© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s2/2011, s. 27-33
*Leszek Szczepański
Przegląd ocen metod leczenia zachowawczego choroby zwyrodnieniowej stawów**
Assessments of the non-surgical managements of osteoarthritis – a review
Wyższa Szkoła Społeczno-Przyrodnicza im. Wincentego Pola w Lublinie, Wydział Fizjoterapii
Dziekan: dr Krzysztof Metera, prof. WSSP
Streszczenie
Istnieją liczne metody leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów (ch.z.s.), jednak ich skuteczność jest bardzo ograniczona bądź dyskusyjna. W miarę pojawiania się doniesień o nowych doświadczeniach klinicznych, rekomendacje metod wybranych przez komisje powołane przez towarzystwa naukowe, ulegają ostatnio częściowym modyfikacjom. Nadal polecane są metody niefarmakologiczne, ale okazuje się, że większość z nich ma wartość ograniczoną lub niepewną. Nie wykazano, by leczenie ruchem mogło poprawić stan anatomiczny chrząstki stawowej. Wyraźną poprawę funkcji i zmniejszenie bólu można osiągnąć tylko niektórymi metodami fizykoterapeutycznymi jak zabiegami cieplnymi, TENS czy akupunkturą. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (n.l.p.z.) u większości chorych działają skuteczniej od acetaminofenu. Skuteczność przeciwbólowa wszystkich n.l.p.z. jest podobna, ale reakcję osobnicze różne. Glikokortykosteroidy znajdują zastosowanie w doraźnie stosowanych pojedynczych iniekcjach dostawowych, ale działanie trwa zwykle najwyżej parę tygodni po wstrzyknięciu. Podawanie preparatów kwasu hialuronowego głównie do stawu kolanowego (wiskosuplementacja) redukuje ból i poprawia funkcję. Efekt leczenia serią zastrzyków pojawia się po paru tygodniach i trwa przez parę miesięcy. Ostatnie badania kliniczne nad tak zwanymi lekami modyfikującymi przebieg choroby zwyrodnieniowej (siarczan glukozaminy, siarczan chondroityny, diacereina i piaskledyna) wykazały ich wyraźne działanie objawowe. Są też doniesienia sugerujące ich korzystny wpływ na chrząstkę stawową. Liczne inne metody lecznicze mają prawdopodobnie wartość placebo. Prowadzone są badania nad wartością zastosowania licznych innych środków farmakologicznych w leczeniu ch.z.s.
Summary
The methods of the treatment of osteoarthritis (OA) are numerous. Their efficacy is limited or uncertain. Recently the results of many clinical trials were published. The recommendations of the treatment of OA were partially modified. All non-pharmacological methods are still recommended but it was appeared that the efficacy of majority of them is limited or uncertain. Insufficient evidence was found that exercise therapy can be an effective management approach for chondroprotection. Recent trials failed to confirm the efficacy of many physiotherapeutic modalities. Some symptomatic improvements can be obtain treating by heat, TENS or acupuncture. Acetaminofen is less effective in reducing of pain then non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The efficacy of all NSAIDs is similar. Exacerbations of OA can be treated by intraarticular injections of glikocorticosteroids. Only a few injections can be done during one year. Improvement lasts no more than a few weeks. Viscosupplementation by intraarticular 3-5 injections(mainly to the knee joint) of hyaluronic acid or its derivatives can reduce pain and improve joint functions for a few months. Recent trial confirm the symptomatic efficacy of “disease modifying osteoarthritis drugs”: glucosamine sulfate, chondroitine sulfate, diacerein and piascledin. Some evidences of retarding the progression of OA by these drugs were noted. There are many methods of treating OA probably having only value of placebo. Numerous investigations are conducted for searching of new and better modalities for treating OA.
Choroby zwyrodnieniowej stawów (ch.z.s.) nie można wyleczyć, ale można ją leczyć. Proponuje się setki sposobów leczenia, ale nie dysponujemy środkiem, który wyleczyłby, albo przynajmniej powstrzymał rozwój choroby. Skuteczność terapeutyczna leków i metod postępowania leczniczego jest najczęściej przypuszczalna lub prawdopodobna, ale nie udowodniona. Powstała potrzeba wyodrębnienia i określenia przez autorytety światowe w zakresie leczenia chorób stawów tych metod leczenia, które należy polecać i stosować.
Komisje ekspertów opracowały standardy leczenia ch.z.s. które powinny wyznaczać zasady postępowania w codziennej praktyce lekarskiej. Jednakże ambicją każdego międzynarodowego towarzystwa naukowego zainteresowanego leczeniem chorób układu ruchu, a nawet prawie każdego towarzystwa krajowego, było opracowanie własnych zasad leczenia. Powstały liczne, często różniące się, rekomendacje leczenia ch.z.s (1-10). Na zlecenie Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego, opracowaliśmy również standardy polskie, oparte głównie na międzynarodowych (11).
Od czasu pierwszych opracowań w rekomendacjach leczenia ch.z.s. nie zaszły rewolucyjne zmiany.
Artykuł prezentuje nowe doświadczenia w leczeniu ch.z.s. oraz praktyczne uwagi i przemyślenia wynikających z aktualnych doniesień i codziennych obserwacji lekarskich, nie wdając się w rozważania o fizjologicznych podstawach ani o mechanizmach działania, stosowanych środków farmakologicznych.
Wszystkie rekomendacje kładą szczególny nacisk na celowość wykorzystania metod postępowania niefarmakologicznego przyjmując, że skuteczność ich jest udowodniona. Jednakże wartość niektórych z tych metod jest w świetle ostatnich doniesień, jak i codziennych obserwacji lekarskich albo niewielka, albo nie udowodniona.
Wymienione w pierwszej kolejności przez komisje ACR i EULAR (2-5) standardy postępowania w ch.z.s.: edukacja pacjenta, programy samopomocy, urządzenia ułatwiające codzienną aktywność i telefoniczny kontakt pracownika socjalnego trudno uznać za metody lecznicze. Są to raczej elementy postępowania ułatwiające życie chorego. Właściwe poinformowanie pacjenta jest dobrym zwyczajem w leczeniu każdej choroby. Nieliczni nasi potrzebujący mają nowoczesne wózki inwalidzkie napędzane energią elektryczną. W Polsce nie działają programy samopomocy chorych na ch.z.s., a stałego kontaktu telefonicznego z pracownikiem socjalnym nie doświadczył żaden z pozostających pod moją opieką licznych chorych na proces zwyrodnieniowy stawu biodrowego czy kolanowego, chociaż prawdopodobnie takie postępowanie jest wpisane do obowiązków pracowników socjalnych.
Zbiory standardów rekomendują bez uwag i zastrzeżeń leczenie ruchem: aerobik, ćwiczenia w wodzie, pływanie, spacery, ćwiczenia w podwieszeniu, ćwiczenia wzmacniające siłę mięśni, ćwiczenia rozciągające (1-11). Celem tych zabiegów jest wzmocnienie siły mięśniowej, poprawa koordynacji ruchu, zmniejszenie napięcia mięśniowego, poprawa energii życiowej, poprawa ruchomości chorych stawów. Rzeczywista wartość leczenia ruchem nie została dokładnie określona. Rekomendacje OARSI z 2007 roku (9) oparto na wynikach wiarygodnych badań, w których wykazano skuteczność ćwiczeń wzmacniających mięśnie, ćwiczeń w wodzie i aerobiku. Wartość ćwiczeń w wodzie, określoną metaanalizą 6 badań, w których leczono łącznie 800 chorych na ch.z.s. kolanowych i/lub biodrowych oceniono pozytywnie, ale efekt tego leczenia był niewielki i krótkotrwały (12). Autorzy doniesienia zwracają uwagę, że wyniki te nie mogą być uznane za dowód skuteczności i wartości leczenia ruchem w wodzie.
Koronnym argumentem za celowością leczenia ruchem ch.z.s. jest sposób przenikania substancji odżywczych do chrząstek stawowych. Chrząstka nie posiada naczyń krwionośnych. Odżywiana jest poprzez zasysanie płynu stawowego w mechanizmie sprężania i rozprężania. Bez ruchu chrząstka nie odkształca się i nie jest odżywiana. Ruch wydaje się zbawienny dla odbudowy chrząstki stawowej w procesie zwyrodnieniowym (13, 14). Trudno jest jednak zacytować choćby jedno badanie kliniczne, które w sposób bezsporny udowodniłoby pozytywny wpływ ćwiczeń ruchowych na zniszczoną w procesie zwyrodnieniowym chrząstkę stawową. McNair i wsp. (15) dokonali przeglądu ponad 4000 badań nad wartością leczenia ch.z.s. ruchem. Tylko 338 z nich uznali za godne analizy i tylko 6 zawierało kryteria włączenia. Ta metaanaliza nie pozwoliła na uznanie, że istnieją dowody naukowe na skuteczność krótkotrwałych ćwiczeń ruchowych w walce z bólem i w walce o poprawę ruchomości i jakości życia w ch.z.s. biodrowych.
Celowe i uzasadnione jest zalecanie umiarkowanych i nie obciążających staw ćwiczeń fizycznych w ch.z.s. Można po nich spodziewać się pewnej poprawy funkcji, ale nie uzyskano dowodów, że prowadzić one mogą do regeneracji uszkodzonych w procesie zwyrodnieniowym tkanek stawowych. Zalecenia kinezyterapeutyczne nie są akceptowane przez znaczną część chorych, bowiem maja oni obawę, że nieostrożny ruch wywoła lub nasili ból w chorym stawie.
Redukcja nadwagi należy do powszechnie akceptowanych standardów postępowania, a celowość jej nie podlega dyskusji (16-18).
Zagrożeniem poważniejszym od nadwagi wieku późnego jest otyłość w dzieciństwie. W ch.z.s. biodrowych i kolanowych nadwaga zwiększa nacisk na uszkodzone powierzchnie stawowe, nasila ból i pogarsza funkcję kończyn dolnych. Wykazano statystycznie znamienne zmniejszenie bólu i poprawę funkcji po redukcji wagi o co najmniej kilka kilogramów, ale efekt ten nie dotyczył wszystkich chorych (18).
Pomoce ortopedyczne: laski, kule, opaski elastyczne, korektory osi kończyny, wkładki korekcyjne do obuwia, zewnętrzne korektory ustawienia rzepki mogą przynieść istotną korzyść wybranym chorym. Jednak liczni pacjenci kategorycznie odmawiają używania jakichkolwiek korektorów jako widocznych oznak choroby. Częste są również trudności przyzwyczajenia się do używania korektora. U licznych chorych zmianom zwyrodnieniowym w stawach kolanowych towarzyszą żylaki podudzi. Stosowanie opasek uciskowych jest w tych przypadkach przeciwwskazane.
W 2005 roku przedstawiono metaanalizę 4 badań nad stosowaniem ortoz i stabilizatorów w łącznie 444 przypadkach ch.z.s. (19). W badaniach tych odnotowano pewne korzyści tego leczenia, ale ogólnie efekty były gorsze od spodziewanych. Wyniki tych badań dostarczyły ograniczone dowody na dodatkowe korzyści stosowania stabilizatorów. Zanotowano również objawy niepożądane: bóle łydek, stóp, krzyża.
Pomoce ortopedyczne należy rozważyć w każdym przypadku, próbować zastosowania u licznych, stosować u wybranych.
Fizykoterapia i balneologia proponują nam szeroki wachlarz możliwości leczniczych, bowiem zdecydowana większość zabiegów posiada działanie przeciwbólowe. Jest wiele doniesień o leczeniu tymi metodami ch.z.s., ale z reguły nie spełniają one kryteriów badań opartych na dowodach naukowych.
Ogłoszone w 2008 roku rekomendacje OARSI (10) przyjmują, że spośród tych zabiegów w ch.z.s. korzystnie działa: ciepło, przezskórna elektryczna stymulacja nerwów (transcutaneous electrical nerve stimulation – TENS) i akupunktura. Korzyści tych zabiegów polegają na łagodzeniu bólu. Zabiegi cieplne należy rozumieć szeroko – wszystkie, które ogrzewają tkanki, zarówno bezpośrednio, jak na przykład okłady borowinowe, jak i poprzez zjawiska fizyczne, jak diatermia. TENS jest zabiegiem godnym polecenia, bowiem jest bezpieczny, urządzenie do stosowania niedrogie, a zabiegi, o prawie nieograniczonym czasie trwania, może sobie aplikować sam odpowiednio poinstruowany pacjent. Nie u każdego chorego udaje się tą metodą uzyskać zadawalający efekt, ale niektórzy uważają ją za najlepszy sposób łagodzenia bólu. Akupunkturą uzyskuje się wyraźne działanie przeciwbólowe u licznych chorych (10).
Wymienione zabiegi nie wykluczają stosowania innych metod fizykoterapeutycznych. Krioterapia zdecydowanie zmniejsza ból poprawiając ruchomość stawu i ułatwiając kinezyterapię. Niemniej z metaanalizy 23 badań opublikowanych w latach 2002-2006 nie wynikają pozytywne wnioski o wartości tej metody leczenia ch.z.s (9). Wydaje się, że lepsze wyniki leczenia można uzyskać okładami borowinowymi.
Rozbieżne oceny dotyczą wartości stosowania laseru. Wyniki 5 spośród 8 badań, w których oceniano leczenie laserem łącznie 233 chorych na ch.z.s. przemawiają za jego skutecznością przeciwbólową (20).
Dość powszechnie stosowane są ultradźwięki. Jednak analiza 293 badań nad wartością stosowania ultradźwięków w różnych zespołach bólowych układu ruchu (w tym głównie ch.z.s.), publikowanych od 1950 roku, nie dostarczyła wyraźnych dowodów skuteczności (3, 11).
Stosowanie metod fizykoterapeutycznych, oparte jest na doświadczeniach empirycznych, ale brak jest dobrze zaplanowanych, kontrolowanych badań.
Przyjmowanie leków przeciwbólowych i niesteroidowych leków przeciwzapalnych (n.l.p.z.) jest najpowszechniej stosowaną metodą farmakoterapii ch.z.s (13, 14, 21-25). Często nadużywaną. Wielu chorych przyjmuje te leki nie w celu łagodzenia dolegliwości, a w przeświadczeniu o ich pozytywnym działaniu na przebieg choroby. Rola lekarza powinna w licznych przypadkach polegać nie tylko na przepisaniu tych leków, ale także na wytłumaczeniu na czym polega ich działanie i kiedy nie należy ich stosować (13,16). Bezpieczniejszą, chociaż mniej skuteczną jest przeskórna metoda podawania w maściach kremach, żelach i z użyciem rozpylaczy.
Znane są zalecenia rozpoczynania farmakoterapii ch.z.s. od acetaminofenu (paracetamolu), oparte na lepszej tolerancji tego leku niż n.l.p.z. (21). Posiada on działanie wyłącznie przeciwbólowe. Uznanie acetaminofenu za lek pierwszego wyboru można przyjąć tylko u chorych, którzy uzyskują po nim wyraźną poprawę. Większość chorych ocenia lepiej stosowanie n.l.p.z. niż acetaminofenu. W 2006 roku ogłoszono wyniki metaanalizy 15 randomizowanych badań, w których porównywano skuteczność acetaminofenu, n.l.p.z. i placebo u 5869 chorych na ch.z.s (24). Acetaminofen okazał się lepszy od placebo jedynie w 5 z 12 badań. Generalnie lepsze łagodzenie bólu zanotowano po n.l.p.z. Profil bezpieczeństwa był podobny, jedynie po n.l.p.z. zanotowano większy odsetek objawów ubocznych z przewodu pokarmowego. Podczas leczenia aminoacetofenem również mogą pojawić się objawy dyspeptyczne, albo wrzód żołądka. Nie należy go także stosować u osób z uszkodzeniem wątroby i nerek (13).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Pendleton A, Arden N, Dougados M et al.: EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2000; 59: 936-944.
2. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines: Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905-1915.
3. American Pain Society: Guideline For The Management of Pain in Osteoarthritis, Rheumatoid Arthritis and Juvenile Chronic Arthritis, editor.: Am Pain Soc, Glenview 2002.
4. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part I. Osteoarthritis of the Hip. American College of Rheumatol, Arthritis Rheum 1995; 38: 1535-1540.
5. Hochberg MC, Altman RD, Brandt KD: Guidelines for the medical management of osteoarthritis. Part II. Osteoarthritis of the knee. American College of Rheumatol Arthritis Rheum 1995; 38: 1541-1546.
6. Jordan KM, Arden NK, Doherty M et al.: EULAR recommendations to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of Standing Committee for international Clinical Studies Including Therapeutic Trials(ESCISIT). Ann Rheum Dis 2003; 62: 1145-1155.
7. Zang W, Doherty M, Arden N et al.: EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: Report of Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2005; 64: 655-6.
8. Zang W, Doherty M, Leeb BF et al.: EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: Report of Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66: 377-388.
9. Zang W, Moskowitz RW, Nuki G et al.: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part I: official appraisal of existing treatment guidelines and systematic review of current research evidence. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15: 981-1000.
10. Zang W, Moskowitz RW, Nuki G et al.: OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II; OARSI evidence based expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16: 981-1000.
11. Szczepański L: Standardy postępowania w reumatologii. Choroba zwyrodnieniowa stawów. Medycyna po Dypl 2000; suppl.: 85-94.
12. Bartels EM, Lund H, Hagen KB et al.: Aquatic exercise for the treatment of knee and hip osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD005523.
13. Szczepański L: Choroba zwyrodnieniowa stawów. [In:] Zimmermann-Górska I, editor. Reumatologia kliniczna. Warszawa, PZWL 2008; 765-780.
14. Klimiuk PA, Sierakowski S, Kita K et al.: Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów. Nowa Medycyna 2002; 9: 37-43.
15. Mc Nair, Simmonds MA, Boockock MG et al.: Exercise therapy for the management of osteoarthritis of the hip joint: a systematic review. Arthritis Res Ther 2009; 11: R98.
16. Kucharz EJ: Zachowawcze leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów. Terapia 2007; 12: 21-6.
17. Stanisławska-Biernat E: Społeczne i ekonomiczne aspekty choroby zwyrodnieniowej stawów. Pol Arch Med Wewn 2008; 118 (Suppl.): 50-53.
18. Christensen R, Bartels EM, Astrup A et al.: Effect of weight reduction in obese patients diagnosed with knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 433-9.
19. Brouwer RW, Jakma TS, Verhagen AP et al.: Braces and orthoses for treating osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004020.
20. Brosseau L, Robinson V, Wells G et al.: Low level laser therapy (Classes III) for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD002048.
21. Bradley JD, Brandt KD, Katz BP et al.: Comparison of an antiinflammatory dose of ibuprofen, an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee. New Eng J Med 1991; 325: 87-91.
22. Brandt KD: Diagnosis and Nonsurgical Management of Osteoarthritis.: editor. Professional Communication Inc Caddo OK, USA 2000; 1-304.
23. Brandt KD: The Role of Analgesics in the Management of Osteoarthritis Pain. Am J Ther 2000; 7: 75-90.
24. Towheed TE, Maxwell L, Judd MG: Acetaminofen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD004257.
25. Watson M, Brokes St, Faulkner A et al.: Non-aspirin, non-steroidal anti-inflammatory drugs for treating osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2007; 1: CD000142.
26. Orbach D, Hiesiger E: Analgezia opioidowa w bólu przewlekłym pochodzenia nienowotworowego. Ból 2001; 2: 13-24.
27. Kruse DW: Intraarticular cortisone injection for osteoarthritis of the hip. Is it effective? Is it safe? Curr Rev Musculoskelet Med 2008; 3-4: 227-33.
28. Theiler R, Bruhlmann P: Overall tolerability and analgesic activity of intra-articular sodium hyaluronate in the treatment of knee osteoarthritis. Cur Med Res Opin 2005; 21: 1727-1733.
29. Castellacci E, Polieri T: Antalgic effect and clinical tolerability of hyaluronic acid in patients with degenerative diseases of knee cartilage: an outpatient treatment survey, Drugs Exptl Clin Res 2004; 30: 67-73
30. Bellamy N, Campbell J, Robinson V et al.: Viscosupplementation for the treatment of osteoarthritis of the knee. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2: CD005321.
31. Conrozier T, Vignon E: Is the evidence to support the inclusion of viscosupplementation in the treatment paradigm for patients with hip osteoarthritis? Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 711-6.
32. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP et al.: Glucosamine therapy for treatment osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2005; 2: CD002946.
33. Towheed TE: Current Status of Glucosamine Therapy in Osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003; 49: 601-604.
34. Clegg DO, Reda DJ, Hams CL et al.: Glucosamine, chondroitine sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006; 354: 795-808
35. Pavelka K, Gatterova J Olejarova M et al.: Glucosamine sulfate use and delay of progression of knee osteoarthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 2112-2123.
36. Mazieres B, Hucher M, Zaim M et al.: Effect of chondroitin sulfate in symptomatic knee osteoarthritis: A multicenter, randomized, double blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2007; abstr./ard.2006.059899.
37. Michel BA, Stucki G, Frey D et al.: Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee. A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 53: 779-786.
38. Uebelhart D, Malaise M, Marcolongo R et al.: Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomized, double-blind, multicenter study versus placebo. Osteoarthritis Cart 2004; 12: 269-276.
39. Verbruggen G, Goemaere S, Veys EM.: Systems to assess the progression of finger joint osteoarthritis and the effects of disease modifying osteoarthritis drugs. Clin Rheumatol 2002; 21: 231-243.
40. Bagchi D, Misner B, Bagchi M et al.: Effects of orally administrated undenaturated type II collagen against arthritic inflammatory diseases. A mechanistic exploration. Int J Clin Pharmacol Res 2002; 22: 290-7.
41. Fidelix TS, Soares BG, Trevisani VF: Diacerein for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 1: CD005117.
42. Blotman F, Maheu E, Wulik A et al.: Efficacy and safety of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of symptomatic osteoarthritis of the knee and hip. Rev Rhum 1997; 64: 825-834.
43. Maheu E, Mazires B, Valat JP et al.: Symptomatic efficacy of avocado/soyabean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the knee and the hip. Arthrits Rheum 1998; 41: 81-91.
44. Szczepański L, Chudzik D, Mazurek M et al.: Badania skuteczności i tolerancji preparatu „Pagosid” (wyciąg z korzenia Harpagophytum Procumbens) w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów. Reumatologia 2000; 38: 67-73.
45. Vincenti MP, Clark IM, Brinckerhoff CE: Using inhibitors of metaloproteinases to treat arthritis: easier said then done? Arthritis Rheum 1994; 37: 1115-1125.
46. Homma A, Sato H, Okamachi A et al.: Novel hialuronic acid – methotrexate conjugates for osteoarthritis treatment. Bioorg Med Chem 2009; May 3.
47. Brandt KD: Modification by oral doxycycline administration of articular cartilage breakdown in osteoarthritis. J Rheumatol 1995; 22: 149-151.
48. Chandrasekhar S, Harvey AK: Transforming growth factor beta is a potent inhibitor of IL-1 induced protease activity and cartilage proteoglycan degradation. Biochem Biophys Res Commun 1988; 157: 1352.
49. Brittberg M: Treatment of deep cartilage defects in the knee with autologous chondrocyte transplantation. N Engl J Med 1994; 331: 889-895.
