© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 3/2012, s. 265-272
*Paweł Płudowski, Edyta Kryśkiewicz, Elżbieta Karczmarewicz
Zasady suplementacji i standardy oceny zaopatrzenia organizmu w witaminę D w świetle jej działania plejotropowego
Vitamin D provision and supplementation standards
Zakład Biochemii i Medycyny Doświadczalnej, Instytut „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”
Kierownik Zakładu: dr med. Paweł Płudowski
Streszczenie
Wstęp. W świetle obecnej wiedzy problem niedoborów witaminy D jest bardziej problemem endokrynologicznym, niż żywieniowym. 1α,25-dihydroksywitamina D [1,25(OH)2D] – aktywna forma witaminy D – należy do superrodziny hormonów regulujących ekspresję genów. Jej synteza ograniczana jest przez dostępność substratu – 25(OH)D. Dlatego właściwe stężenie 25(OH)D jest kluczowym elementem odpowiedniego zaopatrzenia organizmu w witaminę D dla manifestacji jej szerokiego spektrum działania.
Materiał i metody. Systematyczny przegląd literatury zgromadzonej przez bazę MEDLINE.
Wyniki. Stężenie 25(OH)D w surowicy w zakresie 30-80 ng/ml jest rekomendowane jako właściwe oraz bezpieczne, co dokumentują dane z badań dotyczących: a) wysokiej ekspozycji na słońce, b) kinetyki 1-alfa-hydrolazy (CYP27B1), gdzie Km = 40 ng. Stężenia 25(OH)D poniżej 36 ng/ml wiążą się ze wzrostem częstości występowania różnych schorzeń, dlatego wartość ta uznana została za graniczną dla określenia niedoboru witaminy D. Górna granica właściwego zaopatrzenia organizmu w witaminę D została ustalona na poziomie 90 ng/ml 25(OH)D, chociaż przypadki toksyczności obserwowano niezwykle rzadko poniżej 200 ng/ml. Standardem oznaczania 25(OH)D w surowicy, zgodnie z zasadami GLP (ang. Good Laboratory Practice) są metody automatyczne oceniające równocześnie stężenie 25(OH)D2 i 25(OH)D3 charakteryzujące się CV < 8% kontrolowane w systemie DEQAS (ang. The International External Quality Assessment Scheme for Vitamin D Metabolites). Wielkość odpowiedzi na zastosowaną suplementację witaminą D zależy od wyjściowego stężenia 25(OH)D oraz składu ciała (masa ciała, BMI). U pacjentów zagrożonych niedoborem witaminy D proponuje się stosowanie terapii spersonalizowanej. Suplementacja poprzez syntezę skórną musi być zawsze brana pod uwagę, jako bezpieczne i naturalne źródło witaminy D.
Wnioski. Stężenie 25(OH)D w surowicy w zakresie 30-80 ng/ml wskazuje na adekwatne zaopatrzenie organizmu w witaminę D, zapewniające dostępność substratu do odpowiedniej produkcji 1,25(OH)2D dla jej endokrynnego i parakrynnego działania. Skuteczna polityka badań przesiewowych u pacjentów zagrożonych niedoborami witaminy D stanowi ważny problem endokrynologiczny.
Summary
Introduction. The problem of vitamin D deficiency seems rather as an endocrine than nutritional issue. 1α,25-dihydroxyvitamin D [1α,25(OH)2D], an active form of vitamin D, is a member of genome operated hormone superfamily, but the only one , which synthesis is permanently limited by substrate shortage 25(OH)D. Therefore, proper serum 25(OH)D concentration is the primary target, and achievement and maintenance of proper vitamin D status is crucial for vitamin D effectiveness and health benefits.
Material and methods. Systematic literature analysis based on MEDLINE.
Results. A target range of 30-80 ng/ml serum 25(OH)D concentration is recommended as effective and safe that was evidenced by studies of: a) highly sun exposed study cohort data, b) kinetic data concerning Km = 40 ng for 1-alfa-hydroxylase (CYP27B1). Serum 25(OH)D values below 36 ng/ml were associated with preventable disease, therefore, should be considered as indicative of vitamin D deficiency. The upper 25(OH)D normal concentration was set at 90 ng/ml, although toxicity incidents were rare below 200 ng/ml. Assessment of serum 25(OH)D level using the automatic systems (detecting both 25(OH)D2 and 25(OH)D3) with inter-assay CV < 8% in labs subjected to the DEQAS system (The International External Quality Assessment Scheme for Vitamin D Metabolites) must be considered as standard and indication of GLP. Because the rate of response to vitamin D supplementation depends on baseline 25(OH)D concentration and body composition factors (body weight, BMI), the concept of tailored intervention was proposed in patients at vitamin D deficiency risk. Skin synthesis of vitamin D should be kept in mind as a natural and safe source of vitamin D.
Conclusions. 25(OH)D concentration at range of 30-80 ng/ml indicates adequate body provision in vitamin D that assure human body with adequate substrate concentration for endocrine and paracrine 1,25(OH)2D actions that lead to health benefits. Effective screening policy of vitamin D deficiency in defined risk groups of patients seems as an important endocrine issue.
WPROWADZENIE
Analiza prac opublikowanych w ostatnich latach sugeruje, że właściwe zaopatrzenie ustroju w witaminę D nie jest w swej istocie problemem żywieniowym, lecz problemem z zakresu endokrynologii (1-6). Aktywną biologicznie formą witaminy D w organizmie jest jej metabolit 1,25(OH)2D (kalcytriol). Należy on do superrodziny hormonów, bezpośrednio modulujących aktywność wielu genów. Kalcytriol poprzez wiązanie z jądrowym receptorem VDR (ang. Vitamin D Receptor), a potem bezpośrednie wiązanie z DNA reguluje aktywność około 5% ludzkiego genomu (500 genów), co wskazuje na działanie wielonarządowe i plejotropowe tego hormonu (4-6).
W odróżnieniu od innych hormonów z tej superrodziny (glukokortykosteroidy, mineralokortykosteroidy, progesteron, androgeny, estrogeny) synteza 1,25(OH)2D jest bezpośrednio ograniczana dostępnością substratu, jakim jest 25(OH)D (kalcydiol) – metabolit syntetyzowany w wątrobie z natywnej witaminy D. Na wszystkich etapach rozwoju człowieka, celem właściwej suplementacji witaminy D jest zapewnienie optymalnej ilości substratu – 25(OH)D – do syntezy aktywnej hormonalnie formy 1,25(OH)2D we wszystkich tkankach, gdzie manifestowana jest jej szeroka aktywność biologiczna (6).
Kryteria oceny zaopatrzenia organizmu w witaminę D
25(OH)D, jako metabolit o długim okresie półtrwania modyfikowany jedynie przez syntezę skórną i wchłanianie jelitowe, jest najlepszym wykładnikiem zaopatrzenia organizmu w witaminę D (7). Synteza 1,25(OH)2D w nerce podlega wielopoziomowej regulacji hormonalnej i żywieniowej. Dlatego interpretacja oznaczeń 1,25(OH)2D powinna być analizowana kompleksowo w kontekście innych badań. W tabeli 1 zamieszczono charakterystykę porównawczą kalcydiolu i kalcytriolu.
Tabela 1. Charakterystyka kalcydiolu i kalcytriolu.
| Parametry charakterystyki | 25(OH)D | 1,25(OH)2 D |
| Stężenie w surowicy | 8-50 ng/ml | 20-60 pg/ml |
| Okres półtrwania | 25 dni | 7 godzin |
| Wpływ czynników zewnętrznych | UV, suplementacja, pożywienie | unieruchomienie, podaż Ca |
| Wpływ czynników wewnętrznych | hormony tarczycy | 1,25(OH)2D, PTH, kortyzol, estradiol, FGF-23, Ca, P |
| Powinowactwo do VDR | Ka = 10-8 M | Ka = 10-10 M |
| Powinowactwo do DBP | wysokie | niskie |
Kryteria oceny stanu zaopatrzenia organizmu w witaminę D przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2. Terminologia umożliwiająca określenie stanu zaopatrzenia organizmu osób dorosłych w witaminę D na podstawie stężenia 25(OH)D w surowicy (1, 2, 8-10).
| Stężenie 25(OH)D w surowicy |
Symptomy biochemiczne/kliniczne |
| nmol/l | ng/ml |
| Niedobór ciężki | 0-25 | 0-10 | Ostry hiperparatyroidyzm, upośledzone wchłanianie wapnia, krzywica, osteomalacja, miopatia |
| Niedobór średni | > 25-50 | > 10-20 | Podwyższony poziom PTH, obniżone wchłanianie jelitowe wapnia,
obniżona gęstość minerału kostnego, subkliniczna miopatia |
| Niedobór lekki | > 50-75 | > 20-30 | Niskie zasoby witaminy D w organizmie, nieznacznie podwyższony PTH |
| Poziom zalecany | > 75-200 | > 30-80 | Nie obserwuje się zaburzeń związanych z funkcją witaminy D
w organizmie |
| Poziom toksyczny | > 250 | > 100 | Wzmożone wchłanianie wapnia w jelitach, hiperkalcemia, hiperkalciuria |
*niska synteza skórna – ekspozycja na promieniowanie słoneczne latem około 18% powierzchni ciała minimum 20 minut dziennie.
**wysoka synteza skórna – ekspozycja na promieniowanie słoneczne latem około 35% powierzchni ciała minimum 90 minut dziennie.
Poniżej zamieszczono dowody naukowe ujęte w 4 kategoriach, które dokumentują, że stężenie 25(OH)D w zakresie 30-80 ng/ml umożliwia pełną manifestację efektów biologicznych kalcytriolu o charakterze plejotropowym:
1. Synteza skórna jest naturalnym źródłem zaopatrzenia organizmu w witaminę D; w populacjach o wysokim stopniu nasłonecznienia i wysokiej syntezie skórnej stężenie 25(OH)D w surowicy wynosi średnio 36 ng/ml (11-15).
2. Stężenie 25(OH)D w przedziale 36-55 ng/ml zmniejsza ryzyko epizodów sercowo-naczyniowych, chorób autoimmunologicznych, nowotworowych, zaburzeń mięśniowo-szkieletowych oraz obniża chorobowość związaną z infekcjami, co ujawniły wyniki badań przekrojowych, badań populacyjnych i badań epidemiologicznych (16-26).
3. Kinetyka aktywności 1-alfa hydroksylazy syntetyzującej kalcytriol pośrednio sugeruje, że optymalne stężenie 25(OH)D w surowicy krwi powinno wynosić 40 ng/ml (100 nmol/l); udokumentowano, że szybkość reakcji syntezy 1,25(OH)2D osiąga połowę swej wartości maksymalnej (Km) przy stężeniu 25(OH)D wynoszącym 40 ng/ml (100 nmol/l) (stała Michaelisa-Mentena dla 1α-hydroksylazy 25(OH)D – Km = 40 ng) (6).
4. Najważniejszych dowodów na poparcie tezy o optymalnym stężeniu 25(OH)D w surowicy 30-80 ng/ml dostarczają badania prospektywne interwencyjne, z których najwyższą moc dowodową mają badania randomizowane, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo (RCT); wzrost stężenia 25(OH)D do wartości przekraczających 30 ng/ml u pacjentów z wyjściowym stężeniem 25(OH)D < 15 ng/ml istotnie poprawia wskaźniki biochemiczne i kliniczne w przebiegu choroby sercowo-naczyniowej, chorób autoimmunologicznych, w tym cukrzycy typu 1, powikłań w przebiegu niewydolności nerek w stadium 2-3, schorzeń mięśniowo-szkieletowych oraz korzystnie wpływa na odporność organizmu (27-37).
Duże nadzieje związane są z badaniem VITAL (38): 5-letnia obserwacja RCT suplementacji 20 000 osób > 65. roku życia. Ocenie podlegać będzie skuteczność dziennej suplementacji witaminą D w dawce 2000 IU/dzień oraz kwasów tłuszczowych omega 3 w dawce 1 g/dzień na ryzyko chorób sercowo-naczyniowych i nowotworowych. Jest to badanie zaprojektowane zgodnie z założeniem, że problem witaminy D jest problemem żywieniowym, a nie endokrynologicznym i może nie odpowiedzieć na pytanie o skuteczności witaminy D, jeśli poziom 25(OH)D w surowicy suplementowanych pacjentów nie osiągnie poziomu optymalnego. Dlatego też badania interwencyjne, w których uzyskano najlepsze efekty kliniczne, oparte są na założeniu, że kluczowym elementem efektywności witaminy D jest skuteczny poziom 25(OH)D, niezależnie od sposobu suplementacji. Podanie doustne 20 μg 25(OH)D podnosi poziom 25(OH)D w surowicy do 50-70 ng/ml, nieosiągalny przy suplementacji dawką 800 IU/dzień cholekalcyferolu, uzyskując pozytywne efekty kliniczne związane zarówno z efektem nefroprotekcyjnym, kostnym, immunomodulujacym, mięśniowo-szkieletowym, jak i sercowo-naczyniowym (27, 39). Potwierdzeniem hipotezy, że kluczowym elementem efektywności witaminy D jest właściwy poziom 25(OH)D, były prace dotyczące kortykosteroidoterapii i problemów osteoporozy w wieku podeszłym, publikowane w ciągu ostatnich 30 lat (40-45).
Właściwa i bezpieczna synteza skórna w okresie letnim jest naturalnym źródłem zaopatrzenia organizmu w witaminę D. Synteza skórna, w zależności od eksponowanej powierzchni ciała, koloru skóry oraz czasu ekspozycji na promieniowanie UVB 290-315 nm, może być źródłem podaży witaminy D od 3000 do 30 000 IU na dobę. Podaż witaminy D wraz z dietą powinna uzupełniać pulę syntetyzowaną w skórze. Dlatego też zalecenia dotyczące doustnej suplementacji witaminą D muszą być odwrotnie proporcjonalne do jej podaży drogą syntezy skórnej w okresie letnim oraz muszą uwzględniać objętość kompartmentów do uzupełnienia, czyli masę ciała pacjenta. Badania przekrojowe i interwencyjne wykazały, że problem suplementacji witaminą D należy zatem rozpatrywać w 2 aspektach:
– suplementacji zdrowej populacji jako uzupełnienie bezpiecznej syntezy skórnej w okresie letnim;
– identyfikacji pacjentów zagrożonych niedoborami witaminy D (stężenie 25(OH)D w surowicy < 30 ng/ml) oraz terapia spersonalizowana („terapia szyta na miarę”) – dobór dawek leczniczych w algorytmie uwzględniającym ciężkość deficytu przed rozpoczęciem leczenia, masę ciała pacjenta oraz czas terapii.
Suplementacja zdrowej populacji jako uzupełnienie bezpiecznej syntezy skórnej
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Souberbielle J-C, Body J-J, Lappe JM et al.: Vitamin D and musculoskeletal health, cardiovascular disease, autoimmunity and cancer: recommendations for clinical practice. Autoimmunity Review 2010; 9: 709-715.
2. Holick MF, Binkley NC, Bishoff-Ferrari HA et al.: Evaluation, treatment and prevention of vitamin D deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96: 1911-1930.
3. Christakos S, DeLuca HF: Minireview: vitamin D: is there a role in extraskeletal health? Endocrinology 2011; 152: 2930-2936.
4. Haussler MR, Whitfield GK, Kaneko I et al.: The role of vitamin D in the FGF23, klotho, the phosphate bone-kidney endocrine axis. Rev Endicr Metab Disord 2011; Sep 21, Pub online.
5. Van Belle TL, Gysemans C, Mathieu C: Vitamin D in autoimmune, infectious and allergic diseases: a vital player. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2011; 25: 617-632.
6. Norman AW: From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 2008; 88(Suppl): 491S-9S.
7. Hollis BW, Wagner CL, Drezner MK et al.: Circulating vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D in humans: an important tool to define adequate nutritional vitamin D status. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 631-634.
8. Prophylaxis of vitamin D deficiency – Polish recommendations 2009. Pol Merkur Lekarski 2010; 28(164): 130-3.
9. Prophylaxis of vitamin D deficiency – Polish recommendation 2009, Ginekol Pol 2010; 81(2): 149-53.
10. Marcinowska-Suchowierska E, Walicka M, Tałałaj M et al.: Suplementacja witaminy D u ludzi dorosłych. Standardy Medyczne 2010; 7: 749-756.
11. Binkley N, Lewiecki EM: Vitamin D and common sense. J Clin Densitom 2011; 14: 95-99.
12. Binkley N, Novotny R, Krueger D et al.: Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2130-2135.
13. Berger-Lux MJ, Heaney RP: Effects of above average summer sun exposure in serum 25-hydroxyvitamin D and calcium absorption. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 4952-4956.
14. Tangpricha V, Turner A, Spina C et al.: Taning is associated with optimal vitamin D status (serum 25-hydroxyvitamin D concentration) and higher bone mineral density. Am J Clin Nutr 2004; 80: 1645-1649.
15. Luxwolda MF, Kuipers RS, Kema IP et al.: Traditionally living populations in East Africa have a mean serum 25-hydroxyvitamin D concentration of 115 nmol/l. Br J Nutr 2012; Jan 23: 1-5 (ahead of print)
16. Giovannucci E: Epidemiological evidence for vitamin D colorectal cancer. J Bone Miner Res 2007; 22, Suppl 2: V81-5.
17. Giovannucci E, Liu Y, Hollis BW: 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med 2008; 168(11): 1174-1180.
18. Dobnig H, Pilz S, Scharnagal H et al.: Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med 2008; 168(12): 1340-1349.
19. Forman JP, Giovannucci E, Holmes MD et al.: Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension 2007; 49(5): 1063-1069.
20. Pilz S, Henry RM, Sinijder MD et al.: 25-hydroxyvitamin D is not associated with carotid intima-media thickness in older men and women. Calcify Tissue Int 2009; 84(5): 423-4.
21. Tomaschitz A, Pilz S, Ritz E et al.: Independent association between 1,25-dihydroxyvitamin D, 25-hydroxyvitamin D and the rennin-angiotensin system The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC) study. Clin Chim Acta 2010; 411: 1354-1360.
22. Tomida K, Hamano T, Mikami S et al.: Serum 25-hydroxyvitamin D as an independent determinant of 1-84 PTH and bone mineral density in non-diabetic predialysis CKD patients. Bone 2009; 44(4): 678-83.
23. Adams JS, Hewison M: Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4(2): 80-90.
24. Zagura M, Serg M, Kampus P et al.: Aortic stiffness and vitamin D are independent markers of aortic calcification in patients with peripheral arterial disease and in healthy subjects. Eur J Vasc Endovasc Surg 2011; 42: 689-695.
25. Ou H-J, Karnchanasorn R, Lee LZ et al.: Interaction of BMI with vitamin D and insulin sensitivity. Eur J Clin Invest 2011; 41(11): 1195-1201.
26. Al Mheid I, Patel R, Murrow J et al.: Vitamin D status is associated with arterial stiffness and vascular dysfunction in healthy humans. J Am Coll Cardiol 2011; 58(2): 186-92.
27. Bishoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Stocklin E et al.: Oral supplementation with 25(OH)D3 versus vitamin D3: effects on 25(OH)D levels, lower extremity function, blood pressure and markers of innate immunity. J Bone Miner Res 2011; Oct 25 (ahead of print).
28. Vacek JL, Vanga SR, Good M et al.: Vitamin D deficiency and supplementation and relation to cardiovascular health. Am J Cardiol 2011; Nov 7 (ahead of print).
29. Kalra P, Das V, Agarwal A et al.: Effect of vitamin D supplementation during pregnancy on neonatal mineral homeostasis and anthropometry of the newborn and infant. Br J Nutr 2012; 3: 107 (ahead of print).
30. Von Hurst PR, Stonehouse W, Coad J: Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient – a randomized placebo-controlled trial. Br J Nutr 2010; 103(4): 549-555.
31. Shroff R, Wan M, Gullett A et al.: Ergocalciferol supplementation in children with CKD delays the onset of secondary hyperparathyroidism: a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol 2012; Jan 19 (ahead of print).
32. Nazarian S, St peter JV, Boston RC et al.: Vitamin D3 supplementation improves insulin sensitivity in subjects with impaired fasting glucose. Transl Res 2011; 158(5): 276-281.
33. Houston DK, Tooze JA, Houston DB et al.: Change in 25-hydroxyvitamin D and physical performance in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2011; 66(4): 430-436.
34. Kalra P, Das V, Agarwal et al.: Effect of vitamin D supplementation during pregnancy on neonatal mineral homeostasis and anthropometry of the newborn and infant. Br J Nutr 2012; Jan 3: 1-7.
35. Shedeed SA: Vitamin D supplementation in infants with chronic congestive heart failure. Pediatr Cardiol 2012; Feb. 18 (epub ahead of print).
36. Schleithoff SS, Zittermann A, Tenderich G et al.: Vitamin D supplementation improves cytokine profiles in patients with congestive heart failure: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr 2006; 83(4): 754-759.
37. Reinhold V: Why the minimum desirable serum 25-hydroxyvitamin D level should be 75 nmol/L (30 ng/ml). Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2011; 25: 681-691.
38. Mason JE: Vitamin D and the hart: why we need large-scale clinical trias. Cleve Clin Med 2010; 77(12): 903-910.
39. Jean G, Terrat JC, Vanel T et al.: Daily oral 25-hydroxycholecalciferol supplementation for vitamin D deficiency in haemodialysis patients: effects on mineral metabolism and bone markers. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(11): 3670-3676.
40. Francis RM, Peacock M, Storer JH et al.: Calcium malabsorption in the elderly: the effect of treatment with oral 25-dyhydroxyvitamin D3. Eur J Clin Invest 1983; 13(5): 391-396.
41. Hahn TJ, Halstead LR, Teitelbaun et al.: Effect of 25-hydroxyvitamin D administration. J Clin Invest 1979; 64(2): 655-656.
42. Peacock M, Liu G, Carey M et al.: Effect of calcium or 25(OH) vitamin D3 dietary supplementation on bone loss at the hip in men and women over the age of 60. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85(9): 3011-3019.
43. Sosa M, Lainez P, Arbelo A et al.: The effect of 25-dihydroxyvitamin D on the bone mineral metabolism of elderly women with hip fracture. Rheumatology (Oxford) 2000; 39(11): 1263-1268.
44. Barger-Lux MJ, Heaneh RP, Dowell S et al.: Vitamin D and its major metabolites: serum levels after graded oral dosing in healthy men. Osteoporosis Int 1989; 8(30): 222-230.
45. Tałałaj M, Gradowska L, Marcinowska-Suchowierska E et al.: Efficiency of preventive treatment of glucocorticoid induced osteoporosis with 25-hydroxyvitamin D3 and calcium in kidney transplant patients. Transplant Proc 1996; 28(6): 3485-3487.
46. Hall LM, Kimlin MG, Aronow PA et al.: Vitamin D intake needed to maintain target serum 25-hydroxyvitamin C concentrations in participants with low sun exposure and dark skin pigmentation is substantially higher than current recommendations. The Journal of Nutrition 2010; 140(3): p. 542.
47. Cashama KD, Hill TR, Lucey AJ et al.: Estimation of the dietary requirement for vitamin D in healthy adults. Am J Clin Nutr 2008; 88: 1535-1542.
48. Aloia JF, Patel M, Dimaano R et al.: Vitamin D intake to attain a desired serum 25-hydroxyvitamin D concentration. Am J Clin Nutr 2008; 87: 952-958.
49. Krzyścin JW, Jarosławski J, Sobolewski PS: A mathematical model for seasonal variability of vitamin D due to solar radiation. J Photochem Photobiol B 2011; 105(1): 106-12.
50. IOM Report: Dietary reference intake for calcium and vitamin D. (http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D.aspx).
51. Groningen L, Opdenoordt S, Sorge A et al.: Cholecalciferol loading dose guideline for vitamin D deficient adults, Eur J Endocrinol 2010; 162(4): 805-811.
52. Płudowski P, Socha P, Karczmarewicz E et al.: Vitamin D supplementation and 25-hydroxyvitamin D in infants – a prospective cohort observational study. J Ped Gastroenterol Nutr 2011; 93-99.
53. Jones G: Pharmacokinetics of vitamin D toxicity1-4. Am J Clin Nutr 2008 (suppl); 582S-6S.
54. Hathcock JN, Shao A, Vieth R, Heaney R: Risk assessment for vitamin1,2. Am J Clin Nutr 2007; 86: 6-18.
55. Deluca HF, Prahl JM, Plum LA: 1,25-Dihydroxyvitamin D is not responsible for toxicity caused by vitamin D or 25-hydroxyvitamin D. Arch Biochem Biophys 2011; 505(2): 226-30. Epub 2010 Oct 18.
56. Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Vieth R et al.: Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporosis Int 2010; 21(7): 1121-1132.
57. Senders KM, Stuart AL, Williamson EJ et al.: Annual high-dose oral vitamin D and falls and fractures in older women a randomized controlled trial. JAMA 2010; 303(18): 1815-1861.
58. Carter DC: 25-hydroxyvitamin assays: the quest for accuracy. Clinical Chemistry 2009; 55(7): 1300-1302.
59. Carter GD: Accuracy of 25-hydroxyvitamin D assays: confronting the issues. Curr Drug Targets 2011; 1291: 19-28.
60. Tai Susan SC, Bedner M, Phinney KW: Development of a candidate reference measurement procedure for the determination of 25-hydroxyvitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D2 in human serum using isotope-dilution liquid chromatography/tandem mass spectrometry. Anal Chem 2010; 1, 8295: 1942-1948.
61. De la Hunty A, Wallace AM, Gibson S et al.: UK food standards agency workshop consensus report: the choice of method for measuring 25-hydroxyvitamin D to estimate vitamin D status for the UK national diet and nutrition survey. Br J Nutr 2010; 104(4): 612-619.
