Upływa ponad 8 lat od publikacji zatytułowanej „Nefrologia kołem zamachowym rozwoju medycyny ostatniego półwiecza” (Nefrol Dial Pol 2003, 7, 1-3). Pracę tę streściłem w następujący sposób:

„Już od wielu tysięcy lat doceniano rolę nerek w utrzymaniu dobrego stanu zdrowia człowieka. Dzięki wielu odkryciom w naukach podstawowych w drugiej połowie XX stulecia dochodzi do dramatycznego rozwoju nefrologii, którego skutki wpłynęły na rozwój wielu innych specjalności lekarskich. Poznanie molekularnego podłoża homeostatycznej roli nerek w zakresie gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej oraz mechanizmów jej regulacji, wprowadzenie terapii nerkowozastępczej i transplantacji nerek w rutynowe lecznictwo schyłkowej niewydolności nerek oraz poznanie endokrynnej roli nerek przyczyniły się do gwałtownego rozwoju innych specjalności medycznych. Toteż nie przesadne jest twierdzenie, że nefrologia stała się kołem zamachowym postępów medycznych drugiej połowy XX wieku”.

W naszym dzisiejszym wystąpieniu pragniemy udowodnić, że również w pierwszym dziesięcioleciu XXI wieku nefrologia była dynamicznie rozwijającą się dziedziną, wpływającą na rozwój wielu innych dyscyplin medycznych. Ramy czasowe naszego wystąpienia pozwalają na omówienie tylko niektórych zagadnień i odkryć, dowodzących słuszności powyższego twierdzenia.

Nowe ogniwa układu reninowo-angiotensynowo--aldosteronowego (1-3). Chociaż prorenina zidentyfikowana została już kilkadziesiąt lat temu, to dopiero odkrycie w 2002 roku receptora (pro)reninowego (P)RR) stały się impulsem do szerokich badań układu RA (1). Wykazano przede wszystkim, że prorenina łącząc się z receptorem (P)RR błony komórkowej jest rozrusznikiem nie tylko klasycznego szlaku sygnalizacyjnego prowadzącego do powstawania angiotensyny II, ale może także łączyć się z białkiem PLZF (promyelocytic zinc finger) lub białkiem pęcherzykowej ATPazy, tworząc kompleks określany skrótem ATP6AP2. Kompleks PLZF z (P)RR ulega translokacji do jądra komórkowego, gdzie inicjuje hamowanie syntezy (P)RR (mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego). Kompleks ATP6AP2 z (P)RR łącząc się z białkiem LRP5/6 (lipoprotein receptor-related protein) uruchamia szlak sygnalizacyjny Wnt, prowadzący do uwolnienia katenniny i stymulacji w jądrze komórkowym genów kodujących czynniki angiogenetyczne i prozapalne (1). Aktywacja ww. szlaków sygnalizacyjnych ma uczestniczyć w patogenezie retinopatii i nefropatii cukrzycowej oraz w patogenezie martwicy kardiomiocytów u myszy. Poznanie ww. szlaków sygnalizacyjnych angiotensynoniezależnych inicjowanych receptorem (P)RR zapewne przyczyni się do poszukiwania nowych leków blokujących nowo poznane ogniwa układu RAA.

Wykrycie konwertazy 2 angiotensyny (ACE2) katalizującej powstawanie angiotensyny-1-7 spowodowało nowe spojrzenie na układ RAA (4, 5). Wykazano, że angiotensyna-1-7 jest ważnym ogniwem hamującym rozwój nadciśnienia tętniczego i przerost mięśnia sercowego, procesy zapalne w aterogenezie naczyń i procesy włóknienia kłębuszków nerkowych, co sugerowało, że ten heptapeptyd jest antagonistą angiotensyny-1-8, głównego ogniwa klasycznego układu RA. Pewnym zaskoczeniem było stwierdzenie wystąpienia pewnych objawów niekorzystnych przy zwiększonej ekspresji ACE2 w postaci zwiększonego przekształcenia się komórek nabłonkowych w komórki mezenchymalne. Tym niemniej stymulatory syntezy ACE2 mogą stanowić nowe narzędzie skuteczniejszego zwalczania nadciśnienia tętniczego, szczególnie u chorych wykazujących zjawisko „escape” po stosowaniu inhibitorów ACE1 lub/i blokerów receptorów AT-1.

Upłynęło kilkanaście lat od wykrycia czynnika wzrostowego fibroblastów 23 (FGF23) – fosfatoniny działającej fosfaturycznie w stanach fizjologicznych i chorobowych. Od tego czasu wiedza nasza o tym hormonie i jego powiązaniu z białkiem Klotho uległa istotnemu wzbogaceniu. Jak wiadomo FGF23 wydzielany jest przez osteocyty i osteoblasty. Czynnikami pobudzającymi jego wydzielanie są m.in. hiperfosfatemia i 1,25(OH)₂D, podczas gdy ograniczenie podaży fosforanów ma działanie hamujące na sekrecję tego hormonu (6-8). FGF23 wykazuje działanie hamujące na sekrecję parathormonu (PTH) oraz 1-hydroksylację 25-OH-D, natomiast działanie stymulujące na 24-hydroksylację witaminy D (9), przez co dochodzi do zmniejszenia syntezy 1,25(OH)₂D. Relacja pomiędzy sekrecją FGF23 a PTH wydaje się być bardziej złożona i w dużym stopniu zależna od fazy przewlekłej choroby nerek (6, 10, 11, 12). Wyniki badań ostatnich lat sugerują, że FGF23 nie tyle zależy od aktualnej fosfatemii, ile od ogólnoustrojowego bilansu fosforanowego (13). Jego stężenie we krwi wzrasta już w fazie 2-3 przewlekłej choroby nerek tj. w stadium choroby, w której fosfatemia jest prawidłowa, a stężenie PTH prawidłowe lub umiarkowanie podwyższone (9, 12, 13). Hormon ten stymulując endocytozę kotransportera sodowo-fosfaronowego 2a i 2c hamuje resorpcję zwrotną fosforanów przez cewki proksymalne, przez co zwiększa fosfaturię i obniża fosfatemię (6, 9). Koreceptorem FGF23 jest białko Klotho, występujące nie tylko w nerkach, ale również w przytarczycach i OUN (14). Białko Klotho określane jest jako „eliksir” młodości (15) wykazując działanie hamujące proces starzenia. Niedobór białka Klotho przyspiesza procesy kalcyfikacji u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek (7, 16). Jego sekrecja obniża się w ostrej niewydolności nerek (17) oraz już we wczesnych stadiach przewlekłej choroby nerek (18-20) U chorych z przewlekłą niewydolnością nerek w stadium 4 i 5 stwierdza się znamienne zmniejszenie liczby receptorów dla FGF23 i białka Klotho w przytarczycach (21). W badaniach doświadczalnych wykazano natomiast nie zmniejszenie ale wzrost ekspresji białka Klotho (22). Większość badań przemawia za występowaniem oporności przytarczyc na białko Klotho i FGF23, spowodowanej zmniejszeniem liczby receptorów (6, 12, 14).

Chociaż wyniki badań nad rolą fizjologiczną i w stanach chorobowych FGF23 i białka Klotho nie są jeszcze jednoznaczne, przyjmuje się, że stężenie tego hormonu we krwi można uważać za wczesny biomarker progresji przewlekłej choroby erek (10, 11, 21) i predyktor wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych (9-11, 21). Ponadto sądzi się, że białko Klotho może być bardzo wczesnym biomarkerem ostrego uszkodzenia nerek, charakteryzującego się spadkiem jego stężenia we krwi i wydalania z moczem (17, 20). Poznanie ww. nowych ogniw regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej i przemiany witaminy D zapewne zaowocuje nowymi możliwościami leczniczymi u chorych z przewlekłymi chorobami nerek i towarzyszącymi zaburzenia gospodarki mineralnej i kostnymi.

Sód jest głównym kationem przestrzeni wodnej pozakomórkowej, w tym pozakomórkowej śródnaczyniowej (wolemii) i śródmiąższowej (przestrzeni wodnej pozakomórkowej pozanaczyniowej).

Precyzyjna kontrola nerkowej regulacji gospodarki sodowej jest gwarantem stałej wolemii i prawidłowego ciśnienia tętniczego. W regulacji tej uczestniczą:

– wielkość przesączania kłębuszkowego (regulacja nerwowa i hormonalna);

– sprzężenie cewkowo-kłębuszkowe;

– czynniki fizyczne (ciśnienie śródcewkowe, stres ścinający płynu cewkowego, rzęskowa regulacja transporterów i wymieniaczy sodu);

– wchłanianie zwrotne sodu w cewce proksymalnej (NHE3, wymieniacz Cl^–/HCO₃^–, Na^+, K⁺-ATPaza, angiotensyna-1-7 i 2-8, dopamina, NO, oubaina endogenna, endogenne czynniki natriuretyczne, kotransporter Na⁺, K⁺, 2Cl^–, endotelina);

– wchłanianie zwrotne Na przez cewkę dystalną (ENaC, kotransporter Na⁺, K⁺-2Cl^–, kotransport Na⁺-Cl^–, modulatory funkcji tych kanałów, takie jak aldosteron, proteazy, kinazy WNK-1-4, SGK1, cytochrom p-450-monooksygenaza).

Wśród wymienionych czynników niektóre z nich wykorzystano już w praktyce. Koncertowa współpraca ww. czynników regulacyjnych sprawia, że ze 1250--1500 g przesączonego w kłębuszkach nerkowych w ciągu doby chlorku sodu zaledwie mniej niż 0,5% ulega wydalaniu z moczem. W zależności od wielkości podaży sodu w pokarmach dobowe wydalanie tego jonu z moczem może wahać się od zaledwie 10-20 mmol do kilkuset mmol. Zaburzenia wydalania sodu przez nerki są ważnym ogniwem rozwoju zarówno nadciśnienia pierwotnego, jak i wielu postaci nadciśnienia objawowego.

Szersza charakterystyka wymienionych czynników regulacji wraz z obszernym piśmiennictwem znajduje się w naszej pracy ujętej pod numerem 23 bibliografii.

Rola nerek w gospodarce wodno-elektrolitowej i patogenezie nadciśnienia tętniczego jest znana od wieków. Sód jako główny jon słabo przepuszczalny przez błony komórkowe jest determinantem efektywnej objętości krwi krążącej (wolemii) i wielkości przestrzeni wodnej pozakomórkowej pozanaczyniowej, zwanej również przestrzenią wodną śródmiąższową. Zmiany efektywnej molalności płynu pozakomórkowego jest przyczyną ruchu wody pomiędzy przestrzenią śródkomórkową a pozakomórkową. Nadmiar podaży sodu, zwiększając przestrzeń wodną pozakomórkową, w tym szczególnie śródnaczyniową, staje się ważnym determinantem ciśnienia tętniczego (24). W ostatnich latach poznano wiele nowych szlaków nerkowych modulujących nerkową gospodarkę. Zostały one wyspecyfikowane w pracy (23). I tak w ostatnich latach poznano nowe ogniwa regulacji gospodarki sodowej mogącej się stać potencjalnymi tarczami ataku farmakologicznego nadciśnienia tętniczego (25). Wśród nich należy wymienić: WNK kinazy, małocząsteczkowe białka wiążące GTP i kinazy białek aktywowane przez mitogeny, „tratwy lipidowe” i kaweole błon komórkowych cewek nerkowych, kotransporter sodowo-potasowo-dwuchlorkowy (NKCC), receptorowe i niereceptorowe kinazy tyrozynowe, tkankę tłuszczową jako źródło związków wazoaktywnych (adipokiny), macierz pozakomórkową oraz limfocyty. Postępy w tym zakresie podsumowaliśmy w niedawno opublikowanej pracy (25).

Postępy w zakresie poznania nowych szlaków sygnalizacyjnych, czuwających nad nerkową regulacją gospodarki sodowej zapewne zaowocują wprowadzeniem nowych strategii leczniczych.