroby innego pochodzenia (2, 3). Istotny jest również sposób oznaczania ceruloplazminy – enzymatyczny, immunochemiczny czy też nefelometryczny, gdyż w przypadku używania metod immunologicznych otrzymujemy zawsze nieco wyższe poziomy badanego białka. Spowodowane jest to oznaczaniem całkowitym zarówno apo- jak i holoceruloplazminy (bez ich rozróżnienia).

Poziom miedzi całkowity w surowicy krwi w przebiegu chW jest również obniżony (norma 70-140 ug/Dl), natomiast oznaczanie całkowite miedzi w surowicy w zasadzie odbiciem poziomu ceruloplazminy w surowicy gdyż normalnie 90% miedzi w krwi jest związana z tym białkiem (2, 3). Stąd spadek poziomu miedzi jest całkowitej w surowicy jest tylko prostym wyrazem spadku poziomu ceruloplazminy. Zdecydowanie większe znaczenie ma oznaczanie wolnej miedzi (nie związanej z ceruloplazminą), czyli frakcji toksycznej, potencjalnie odkładającej się w tkankach. Frakcja ta jest zwykle podwyższona w chW i oblicza się ją mnożąc wartość ceruloplazminy (wyrażonej mg/dL) razy trzy, a następnie odejmując tą wartość od poziomu miedzi w surowicy (wyrażonej w ug/dL). Prawidłowe wartości wolnej miedzi w surowicy wynoszą 10-15 ug/dL. Monitorowanie poziomu wolnej miedzi jest również wskaźnikiem prawidłowego przyjmowania leku w chW przez pacjenta, albo wyrazem przedawkowania (< 5 ug/dL).