Leczenie glikokortykosteroidami (GKS) związane jest z występowaniem licznych działań niepożądanych, w tym osteoporozy i towarzyszących jej złamań. Ocenia się, że w Wielkiej Brytanii 0,9% populacji leczonych jest sterydami w dawce większej jak 2,5 mg dziennie. Są to głównie osoby w wieku 70-79 lat, a więc istotnie zagrożone wystąpieniem osteoporozy pierwotnej, przyjmują one zazwyczaj dawki większe jak 7,5 mg dziennie i zwykle dłużej jak 2 lata. Użycie egzogennych glikokortykoidów odpowiada za 25% przypadków osteoporozy u mężczyzn i jest u nich przyczyną znacznego wzrostu liczby złamań, szczególnie kręgów. Spośród chorych zagrożonych osteoporozą posterydową w krajach Europy Zachodniej profilaktyczne leczenie przeciwosteoporotyczne stosuje od 4 do 14% (1).

Wyniki badania histologicznego kości u chorych leczonych GKS są różne, zależą od dawki i czasu leczenia. Na początku leczenia, gdy stosowane są zazwyczaj większe dawki, przeważa nasilona resorpcja, w leczeniu przewlekłym dominuje zaś obniżenie tworzenia kości. W ocenie wpływu GKS należy uwzględnić fakt, że są stosowane w chorobach zapalnych, które same z siebie powodują osteoporozę o nasileniu zależnym od ich aktywności (1, 2).

Początkowa szybka utrata kości obserwowana po wdrożeniu leczenia powodowana jest przez zwiększoną resorpcję, a wyjaśnienie jej przyczyn nie jest jednoznaczne. Niewątpliwie GKS zmniejszają wchłanianie wapnia w jelitach i zwiększają jego wydalanie z moczem powodując oporność na witaminę D. To może powodować wtórną nadczynność przytarczyc, z pełnymi jej konsekwencjami dla kości. Okazuje się jednak, że stężenia parathromonu nie są podwyższone, a biopsja kości, w przeciwieństwie do nadczynności przytarczyc, wykazuje obniżenie ich remodelingu (3).

Wiadomo także, że GKS działając poprzez przysadkę powodują ostre i przewlekłe obniżenie stężenia testosteronu u mężczyzn, u kobiet zaburzenia miesiączkowania. Pojawiający się hypogonadyzm może też być efektem bezpośredniego działania na gruczoły płciowe. W stanach niedoboru estrogenów, podobnie jak w zapalnych chorobach, gdzie stosuje się sterydy, zwiększone jest uwalnianie przez limfocyty T czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α), bardzo istotnego w aktywacji resorpcji kości. Ponadto GKS zwiększają ekspresję przez osteoblasty i komórki zrębu RANKL i CSF-1, a zmniejszają osteoprotegeryny. Powoduje to zwiększoną osteoklastogenezę i wydłużenie życia osteoklastów, czyli wysoką resorpcję kości. Zwiększają także w osteoblastach syntezę, a w tkankach aktywność kolagenaz 1, 2 i 3, rozkładających włókna kolagenu w macierzy kostnej (4).

Wpływ GKS na osteoblasty zależy od stopnia ich zróżnicowania. Przesuwają one różnicowanie komórek mezenchymalnych w kierunku adipocytów zamiast osteoblastów, zapobiegają końcowemu różnicowaniu i nasilają programowaną śmierć komórek dojrzałych. Powoduje to zmniejszenie liczby komórek tworzących kość. Dodatkowo hamują czynność osteoblastów zmniejszając syntezę kolagenu typu I – głównego składnika macierzy, co zmniejsza jej ilość dostępną mineralizacji. Beleczki kostne stają się scieńczałe, może dojść do przerwania ich ciągłości. Uważa się, że właśnie wpływ na osteoblasty odgrywa decydującą rolę w chorobie metabolicznej kości. Podobny wpływ jak na osteoblasy, GKS wywierają na osteocyty, które pełnią kluczową rolę w odpowiedzi metabolicznej kości na czynniki mechaniczne. Na dalszym etapie leczenia zmniejszenie populacji osteoblastów powoduje brak sygnałów stymulujących osteoklasty, a co za tym idzie zmniejszenie osteoklastogenezy i remodelingu kości (1, 5).

Oprócz bezpośredniego działania sterydów na komórki kostne (osteoblasty), wybrane efekty są mediowane przez zmiany w syntezie i przyczepianie się do receptorów białek wzrostowych obecnych w mikrośrodowisku. Leczenie wpływa głównie na insulinopodobne czynniki wzrostu (IGF-s), zmniejszając ich transkrypcję (IGF I zwiększa syntezę kolagenu typu I i mineralizację, a zmniejsza ekspresję kolagenazy i degradację kolagenu). Sterydy zmniejszają też ilość receptorów dla IGF-II. Wpływ na IGF-I jest odwracany przez parathormon, co wyjaśnia, czemu może on być skuteczny w leczeniu osteoporozy indukowanej przez sterydy (6).

Dalszych badań wymaga wyjaśnienie, czy działanie sterydów na komórki kostne jest efektem ich działania receptorowego, błonowego czy też cytoplazmatycznego.

Zarówno w ostrym, jak i w przewlekłym użyciu sterydów, zwłaszcza doustnych, inhalacyjnych i dostawowych, obserwuje się zależne od dawki szybkie, odwracalne obniżenie stężenia osteokalcyny jako wynik negatywnej regulacji jej genu. Obserwuje się również supresję fosfatazy alkalicznej i karboksy-propeptydu kolagenu typu I (PICP). Nie wykazano jednoznacznego wpływu GKS na markery osteoklastów (7).

Leczenie sterydami powoduje gwałtowny ubytek BMD, pojawia się on już po miesiącu, w pierwszych 6 miesiącach leczenia może osiągnąć 30% całej masy kostnej (8). Po roku ulega zwolnieniu, ale w czasie leczenia przewlekłego utrata roczna jest 2-3 razy większa jak pomenopauzalna. Pomiary BMD kręgosłupa lub biodra u chorych leczonych przewlekle GKS są niższe od normy wiekowej i wynoszą w kręgosłupie 89,4% spodziewanej, w biodrze 88,8%, w części dystalnej kości promieniowej 88,3%. Wielkość ubytku w kręgosłupie i nasadzie bliższej kości udowej jest zależna od dawki skumulowanej, natomiast nie uchwycono związku z dawką dzienną, płcią, wiekiem lub schorzeniem podstawowym. Ponieważ dawka mniejsza jak 7,5 mg Prednisonu na dobę powodowała istotne zmniejszenie BMD już po 3 miesiącach, a istotne zmiany w stężeniu markerów obrotu kostnego notowano już po 6 tygodniach leczenia Prednisonem w dawce 5 mg na dobę, należy przyjąć, że nie ma dawki bezpiecznej. Wczesna utrata dotyczy głównie kości beleczkowej, czego wyrazem są dominujące złamania miednicy, kręgów i żeber. Ten specyficzny charakter złamań, zwłaszcza gdy wystąpi u mężczyzn i młodych chorych, sugeruje endogenny hiperkortyzolizm lub zespół Cushinga. W późniejszym okresie dochodzi również utrata kości korowej i związane z nią złamania.

Działanie na kość jest w znacznym stopniu odwracalne po zaprzestaniu leczenia. BMD zwiększa się, i po jakimś czasie nie odbiega od wartości u tych, którzy nie brali sterydów. Badania histologiczne wykazują wówczas gwałtowny wzrost aktywności osteoblastów, z dużym tworzeniem osteoidu (9).

Złamania u leczonych GKS występują częściej, niż wynika to ze spadku BMD, pojawiają się przy wyższych jego wartościach, przy tym samym BMD są częstsze jak w osteoporozie pomenopauzalnej, co wynika ze zmniejszonej jakości kości. W dużej metaanalizie obejmującej 175 000 pacjentolat obserwacji z 7 badań klinicznych wykazano, że uwzględnienie BMD nie zmieniało istotnie wskaźnika ryzyka złamań wyliczanego na podstawie innych czynników ryzyka. Badania histologiczne wskazują na istotne ścieńczenie beleczek kostnych przy względnym braku perforacji lub przerwań ciągłości, jest to bardzo istotne dla odwracalności zmian. T-score równe -1,2 w czasie leczenia sterydami daje takie samo ryzyko złamań jak -2,4 do -2,8 w osteoporozie pomenopauzalnej. Dlatego też w Wielkiej Brytanii zalecane jest jako próg interwencji T-score -1,5 dla pomiarów DEXA w kręgosłupie lub nasadzie bliższej kości udowej. W wytycznych z 2001 roku ACR zalecał użycie T-score równe -1,0. Inne miejsca i techniki pomiaru nie są uwzględniane w ustaleniu wskazań do leczenia (10, 11, 12).