Kanały jonowe są wyspecjalizowanymi białkami błony komórkowej, które są odpowiedzialne za szybki transport jonów do wnętrza i z wnętrza komórki. Kanały jonowe są odpowiedzialne m.in. za tworzenie potencjału spoczynkowego, potencjału czynnościowego, transmisji synaptycznej oraz biorą udział w regulacji objętości komórki. Kanałopatiami nazywamy genetycznie uwarunkowane lub nabyte zaburzenia funkcjonowania białek kanałów jonowych (18, 30, 41, 44, 51, 66). W szerokim pojęciu patofizjologicznym kanałopatie mogą dotyczyć wszystkich narządów i układów, w komórkach których obecna jest ekspresja kanałów jonowych. Przykładami takich kanałopatii są np. mukowiscydoza, gdzie dochodzi do zaburzeń funkcjonowania kanału chlorkowego, zespół Barterra – wrodzona tubulopatia nerkowa związana z zaburzeniem kanału K⁺ typu GIRK (51) oraz wrodzone zespoły zaburzeń wydzielania insuliny związane z zaburzeniem kanałów jonowych K⁺ ATP-zależnych (2). Na potrzeby niniejszego artykułu zostaną omówione kanałopatie dotyczące przede wszystkim zaburzeń bioelektrycznych neuronów. Kanałopatie ogólnie można podzielić na trzy główne kategorie: wrodzone, autoimmunologiczne i transkrypcyjne. Kanałopatie wrodzone wynikają z mutacji w obrębie genów dla danego kanału, czego efektem jest nieprawidłowe funkcjonowanie kanału. Przykładem takiej kanałopatii jest np. miotonia wrodzona Thomsena, gdzie dochodzi do mutacji w obrębie genu dla kanału chlorkowego typu CLCN1 (67). Neuronalne kanałopatie wrodzone są przyczyną dużej grupy chorób neurologicznych, do których nalezą między innymi rodzinna migrena połowiczoporaźna, napadowe ataksje i ataksja postępująca (SCA6), wrodzona głuchota oraz rzadkie zespoły padaczek rodzinnych (tab. 1). W przypadku kanałopatii autoimmunologicznych przyczyną zaburzeń funkcjonowania kanału jest obecność specyficznych przeciwciał przeciwko kanałom jonowym. Klasycznym przykładem tego rodzaju kanałopatii jest miastenia. Inne kanałopatie autoimmunologiczne to zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, neuromiotonia (zespół Isaacsa) oraz limbiczne zapalenie mózgu (18). Kanałopatie transkrypcyjne związane są z nieprawidłową ekspresją poszczególnych typów kanałów w obrębie komórki, co zmienia właściwości bioelektryczne komórki, prowadząc do ich nadmiernej pobudliwości i generowania patologicznych wyładowań. Przykładem tego rodzaju kanałopatii są zmiany ekspresji kanałów Na⁺ typu SCN10/11A po uszkodzeniu nerwu obwodowego i w przebiegu niektórych neuropatii (12, 21, 22). Uważa się, że zmiany ekspresji kanałów Na⁺ pierwszorzędowych neuronów w grzbietowych zwojach czuciowych leżą u podstaw dodatnich objawów neuropatycznych. Także w przypadku neuronów OUN dochodzi do zmian w ekspresji kanałów jonowych. Ma to miejsce np. w obrębie kory mózgowej bezpośrednio sąsiadującej z ogniskiem niedokrwiennym. Zmiany w ekspresji kanałów w tkance otaczającej ognisko niedokrwienne mogą być odpowiedzialne za epileptogenezę (19, 38). W wielu innych schorzeniach neurologicznych dochodzi do zmian ekspresji kanałów jonowych. Najlepiej zbadanym przykładem jest stwardnienie rozsiane, gdzie dochodzi do zmian ekspresji potencjałozależnych kanałów jonowych potasowych (61). Powyższe przykłady dowodzą, jak istotne znaczenie dla patologii układu nerwowego oraz innych układów mają kanały jonowe. Postęp, jaki dokonał się w biologii molekularnej, genetyce, elektrofizjologii i biofizyce znacznie przyczynił się do zrozumienia patomechanizmów kanałopatii. Badania nad kanałami jonowymi są nadal jedną z najbardziej prężnie rozwijających się dziedzin neurobiologii.

Kanałopatie wrodzone dotyczące neuronów powodują przede wszystkim zaburzenia potencjału spoczynkowego oraz powstawania i propagacji potencjału czynnościowego, co powoduje nadmierną pobudliwość błon komórkowych i generowania dodatkowej aktywności elektrycznej lub funkcjonalną inaktywację komórek pobudliwych.

Kanały jonowe możemy klasyfikować w oparciu o selektywność kanału, czynnik kontrolujący otwarcie kanału (gating), właściwości kinetyczne i farmakologiczne prądu oraz homologię sekwencji aminokwasów w pierwszorzędowej strukturze kanału. Istniejące współczesne klasyfikacje potencjałozależnych kanałów jonowych opierają się przede wszystkim na technikach genetycznych opierających się na homologii sekwencji aminokwasów w podjednostkach α kanałów jonowych.

Z punktu widzenia właściwości bioelektrycznych komórek pobudliwych najistotniejsze dla ich prawidłowego funkcjonowania są potencjałozależne kanały jonowe, których krótka charakterystyka zostanie w niniejszym podrozdziale przedstawiona. Większość potencjałozależnych kanałów jonowych zbudowana jest z kilku podjednostek, z których główną tworząca właściwy kanał jest podjednostka α. Podjednostkę α kanałów Ca⁺⁺ i Na⁺ tworzą 4 jednakowe domeny (I-IV) zbudowane każda z 6 segmentów przezbłonowych (S1-S6). Segment S4 pełni funkcję czujnika (voltage sensor) potencjału błonowego. Pętle łączące segmenty S5-S6 w każdej domenie podjednostki α1 pełnią funkcje filtra selektywności dla jonów (9, 10, 24). W przypadku kanałów jonowych K⁺ główny kanał tworzy tetramer czterech jednakowych podjednostek będących produktem tego samego genu, których budowa przypomina budowę domen I-IV w kanałach Na⁺ i Ca⁺⁺. Podjednostka kanału jonowego potasowego ma 6 przezbłonowych łańcuchów S1-S6, z których łańcuch S4 zawiera czujnik potencjału, a pętle łączące segmenty S5-S6 pełnią funkcje filtra selektywności. Nieco odmienną budowę mają kanały K⁺ dokomórkowe prostownicze (inward rectifiers), których podjednostki zbudowane są z dwu segmentów przezbłonowych. Z punktu widzenia fizjologii kanału podjednostka α1 (lub jej tetramer), tworząca właściwy kanał jonowy, jest najistotniejsza. Podjednostki dodatkowe β, γ, α₂ i δ pełnią funkcje modulujące właściwości podjednostki α. W skład kanału Na⁺ wchodzą 1 lub 2 dodatkowe podjednostki β (znane są 4 izoformy podjednostki β1). W kanałach neuronalnych występują izoformy β1-4, w kanałach mięśniowych wyłącznie podjednostki β1.

W kanałach Ca⁺⁺ występują dodatkowo: 1 podjednostka β (4 izoformy), podjednostka γ (8 izoform) i podjednostka α₂δ, która jest produktem jednego genu, który ulega potranslacyjnej obróbce z utworzeniem dwu podjednostek, które są następnie łączone mostkiem dwusiarczkowym. Dodatkowe podjednostki mogą modyfikować właściwości kinetyczne kanału, wpływając na charakterystykę aktywacji i inaktywacji kanału oraz mogą zmieniać jego wrażliwość na zmianę potencjału błonowego. Dodatkowe podjednostki są zazwyczaj produktami różnych genów. Obróbka potranslacyjna produktów kilku genów tworzy właściwy zbudowany z kilku podjednostek funkcjonalny kanał jonowy (9, 10, 24). Wszystkie potencjałozależne kanały jonowe wykazują dużą homologię w swej sekwencji aminokwasów podjednostki α co sugeruje, że w rozwoju filogenetycznym powstały one z jednego genu prekursorowego, który tworzył tzw. kanał pierwotny.

Współczesna klasyfikacja kanałów jonowych opiera się na analizie sekwencji genów kodujących podjednostkę α poszczególnych podtypów kanałów jonowych. Klasyfikacja ta nosi nazwę HGNC od angielskiego skrótu (HUGO – Human Gene Nomenclature Committee) (16). W przypadku klasyfikacji HGNC pierwsza litera charakteryzuje selektywność kanału, dwie kolejne oznaczają kanał (channel – CN) cyfra oznacza rodzinę, a litera podtyp jednostki kanału. Przykładowe oznaczenie potencjałozależnego kanału jonowego Na⁺: SCN1A (Sodium ChaNnel rodzina 1 podjednostka Alfa) oznacza gen dla podjednostki α. Oznaczenie SCN1B oznacza gen dla podjednostki β. Współczesna klasyfikacja opiera się o homologię genów dla podjednostki α.

Potencjałozależne kanały jonowe Na⁺ dzielą się na kilka podtypów ze względu na sekwencję aminokwasów, właściwości farmakologiczne i kinetykę prądów jonowych przez nie przewodzonych. Kanały typu SCN1A, SCN2A i SCN8A występują głównie w neuronach. Prądy przez nie przewodzone charakteryzują się szybką kinetyką oraz blokowaniem przez tetrodotoksynę (TTX) w stężeniach nanomolowych (47, 48). Ich główną funkcją fizjologiczną jest udział w generowaniu I fazy potencjału czynnościowego. Kanały typu SCN3A występują głównie w okresie prenatalnym, a ich ekspresja w wieku dorosłym występuje po uszkodzeniu aksonu neuronu i prowadzi do nadpobudliwości pierwszorzędowych neuronów czuciowych. Kanały typu SCN4A występują głównie w mięśniach poprzecznie prążkowanych, charakteryzują się szybką kinetyką prądów oraz są blokowane przez TTX w stężeniach nanomolowych. Kanały te biorą udział w generacji potencjału czynnościowego w błonie komórkowej mięśnia szkieletowego. Kanały typu SCN5A występują głównie w kardiomiocytach, charakteryzują się szybką kinetyką oraz niewrażliwością na TTX w stężeniach nanomolowych. Pojawiają się one w odnerwionych mięśniach szkieletowych. Kanały typu SCN10A, SCN11A występują głównie w neuronach rdzeniowych zwojów czuciowych. Prądy przez nie przewodzone (tzw. prąd TTX oporny ang. TTX-R, TTX-resistant Na⁺ current) (47) charakteryzują się wolniejszą kinetyką aktywacji oraz niewrażliwością na TTX w stężeniach nanomolowych. W warunkach patologicznych odpowiedzialne są one za generację potencjału czynnościowego i są przyczyną (ich zwiększona ekspresja) spontanicznej aktywności neuronów czuciowych (22).

Kanały wapniowe typu CACNA1A zlokalizowane są przede wszystkim w neuronach na zakończeniach presynaptycznych oraz w dendrytach, ale występują również w komórkach trzustki i przysadki. Ich podstawową funkcją fizjologiczną jest udział w uwalnianiu neurotransmitera na zakończeniu presynaptycznym, są specyficznie blokowane przez ω-agatoksynę IV A i przewodzą wysokoprogowy prąd jonowy wapniowy typu P/Q. Kanały typu CACNA1B zlokalizowane są przede wszystkim w neuronach, w ich zakończeniach presynaptycznych, dendrytach i ciałach komórkowych. Główną funkcją fizjologiczną kanałów CACNA1B jest udział w uwalnianiu neurotransmiterów i w generowaniu potencjału czynnościowego. Kanały te są specyficznie blokowane przez ω-konotoksynę GVI A, przewodzą one wysokoprogowy prąd typu N (ang. Neuronal) (49). Kanały typu CACNA1C zlokalizowane są przede wszystkim w kardiomiocytach i komórkach mięśni gładkich (w ścianach naczyń krwionośnych). Główną funkcją tego typu kanału jest udział w sprzężeniu elektromechanicznym w ww. komórkach. Kanały te są blokowane specyficznie przez pochodne DHP (dihydropirydyny) i przewodzą wysokoprogowy prąd wapniowy typu L (10, 15). Kanały typu CACNA1D występują przede wszystkim w siatkówce, komórkach neuroendokrynnych oraz w komórkach węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego w sercu. Fizjologiczną funkcją tego typu kanału jest udział w uwalnianiu hormonów oraz generowaniu rytmicznej aktywności komórek węzła zatokowego i przedsionkowo-komorowego. Kanały typu CACNA1E występują przede wszystkim w neuronach oraz w sercu, odpowiedzialne są za uwalnianie neurotransmitera i uczestniczą w generacji serii potencjałów czynnościowych oraz w procesach LTP (ang. long term potentiation) i PTP (ang. post tetanic potentiation). Kanały te nie mają specyficznych biologicznych blokerów, są natomiast blokowane przez jony La⁺⁺⁺ i Cd⁺⁺ w stężeniach mikromolowych. Kanały te przewodzą wysokoprogowy prąd typu R (ang. resistant). Kanały typu CACNA1G, CACNA1H oraz CACNA1I charakteryzują się, w odróżnieniu od pozostałych kanałów jonowych wapniowych, niskim progiem pobudzenia i szybką inaktywacją kanału. Kanały te przewodzą niskoprogowy szybko inaktywujący prąd typu T. Kanały te występują przede wszystkim w neuronach wzgórza, gdzie są odpowiedzialne za oscylacyjne wahania potencjału błonowego (39). Kanały te nie posiadają specyficznych blokerów biologicznych i są blokowane przez jony Ni⁺⁺ w stężeniach mikromolowych. Kanały typu CACN1AS występują w kanalikach poprzecznych sarkolemmy komórek mięśniowych (kanaliki T), są odpowiedzialne za sprzężenie elektromechaniczne w mięśniu szkieletowym. Są specyficznie blokowane przez pochodne dihydropridyn i przewodzą w mięśniu szkieletowym wysokoprogowy prąd typu L (15, 44).

Potencjałozależne kanały potasowe tworzą najliczniejszą grupę potencjałozależnych kanałów jonowych. Występuje ponad 40 genów dla tych kanałów. Dokładna klasyfikacja tych kanałów przekracza ramy niniejszego opracowania. Podane zostaną jedynie najważniejsze rodziny i ich przedstawiciele. Kanały jonowe potasowe dzielą się na tzw. rodziny. Pierwszą, najliczniejszą rodzinę tworzy rodzina związana z kanałem typu „shaker”, który po raz pierwszy został wyizolowany z Drosophila melanogaster, w skład tej rodziny wchodzą kanały typu KCNA1-7, 10. Kanały typu KCNA1,2,3,5,6,7,10 przewodzą wolnoaktywujący odkomórkowy prąd prostowniczy typu KDR (ang. Delayed Rectifier), który odpowiedzialny jest za utrzymywanie potencjału spoczynkowego, fazę repolaryzacji i hiperpolaryzacji popobudzeniowej. Kanały KCNA4, KCNC3, KCNC4 oraz KCND1-3 występują w neuronach, komórkach mięśniowych oraz w limfocytach. Przewodzą one szybko inaktywujący prąd typu IA. Rodzina kanałów typu KCNB1-2 wykazuje homologie z kanałami typu „shab”. Rodzina kanałów typu KCNC wykazuje homologie z rodziną kanałów typu „shaw”. Odrębną grupę potencjałozależnych kanałów jonowych potasowych tworzą kanały charakteryzujące się dokomórkowym prostowniczym charakterem (ang. Inward Rectifiers).