© Borgis - Postępy Nauk Medycznych 4/2012, s. 296-305
*Łukasz Nyk1, Tomasz Dzik2, Maciej Wysocki3, Elza Modzelewska4, Jakub Dobruch1, Piotr L. Chłosta1,5, Andrzej Borówka1
Badanie stopnia rozbieżności między pierwszą i powtórną oceną złośliwości raka stercza wyrażoną w skali Gleasona dokonaną przez dwóch niezależnych patomorfologów
Study on intra and intreobserver variability of prostate cancer grading
1I. Zespół Dydaktyki Urologicznej Kliniki Urologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Oddział Urologii Europejskiego Centrum Zdrowia w Otwocku
Kierownik Zespołu: prof. dr hab. med. Andrzej Borówka
2Zakład Patomorfologii Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego
Kierownik Zakładu: dr med. Tomasz Dzik
3Zakład Patomorfologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Bielański
Kierownik Zakładu: doc. dr hab. med. Konrad Ptaszyński
4Pracownia Ultrasonografii, Oddział Urologiczny Międzyleskiego Szpitala Specjalistycznego
Kierownik Pracowni: dr Elza Modzelewska
5Kliniczny Dział Urologii Świętokrzyskiego Centrum Onkologii, Uniwersytet Jana Kochanowskiego w Kielcach
Kierownik Działu: prof. dr hab. med. Piotr L. Chłosta
Streszczenie
Wstęp. Rak gruczołu krokowego (PCa) należy do najczęściej występujących nowotworów złośliwych u mężczyzn. Wybór metody leczenia chorych na PCa zależy głównie od stopnia klinicznego zaawansowania oraz złośliwości raka określonej według skali Gleasona (Gl.s.). Ocena Gl.s. obarczona jest subiektywizmem, co powoduje występowanie różnic między oceną dokonaną pierwotnie i po raz wtóry przez tego samego patologa (intraobserver variability) oraz między ocenami dokonanymi przez różnych patologów (interobserver variability).
Materiał i metody. Analizą objęto preparaty histologiczne wybrane losowo spośród preparatów pochodzących od chorych na PCa leczonych z jego powodu w latach 2001-2008. Sporządzono je z rdzeni tkankowych po TRUScoreBx oraz ze specymenów pooperacyjnych. Preparaty ocenione zostały ponownie przez doświadczonego uropatologa, który badał je pierwotnie (UP-1), a także niezależnie przez drugiego doświadczonego uropatologa (UP-2).
Wyniki. Brak zgodności między pierwszą i ponowną oceną Gl.s. określoną przez tego samego patologa w preparatach z biopsji wystąpił aż w 83 (80,5%) preparatach zaś w specymenach pooperacyjnych w 72 (69,1%). Niezgodność między ponowną oceną Gl.s. pierwszego patologa, a oceną drugiego patologa w tych samych preparatach z biopsji stercza stwierdzono w przypadku 57 (58,3%) ocen zaś w specymenach pooperacyjnych w 62 (63,4%) ocenach.
Wnioski. Różnice dotyczące ocen złośliwości raka stercza dokonanych w różnym czasie przez jednego uropatologa (intraobserver variability), a także dokonanych przez różnych uropatologów (interobserver variability) są duże. Urolodzy, dążąc do uzyskania ocen możliwie jak najpewniejszych, powinni ściśle współpracować z uropatologiem. Ustalając stopień ryzyka PCa, powinni być świadomi trudności, z jakimi mają do czynienia uropatolodzy w jej określeniu i powinni poznać zakres odmienności ocen dokonywanych przez uropatologa, z którym współpracują.
Summary
Introduction. Adenocarcinoma of the prostate is one of the most frequent cancer in man. Clinical stage and grade based on Gleason score scale are main circumstances according to which a method of treatment is chosen. Gleason score grading remains subjective and is a reason for intra and intrerobserver variability.
Material and methods. Accidentally chosen histopatological material of patients treated with prostate cancer (TRUScoreBx and specimens after RP) between 2001 and 2008 was analyzed by two independent and experienced uropathologists.
Results. Lack of agreement in Gl.s. between first and second estimation of the same pathologist was found in 83 (80.5%) of core biopsies and in 72 (69.1%) postoperative specimens. In comparison between second estimation of first pathologist and second pathologist disagreement was found in 57 (58.35) core biopsies and in 62 (63.4%) specimens after surgery.
Conclusions. Intra and interobserver variability in Gleason score grading of prostate cancer are high. To reach the most precise diagnosis urologist should closely cooperate with pathologists. Having in mind discrepancies in Gleason score grading should know intraobserver variability of pathologist they cooperate with.
Wstęp
Rak gruczołu krokowego (PCa – prostate cancer) należy do najczęściej występujących nowotworów złośliwych u mężczyzn. Liczba nowych rozpoznań tego nowotworu na świecie wynosi około 500 tys. rocznie i stanowi około 10% wszystkich nowych rozpoznań nowotworów złośliwych u mężczyzn. W Polsce w 2008 roku odnotowano 8268 nowych rozpoznań PCa, co powoduje że pod względem zachorowalności nowotwór ten jest na drugim miejscu po raku płuca. W tym samym roku w Polsce odnotowano 3892 zgony z powodu raka stercza, co powoduje, że i w tej statystyce nowotwór ten jest na drugim miejscu, również po raku płuca. Tempo wzrostu zapadalności na ten nowotwór ocenia się na około 3% rocznie (1-3).
Wybór metody leczenia chorych na PCa zależy od szeregu cech zarówno chorego, jak i nowotworu. Główną spośród nich jest stopień klinicznego zaawansowania (cTNM) oraz stopień złośliwości nowotworu. Zaawansowanie miejscowe guza ocenia się na podstawie wyniku badania stercza palcem przez odbytnicę (DRE – digital rectal examination), obrazu stercza uwidocznionego przez ultrasonografię przezodbytniczą (TRUS – transrectal ultrasound) oraz wyniku badania histopatologicznego (H-P) rdzeni tkankowych pochodzących z wielomiejscowej biopsji rdzeniowej stercza wykonanej pod kontrolą TRUS (TRUScoreBx), a także u niektórych chorych na podstawie wyniku tomografii komputerowej (TK) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego z użyciem cewki doodbytniczej. Jakkolwiek, zasadnicze znaczenie dla oceny zarówno cT, jak i złośliwości PCa ma wynik TRUScoreBx.
Złośliwość PCa definiuje się na podstawie powszechnie stosowanej, 10-stopniowej skali opracowanej przez Donalda Gleasona w 1966 roku i przyjętej w 1978 roku przez American Cancer Society oraz Światową Organizację Zdrowia (WHO) (4, 5). Istotą skali Gleasona jest podział złośliwości PCa na 5 kategorii (Gleason paterns) od 1 (złośliwość najmniejsza) do 5 (złośliwość największa) różniących się między sobą głównie architektoniką i – w mniejszym stopniu – wyglądem komórek nowotworowych (ryc. 1).
Ryc. 1. Schemat 5-stopniowy klasyfikacji złośliwości raka stercza (6).
Patolog, określając stopień złośliwości (grade) guza, identyfikuje kategorię dominującą w danym guzie oraz kategorię występującą w nim w drugiej kolejności. Suma liczb (Gleason numbers) przypisanych tym kategoriom odzwierciedla globalną złośliwość raka określaną mianem sumy lub współczynnika Gleasona (Gl.s. – Gleason sum, Gleason score). Np. Gl.s 5 = 3 + 2 (Gl.s 7 = 4 + 3) świadczy o tym, że dominującą złośliwością histologiczną określoną przez patologa jest 3, a w drugiej kolejności 2 według skali Gleasona.
Ocena złośliwości PCa na podstawie systemu Gleasona oraz ocena stopnia klinicznego zaawansowania guza, decydujące o wyborze sposobu postępowania terapeutycznego nie są doskonałe, o czym choćby świadczą różnice między zarówno złośliwością, jak i rozległością guza określoną na podstawie TRUScoreBx przed radykalnym wycięciem stercza i na podstawie badania preparatu pochodzącego z operacji (7, 8).
Niezależnie od tego, występują różnice między ocenami Gl.s. dokonanymi przez doświadczonych uropatologów i przez patologów, dla których badanie H-P raka stercza nie jest głównym nurtem zainteresowań (9, 10).
W toku wieloletniej pracy na polu uroonkologii, a zwłaszcza w dziedzinie PCa zaobserwowaliśmy, że oceny tych samych preparatów dokonywanych przez różnych patologów bywają odmienne. Dlatego przedmiotem tego opracowania jest określenie, jaki jest stopień tych różnic zarówno w odniesieniu do ocen dokonanych w różnym czasie przez tego samego uropatologa (intraobserver variability), jak i przez dwóch różnych uropatologów (interobserver variability).
Cel pracy
Celem niniejszego opracowania jest zbadanie, czy występują różnice między ocenami złośliwości raka stercza dokonanymi dwukrotnie przez tego samego patologa (intraobserver variability) oraz między ocenami dokonanymi przez dwóch różnych uropatologów (interobserver variability).
Materiał i metody
Materiał stanowią preparaty histologiczne wybrane losowo spośród preparatów sporządzonych z materiału tkankowego pochodzącego od chorych na PCa leczonych w I. Zespole Dydaktyki Urologicznej Kliniki Urologii CMKP, w tym preparaty sporządzone z rdzeni tkankowych uzyskanych w ramach TRUScoreBx wykonanej u 103 mężczyzn w latach 2001-2008 oraz preparaty sporządzone z materiału tkankowego (specymenów) pochodzących od 104 chorych poddanych prostatektomii radykalnej w latach 2001-2008. Preparaty, przygotowane w sposób powszechnie przyjęty i zabarwione hematoksyliną i eozyną, ocenione zostały ponownie przez doświadczonego uropatologa, który badał je pierwotnie (UP-1), a także niezależnie przez drugiego doświadczonego uropatologa (UP-2). UP-1 dokonał ponownej oceny nie znając wyników własnej oceny pierwotnej, a UP-2 nie znał ocen UP-1. Odstęp między pierwotną i ponowną oceną dokonaną przez UP-1 wynosił od 1 roku do 9 lat. Porównanie wyników badań H-P przeprowadzonych przez dwóch uropatologów (UP-1 vs UP-2) dotyczyło ocen dokonanych przez nich w prawie tym samym czasie. Zasadniczym przedmiotem porównań była złośliwość PCa określona w skali Gleasona. Dla określenia stopnia zbieżności/rozbieżności ocen zastosowano test na zgodność rozkładów brzegowych (Stuart-Maxwell).
Wyniki
W kolejnych częściach tego artykułu przedstawiono najpierw wyniki ocen złośliwości PCa dokonanych na podstawie badania rdzeni tkankowych pochodzących z wielomiejscowej biopsji stercza (TRUScoreBx), a następnie wyniki ocen złośliwości dokonanych na podstawie badania preparatów (specymenów) operacyjnych.
Złośliwość PCa oceniona na podstawie badania rdzeni tkankowych
Kolejne tabele przedstawiają wyniki ocen złośliwości PCa dokonanych dwukrotnie przez tego samego uropatologa (UP-1): w tabelach 1 i 2 ujęto wyniki ocen pierwszej i drugiej liczby Gleasona (primary and secondary Gleason pattern), w tabeli 3 ujęto wyniki ocen sumy Gleasona (Gleason sum).
Tabela 1. Porównanie ocen złośliwości raka stercza dotyczących pierwszej liczby skali Gleasona (Gl.n.1) – Gl.n.11 oznacza liczbę ocenioną pierwotnie, a Gl.n.12 oznacza liczbę ocenioną wtórnie przez tego samego uropatologa na podstawie badania rdzeni tkankowych pochodzących z biopsji stercza – dane stanowią liczby chorych; tłem szarym zaznaczono liczby chorych, u których obie oceny były zgodne.
| Gl.n.11 | Gl.n.12 | Razem |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 0 | 4 | 1 | 0 | 0 | 5 |
| 2 | 0 | 10 | 37 | 6 | 0 | 53 |
| 3 | 0 | 2 | 18 | 8 | 0 | 28 |
| 4 | 0 | 0 | 8 | 9 | 0 | 17 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Razem | 0 | 16 | 64 | 23 | 0 | 103 |
Test na zgodność rozkładów brzegowych (Stuart-Maxwell) dał wynik istotny statystycznie, p < 0,00001 oznacza, że wykazano brak zgodności pomiędzy oceną Gl.n.11 a Gl.n.12. Kappa = 0,1029 wskazuje na słabą zgodność która wynosi 35,92%.
Tabela 2. Porównanie ocen złośliwości raka stercza dotyczących drugiej liczby skali Gleasona (Gl.n.2) – Gl.n.21 oznacza liczbę ocenioną pierwotnie, a Gl.n.22 oznacza liczbę ocenioną wtórnie przez tego samego uropatologa na podstawie badania rdzeni tkankowych pochodzących z biopsji stercza – dane stanowią liczby chorych; tłem szarym zaznaczono liczby chorych, u których obie oceny były zgodne.
| Gl.n.21 | Gl.n.22 | Razem |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 |
| 2 | 0 | 6 | 22 | 6 | 0 | 34 |
| 3 | 0 | 1 | 22 | 22 | 0 | 45 |
| 4 | 0 | 0 | 9 | 11 | 2 | 22 |
| 5 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Razem | 0 | 7 | 54 | 40 | 2 | 103 |
Tabela 3. Poszczególne stopnie złośliwości (Gl.s.) raka stercza ocenione przez tego samego uropatologa pierwotnie (Gl.s.1) i ponownie (Gl.s.2) – dane stanowią liczby chorych; tłem szarym zaznaczono liczby chorych, u których obie oceny były zgodne.
| Gl.s.1 | Gl.s.2 | Razem |
| 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| 2 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 |
| 3 | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 |
| 4 | 0 | 0 | 2 | 5 | 16 | 3 | 1 | 0 | 0 | 27 |
| 5 | 0 | 0 | 2 | 2 | 13 | 7 | 2 | 0 | 0 | 26 |
| 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 11 | 2 | 0 | 0 | 16 |
| 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 11 | 4 | 1 | 0 | 20 |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 4 | 2 | 1 | 0 | 8 |
| 9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 |
| 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Razem | 0 | 0 | 6 | 10 | 37 | 36 | 12 | 2 | 0 | 103 |
Test na zgodność rozkładów brzegowych (Stuart-Maxwell) dał wynik istotny statystycznie, p < 0,0000 oznacza, że wykazano brak zgodności pomiędzy oceną Gl.n.21 a Gl.n.22. Kappa = 0,0662 wskazuje na słabą zgodność, która wynosi 37,86%.
Test na zgodność rozkładów brzegowych (Stuart-Maxwell) dał wynik istotny statystycznie, p < 0,0000 oznacza, że wykazano brak zgodności pomiędzy oceną Gl.s.1 a Gl.s.2. Kappa = 0,026 wskazuje na bardzo słabą zgodność, która wynosi 19,4%.
Zestawienie zbiorcze ocen złośliwości (Gl.s.) raka stercza dokonanych przez tego samego uropatologa w różnym czasie na podstawie badania rdzeni tkankowych pochodzących z wielomiejscowej biopsji rdzeniowej stercza przedstawia tabela 4.
Tabela 4. Zestawienie ocen złośliwości (Gl.s.) raka stercza dokonanych przez tego samego uropatologa w różnym czasie na podstawie badania rdzeni tkankowych pochodzących z wielomiejscowej biopsji rdzeniowej stercza.
| Stopień złośliwości (Gl.s.) | Liczba (odsetek) chorych |
| Gl.s.1 | Gl.s.2 |
| ≤ 6 | 74 | 71,84% | 53 | 51,46% |
| 7 | 20 | 19,42% | 36 | 34,95% |
| 8-10 | 9 | 8,74% | 14 | 13,59% |
| Razem | 103 |
| Gl.s.1 = ocena pierwotna; Gl.s. 2 = ocena ponowna |
Dane przedstawione w tabelach 1-3 oraz w tabeli 4 obejmujące oceny dokonane przez pierwszego uropatologa na podstawie badania rdzeni tkankowych świadczą, że złośliwość PCa oceniono najczęściej jako niewielką (Gl.s. ≤ 6), zaś złośliwość dużą (Gl.s. > 7) stwierdzono u około 10% chorych.
Odpowiednie dane dotyczące ocen złośliwości PCa dokonanych przez drugiego uropatologa (UP-2) – ocena jednokrotna – na podstawie badania rdzeni tkankowych ujęte są w tabelach 5 i 6.
Tabela 5. Oceny złośliwości raka stercza dokonane przez drugiego uropatologa na podstawie badania rdzeni tkankowych, obejmujące osobno pierwszą (Gl.n.1) i drugą (Gl.n.2) liczbę Gleasona.
| Liczba Gleasona | Liczby (odsetki) chorych | Razem |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Gl.n.1 | 0 (0%) | 8 (7,76%) | 65 (63,1%) | 25 (24,27%) | 5 (4,85%) | 103 |
| Gl.n.2 | 0 (0%) | 0 (0%) | 59 (57,28%) | 39 (37,86%) | 5 (4,85%) | 103 |
Tabela 6. Oceny złośliwości raka stercza dokonane przez drugiego uropatologa na podstawie badania rdzeni tkankowych, ujęte w postaci sumy Gleasona (Gl.s.) – złośliwość małą przedstawiono na tle białym, umiarkowaną na tle jasnoszarym, dużą na tle ciemnoszarym.
| Gl.s. | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| Liczby (odsetki) chorych | 0 | 0 | 0 | 8 | 39 | 37 | 13 | 3 | 3 |
| 0% | 0% | 0% | 7,76% | 37,86% | 35,92% | 12,62% | 2,91% | 2,91% |
| 47 (45,63%) | | 19 (18,44%) |
| Razem | 103 (100%) |
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W, Zatoński W: Nowotwoty złośliwe w Polsce. Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. Warszawa 2008.
2. Borówka A: Epidemiology of the prostate carcinoma in Poland. Urol Pol 1999; 52, 3A, 1-6.
3. Dobruch J, Borówka A, Antoniewicz AA, Chłosta P: Epidemiologia raka gruczołu krokowego: zmiany obserwowane w Polsce w latach 1991-2000. Urol Pol (Pol J Urol) 2005; 58 (1): 26-30.
4. Schmidt C: Gleason Scoring system Faces Change and Debate. Journal o the National Cancer Institute Advance Access 2009; 101, 9.
5. Philips JL, Akhouri AS: Patterns, Art, and Context: Donald Floyd Gleason and the Development o the Gleason Grading System. J Urol 2009; 1-7.
6. Gleason DF, Mellinger GT: Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974; 111: 58-64.
7. Epstein JI: Diagnosis and reporting of limited adenocarcinoma of the prostate on needle biopsy. Mod Pathol 2004; 17: 307-315.
8. Fine SW, Epstein JI: A contemporary study correlating prostate needle biopsy and radical prostatectomy gleason score. J Urol 2008; 179:1335-1338.discussion 1338-9.
9. Allsbrook Jr WC, Mangold KA, Johnson MH et al.: Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic carcinoma: general pathologist. Hum Pathol 2001; 32: 81-8.
10. Allsbrook Jr WC, Mangold KA, Johnson MH et al.: Interobserver reproducibility of Gleason grading of prostatic carcinoma: urologic pathologists. Hum Pathol 2001; 32: 74-80.
11. Ghani KR, Grigor K, Tulloch DN, et al: Trends in reporting Gleason score 1991 to 2001: changes in the pathologist’s practice. Eur Urol 2005; 47:196-201
12. Dobruch J, Modzelewska E, Popiel M et al.: Stopień klinicznego zaawansowania raka stercza w momencie rozpoznania. Urol Pol (Pol J Urol) 2006; 59 (4): 269-274.
13. Dobruch J, Borówka A, Grotthuss G et al.: Porównanie stopnia zaawansowania i stopnia złośliwości raka stercza określonych przed i po prostatetkomii radykalnej. Urol Pol (PJU) 2007; 60 (1): 30-37.
14. Nyk Ł, Dzik T, Dobruch J et al.: Badanie stopnia rozbieżności między pierwszą i powtórną oceną cech onkologicznych raka stercza dokonaną przez tego samego patomorfologa. Kongres Polskiego Towarzystwa Urologicznego. Wisła 2008.
15. Nyk Ł, Dzik T, Dobruch J et al.: Study on intraobserver variability of prostate cancer. EAU North Eastern European Meeting. Litwa 2008.
16. Nyk Ł, Dzik T, Wysocki J et al.: Badanie stopnia rozbieżności ocen złośliwości raka stercza dokonanych przez dwóch niezależnych patomorfologów. Kongres Polskiego Towarzystwa Urologicznego. Bydgoszcz 2010.
17. Nyk Ł, Dzik T, Wysocki J et al.: Study on interobserver variability of prostate cancer grading. EAU Central European Meeting. Bratysława 2010.
18. Melia J, Moseley R, Ball RY et al.: A UK based investigation of inter- and intra- observer reproducibility o Gleason grading o prostatic biopsies. brak danych
19. Griffiths DFR, Melia J, McWilliam LJU et al.: A study of Gleason score interpretation in different groups o UK pathologists; technicues for improving reproducibility. Histopathology 2006; 48, 655-662.
20. William C, Allsbrook WC Jr, Johnson MH et al.: Interobserver reproducibility of Gleason grading o prostatic carcinoma: general pathologists. Hum Pathol 2001; 32 81-88.
21. Svanholom H, Mygind H: Prostatic carcinoma. Reproducibility o histologic grading. Acta Path Microbiol Immunol Scand 1985; 93: 67-71.
22. Ozdamar SO, Sarikaya S, Yildiz L et al.: Intraobserver and interobserver reproducibility o WHO and Gleason histologic grading system in prostatic adenocarcinomas. Int Urol Nephrol 1996; 28: 73-77, reproducibility o WHO.
23. McLean M, Srigley J, Banerjee D et al.: Interobserver variation in prostate cancer scoring: are there implications for the design o clinical trials and treatment strategies? Clin Oncol 1997; 9: 222-225.
24. di Loreto C, Fitzpatrick B, Underhill S et al.: Correlation between visual clues, objective histologic features, and interobservere agreement in prostate cancer. Am J Clin Pathol 1991; 96: 70-75.
25. Bain GO, Koch M, Hanson J: Feasibility of grading carcinomas. Arch Pathol Lab Med 1982; 106: 265-267.
26. Svanholom H, Mygind H: Prostatic carcinoma. Reproducibility o histologic grading. Acta Path Microbiol Immunol Scand 1985; 93: 67-71.
27. de las Morenas A, Siroky MB, Merriam J et al.: Prostatic adenocarcinoma: Reproducibility and correlation with clinical stages o four grading systems. Hum Pathol 1988; 19: 595-597.
28. Gleason DF: Histologic grading o prostate cancer: A perspective. Hum Pathol 1992; 23: 273-279.
29. Montironi R, Vela-Navarrete R, Lopez-Beltran A: 2005 update on patholgy o prostate cancer; EU 2006; 49: 441-447.
30. Billis A, Guimaraes MS, Freitas LLL et al.: The Impact o the 2005 International Society o Urological Pathology Concensus Conference on Standard Gleason Grading o Prostatic Carcinoma on Needle Biopsies. 10.1016/J. Urol. 2008.04.018; 548-553.
