Przewlekłe zapalenia stawów związane są nierozerwalnie z przyspieszoną utratą kości i zwiększonym ryzykiem złamań (1, 2). Miejscowy i uogólniony długotrwały proces zapalny jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju osteoporozy. Dodatkowo, u chorych na przewlekłe zapalenia stawów współistnieją inne silne czynniki ryzyka rozwoju osteoporozy, takie jak przewlekłe przyjmowanie glikokortykosteroidów (GKS) czy zmniejszona aktywność fizyczna związana z bólem i postępującym upośledzeniem czynności układu ruchu. Dlatego osteoporoza jest niezwykle istotną składową obrazu klinicznego przewlekłych zapaleń stawów i stanowi niewątpliwe wyzwanie dla klinicystów zajmujących się leczeniem tych chorób.

Dla celów omówienia związku przewlekłych zapaleń stawów z osteoporozą, można te choroby podzielić na trzy grupy:

1) reumatoidalne zapalenie stawów,

2) spondyloartropatie,

3) układowe zapalne choroby tkanki łącznej.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą, układową chorobą tkanki łącznej, manifestującą się przewlekłym zapaleniem wielu stawów, oraz zajęciem procesem chorobowym innych narządów bogatych w tkankę mezenchymalną (3).

Utrata kości jest jednym z podstawowych objawów RZS i manifestuje się w trzech formach: nadżerek kostnych w kościach tworzących stawy objęte procesem zapalnym, osteoporozy okołostawowej oraz osteoporozy uogólnionej. Do niedawna uważano, że czynniki prowadzące do utraty kości są niezależne od immunologicznego charakteru choroby. Nadżerki miały być wynikiem bezpośredniego naciekania chrząstki i kości przez zapalną błonę maziową, zwaną łuszczką. Osteoporozę okołostawową tłumaczono zwiększeniem miejscowej produkcji cytokin aktywujących osteoklasty. Za przyczynę osteoporozy uogólnionej uważano przede wszystkim upośledzoną sprawność chorego i długotrwałe używanie GKS (3, 4).

Obecnie, za czynnik decydujący o uszkodzeniu stawów i kości w RZS uważa się osteoklasty (5). Wielojądrowe komórki znalezione w dużych ilościach w nadżerkach oraz pomiędzy zapalną błoną maziową a powierzchnią kostną, histologicznie wykazują cechy typowe dla osteoklastów, również obraz resorpcji jest typowy dla ich działalności. W modelach zwierzęcych z deficytem osteoklastów, przewlekłe zapalenie stawów nie było związane z tworzeniem nadżerek kostnych. Natomiast synowiocyty typu B, stanowiące główny składnik łuszczki, uważane dotychczas za czynnik niszczący, działają niszcząco na chrząstkę poprzez uwalnianie metaloproteaz i katepsyny, oraz na kość pośrednio, poprzez produkcję cytokin (M-CSF i RANKL), i bezpośrednio poprzez produkcję ATPazy zakwaszającej środowisko, katepsyny i kolagenazy. Aktywność osteoklastyczna synowiocyta typu B może powodować powstawanie kanałów pomiędzy szpikiem i jamą stawu, ułatwiających przemieszczanie się niedojrzałych komórek zrębu szpiku do błony maziowej (3, 6, 7).

W osteoklastogenezie, części fizjologicznego procesu przebudowy kości, centralnymi regulatorami rekrutacji i aktywacji osteoklastów są: ligand receptora aktywującego NFκB (RANKL – receptor activator of NFκB ligand), osteoprotegeryna (OPG) i sam receptor aktywujący NFκB (RANK). Zależności pomiędzy tymi czynnikami modulowane są przez hormony (np. PTH, 1,25(OH)₂D₃, estrogeny, GKS) lub czynniki miejscowe (TGF, IL1, IL6, IL11, IL17, TNFα, PGE₂) (3). W zapalnym stawie obserwuje się nadprodukcję RANKL, przy braku równoległego wzrostu stężenia OPG. Jest to wynikiem toczącego się procesu immunologicznego i związanego z nim uwalniania całej kaskady cytokin prozapalnych. W patogenezie RZS za nadrzędną cytokinę uważany jest czynnik martwicy nowotworu alfa (TNFα) wykazujący szeroką aktywność biologiczną. Mediuje on takie zjawiska, jak rekrutacja i aktywacja leukocytów, proliferacja makrofagów i fibroblastów błony maziowej, wzrost aktywności prostaglandyn i metaloproteaz, wzrost produkcji interleukin prozapalnych jak IL-1, Il-6 i IL-8, destrukcja kości i chrząstki. Uważa się, że podobnie jak wymienione wyżej cytokiny prozapalne działa na osteoklastogenezę pośrednio poprzez zwiększenie wytwarzania RANKL przez osteoblasty zrębowe. Niewykluczony jest jednak jego bezpośredni wpływ na komórki szpikowe, bądź też, co bardziej prawdopodobne, nasilanie działania śladowych ilości RANKL. Dodatkowo, TNFα indukuje uwalnianie przez maziówkowe makrofagi (synowiocyty typu A) i fibroblasty IL-1, które działaią synergistycznie z RANKL, powodując aktywację czynności i opóźnienie apoptozy istniejących osteoklastów (1, 8).

Nadprodukcja TNFα, i w konsekwencji RANKL, jest powodowana wieloma przyczynami. Za jedną z kluczowych patologii w RZS uważa się nieprawidłową aktywację limfocytów T wspomagających (9). Ostatnie badania sugerują kluczową rolę limfocytów Th-17 w utracie kości i destrukcji kostnej w przebiegu zapalenia stawów (10). Poprzez układ IL-23 – IL-17, jak też w wyniku bezpośredniego kontaktu nasilają produkcję przez maziówkowe monocyty, makrofagi i synowiocyty typu B, cytokin prozapalnych IL-1, TNFα, IL-15 oraz metaloproteaz. IL-17 stymuluje ponadto produkcję IL-6, IL-8, prostaglandyny E₂, i RANKL przez zrębowe komórki linii osteoblastycznej. Większość cytokin aktywujących osteoklasty (IL-1, IL-6, IL-11, IL-17, TNFα) działa pośrednio poprzez specyficzny receptor na zrębowych komórkach osteoblastycznych, zwiększając ekspresję RANKL. Interesujące jest, że zarówno IL-1ß, jak i TNF-α równocześnie zwiększają na nich ekspresję OPG, naturalnego blokera RANKL. Jednocześnie wiele cytokin uwalnianych przez aktywowane limfocyty T ogranicza osteoklastogenezę. Działają tak: interferon gamma (IFN-γ) GM-CSF (granulocyte macrophage-colony stimulating factor), IL-4, IL-10 i IL-12 (11, 12, 13).

System RANKL/RANK/OPG wyjaśnia więc bezpośrednią zależność pomiędzy nacieczeniem maziówki przez limfocyty i wszystkimi trzema typami utraty kości w RZS. Wysoka aktywność zapalenia jest podstawowym czynnikiem zagrożenia rozwoju osteoporozy u tych chorych. Jednocześnie w przebiegu RZS obserwuje się znaczne upośledzenie osteoblastogenezy, procesy naprawcze w obrębie uszkodzonych kości są minimalne lub nieobecne. Kościozrosty występują dopiero w całkowicie zniszczonych stawach, po wygaszeniu ich stanu zapalnego. Za zjawisko to odpowiedzialna jest prawdopodobnie proteina Dickkopf-1 (DDK-1), inhibitująca szlaki sygnalizacyjne dla osteoblastogenezy, której to ekspresja stymulowana jest najprawdopodobniej przez TNFα. Tak więc nasilony stan zapalny wpływa także bezpośrednio na procesy regulujące remodeling kostny (14).

Trzeba też pamiętać, że chorzy na RZS, obok podstawowego procesu chorobowego, poddawani są działaniu innych czynników ryzyka osteoporozy występujących w populacji ogólnej. Najważniejszymi z nich są:

– zmniejszona aktywność fizyczna związana ze zmniejszoną ruchomością i bolesnością stawów oraz osłabieniem siły mięśniowej,

– mała szczytowa masa kostna w przypadku zachorowania w młodym wieku,

– deficyt hormonów płciowych związany z leczeniem glikokortykoidami i cytostatykami,

– przyjmowanie leków, szczególnie glikokortykoidów i cytostatyków, które działają osteopenizująco i pogarszają jakość kości; także niesteroidowych leków przeciwzapalnych, mogących upośledzać wątrobowy metabolizm witaminy D₃ i funkcję nerek,

– wymuszona niedoborowa dieta, związana z dolegliwościami dyspeptycznymi towarzyszącymi prowadzonej farmakoterapii,

– obniżona ekspozycja na słońce, uwarunkowana możliwością wystąpienia zmian skórnych wikłających leczenie,

– rozwijająca się u części chorych niewydolność nerek, potęgująca zaburzenia homeostazy fosforanowo-wapniowej.

Znaczenie mogą mieć także opisywane przez niektórych autorów odchylenia w stężeniach hormonów – PTH, kalcytoniny, witaminy D₃ (15, 16, 17).

Uogólniona niska masa kostna stwierdzana jest w badaniach densytometrycznych u chorujących na RZS 5-7 razy częściej niż w populacji ogólnej, tj. u około 56% chorych (18-23). Gęstość tkanki kostnej nasady bliższej kości udowej i odcinka lędźwiowego kręgosłupa obniża się już we wczesnym okresie choroby. Najczęściej niską masę stwierdza się w badaniu przedramienia, pomiar BMD w tym miejscu nie koreluje jednak z pomiarami kręgosłupa bądź nasady bliższej kości udowej. Ma ona bowiem charakter wybitnie zapalny, jako że zapalenie stawów nadgarstkowych jest jednym z najczęstszych objawów choroby. Pomiary BMD w tym miejscu mogą być używane do monitorowania aktywności procesu chorobowego, a szybki postęp ubytku kości prognozuje agresywną postać choroby (4, 21, 24-31). Drugim miejscem, gdzie do 6 razy częściej niż w grupie kontrolnej stwierdza się osteoporozę, jest szyjka kości udowej. Natomiast w badaniach kręgosłupa obniżenie masy kostnej jest podobnie częste jak w grupie porównawczej, a przyczyna tego stanu jest niejasna. Pomiary BMD kręgosłupa u chorych na RZS wysoce korelują z pomiarami w nasadzie bliższej kości udowej, wskaźnik korelacji jest dużo wyższy niż w osteoporozie pierwotnej. Sugeruje to odmienny przebieg osteoporozy – dotyka ona zarówno kręgosłupa, jak i nasady bliższej kości udowej, a więc dotyczy zarówno kości beleczkowej, jak i zbitej, czym różni się od osteoporozy pomenopauzalnej. Wydaje się więc, że o rozpoznaniu osteoporozy i niskiej masy kostnej w RZS powinny decydować zarówno pomiary biodra, jak i kręgosłupa (32-34).

Badania densytometryczne, zwłaszcza biodra, negatywnie korelują z czasem trwania choroby, czasem trwania immobilizacji chorych związanej z zaostrzeniami procesu chorobowego, zaawansowania zmian stawowych ocenianych według Steinbrockera i skali Larsena. Podobnie wartości mineralizacji są niższe u chorych z mniejszą wydolnością czynnościową. Wielu autorów podkreśla, że tempo uogólnionego ubytku masy kostnej jest najwyższe w pierwszych latach choroby. Część autorów nie stwierdza jednak zależności między czasem trwania choroby a gęstością masy kostnej chorych, a inni wykazują korelację pomiędzy czasem trwania RZS a obniżeniem BMD jedynie w szkielecie obwodowym (16, 24, 27, 35).

Aktywność zapalenia stawów uznawana jest za główny czynnik decydujący o klinicznym przebiegu procesu reumatoidalnego i jego następstwach, w tym, o stopniu nasilenia osteoporozy. Wyniki pomiarów BMD u chorych na RZS zależą bowiem od wartości wskaźnika Ritchie służącego do oceny aktywności procesu zapalnego, siły chwytu ręki, wartości OB i CRP. Nie wszyscy jednak stwierdzają taką zależność, co może wynikać z badania chorych o różnym czasie trwania zaostrzenia w czasie wieloletniego przebiegu choroby (36, 37). Bardziej istotne wydają się odległe następstwa wieloletniego agresywnego przebiegu choroby w przypadku niewłaściwego jej leczenia. Istotnym czynnikiem, determinującym ciężkość przebiegu RZS jest obecność czynnika reumatoidalnego w surowicy krwi. Część autorów stwierdza zależność między osteoporozą a wykryciem tego czynnika, inni nie zauważają takiej korelacji (19).