Ciśnienie tętnicze jest mierzalną wypadkową działania złożonych układów regulujących średnicę naczyń, objętość minutową serca oraz skład i objętość przestrzeni wodnych organizmu. Wysokość ciśnienia tętniczego jest fenotypem zależnym od zmiennych wpływów środowiska na ekspresję wielu genów kodujących poszczególne składowe układów regulujących ciśnienie. W erze przed-genomowej główne źródło wiedzy na temat roli czynników genetycznych w patogenezie nadciśnienia stanowiły biometryczne badania rodzin. Ogólny wniosek, który i dzisiaj można sformułować na ich podstawie sprowadza się do stwierdzenia, że im bliższy stopień genetycznego pokrewieństwa, tym bardziej zbliżone wartości ciśnienia. Często szacuje się, że wysokość ciśnienia tętniczego jest w 30-40% uwarunkowana genetycznie, ale opinia taka interpretowana w sposób bezpośredni i uproszczony może być źródłem poważnych nieporozumień. Lapidarnie ujął to Harrap, twierdząc, że nonsensem jest wnioskowanie, że przy skurczowym ciśnieniu tętniczym równym 170 mmHg od genów zależy 68 mmHg, a pozostałe 102 mmHg warunkują tylko wpływy środowiska.

Wprowadzenie w ostatnich trzech dekadach nowoczesnych narzędzi diagnostycznych z dziedziny biologii molekularnej spowodowało olbrzymi postęp w wyjaśnianiu genetycznych mechanizmów wielu chorób, w tym i nadciśnienia tętniczego. Oczywiście, nawet najbardziej wyrafinowane metody molekularne nie zastąpią w rozpoznaniu nadciśnienia tradycyjnego pomiaru ciśnienia tętniczego. Nie takie jest bowiem ich miejsce we współczesnej hipertensjologii. Jesteśmy aktualnie nie tylko świadkami, ale i uczestnikami procesu zdobywania wiedzy na temat roli zmienności poszczególnych genów (polimorfizm genów kandydatów), a od kilku lat, dzięki metodom tzw. wysoce przepustowego genotypowania (high-throughput genotyping), również zmienności całego genomu w kształtowaniu podatności do nadciśnienia tętniczego i predyspozycji do jego powikłań narządowych, a także na temat dziedzicznych mechanizmów warunkujących skuteczność i bezpieczeństwo terapii hipotensyjnej (farmakogenetyka i farmakogenomika leków przeciwnadciśnieniowych). Natomiast, jak dotąd, jedynym praktycznym zastosowaniem badań genetycznych w hipertensjologii jest diagnostyka molekularna przyczyn rzadkich monogenowych form nadciśnienia tętniczego.

„Treasure your exceptions” – takiej rady udzielił słuchaczom blisko 100 lat temu pierwszy „mendlowski” genetyk sir William Bateson z Oxfordu podczas wykładu w Towarzystwie Królewskim. I choć nie jest do końca jasne, w jaki sposób doszedł on do powyższego wniosku, to właśnie wyjątki stwarzają niepowtarzalną możliwość poznania ogólnych reguł genetyki. Osiągnięcia genetyki molekularnej, także w zakresie nadciśnienia tętniczego, sprawiają, że dzisiaj zasada Batesona staje się jeszcze bardziej aktualna.

Dotychczas wykryto co najmniej 10 jednogenowych form nadciśnienia tętniczego (tab. 1). Część autorów do tej klasyfikacji włącza także monogenowe postacie guza chromochłonnego. Z kolei, niedobór 11β-hydroksylazy steroidowej i niedobór 17α-hydroksylazy steroidowej reprezentują odmiany wrodzonej hiperplazji nadnerczy, gdzie nadciśnienie jest tylko jednym z licznych objawów, będących następstwem zaburzonej steroidogenezy. Obniżenie aktywności 11β-hydroksylazy steroidowej w następstwie mutacji genu CYP11B1 prowadzi do zmniejszenia wytwarzania kortyzolu i gromadzenia się jego prekursorów, takich jak 11-deoksykortyzol i deoksykortykosteron (DOC). Ten ostatni, przejawiając właściwości mineralotropowe, nasila reabsorpcję sodu przez nerki, prowadzącą do hiperwolemii i nadciśnienia tętniczego. Nasilenie syntezy androgenów w następstwie wykorzystywania gromadzących się pośrednich związków steroidowych manifestuje się wirylizacją dziewcząt i przedwczesnym dojrzewaniem płciowym chłopców. Z kolei mutacje genu CYP17 powodują niedobór 17α-hydroksylazy, co prowadzi do zmniejszenia syntezy kortyzolu i hormonów płciowych oraz gromadzenia się steroidów pozbawionych grupy OH przy węglu C17. Nadmiar kortykosteronu i DOC stanowi przyczynę nadciśnienia z towarzyszącą hipokaliemią. Nadciśnieniu towarzyszy również hipogonadyzm u osób płci żeńskiej i obojnactwo rzekome u osób płci męskiej.

W 1963 roku Grant Liddle opisał pierwszy przypadek chorej rasy kaukaskiej z nadciśnieniem tętniczym, hipokaliemią, niską aktywnością reninową osocza oraz niskim stężeniem aldosteronu w osoczu. Chora nie reagowała na leczenie spironolaktonem, podczas gdy zastosowanie triamterenu i ograniczenie spożycia soli znormalizowało zarówno wartości ciśnienia, jak i wskaźniki biochemiczne. W latach 90. ubiegłego wieku stwierdzono, że przyczyną zespołu Liddle`a są mutacje genów SCNN1B i SCNN1G kodujących, odpowiednio: podjednostkę β lub γ nabłonkowego kanału sodowego (ENaC – Epithelial Sodium Channel). Wszystkie te mutacje, z wyjątkiem jednej, powodują skrócenie (mutacje utraty sensu) C-końcowych fragmentów tych podjednostek o kilkadziesiąt aminokwasów (maksymalnie o 75) lub zamianę aminokwasów (mutacje zmiany sensu) w obecnym w tym fragmencie motywie bogatym w prolinę tzw. motyw PY (PPPXY). Motyw PY jest niezbędny dla prawidłowej internalizacji kanału i jego następowej degradacji. Zaburzenie tego procesu prowadzi do konstytutywnej aktywacji ENaC i wzrostu reabsorpcji sodu w cewce dystalnej.

Zespół pozornego nadmiaru mineralokortykosteroidów (AME – Apparent Mineralocorticoid Excess), dziedziczony autosomalnie recesywnie, już we wczesnym okresie życia prowadzi do rozwoju nadciśnienia z typowym, bardzo niskim stężeniem aldosteronu w surowicy, niską aktywnością reninową osocza i hipokaliemią. Przyczyną nadciśnienia jest stymulacja receptora mineralokortykosteroidów (MR) w cewce dystalnej przez kortyzol. Ponieważ kortyzol i aldosteron mają zbliżone powinowactwo do MR, istnieje fizjologiczna ochrona receptora przed pobudzeniem go przez kortyzol. Jej mechanizm polega na przemianie kortyzolu do nieaktywnego kortyzonu w reakcji katalizowanej przez dehydrogenazę 11β-hydroksysteroidową typu 2 (11β-HSD2). Przemiana kortyzolu zapewnia selektywną stymulację receptora mineralokortykosteroidów przez aldosteron. Przyczyną zespołu AME są mutacje genu kodującego 11ß-HSD2 (HSD11B2), które prowadzą do utraty aktywności enzymu. Stąd też charakterystyczną cechą fenotypową AME jest wzrost ilości wydalanych z moczem metabolitów kortyzolu, w stosunku do ilości metabolitów kortyzonu.

W roku 2000 Geller i wsp. odkryli, że substytucja seryny na leucynę w pozycji 810 łańcucha polipeptydowego receptora mineralokortykosteroidów kodowanego przez gen NR3C2 (S810L NR3C2) zwiększa aktywność szlaku transdukcji receptora, prowadząc do rozwoju nadciśnienia tętniczego. Mutacja S810L zwiększa powinowactwo receptora nie tylko dla aldosteronu, ale także dla steroidów pozbawionych grupy hydroksylowej przy C21, takich jak progesteron. Odkrycie to stanowi wyjaśnienie zjawiska zaostrzenia przebiegu nadciśnienia u ciężarnych w tej rodzinie.

Rodzinny hiperaldosteronizm typu I (Familial Hyperaldosteronism type I – FH-I) określany też mianem hiperaldosteronizmu steroidozależnego lub hiperaldosteronizmu poddającego się leczeniu glikokortykosteroidami (GRA – Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism), dziedziczony autosomalnie dominująco, związany jest z podatnością do krwotocznych udarów mózgu oraz do zaostrzenia przebiegu nadciśnienia w ciąży. Cechy fenotypowe, które odróżniają GRA m.in. od zespołu Liddle`a czy AME to podwyższone stężenie aldosteronu w osoczu oraz zwiększone wytwarzanie 18-oksokortyzolu (18-OF) i 18-hydroksykortyzolu (18-OHF). Przyczyną zespołu GRA jest pojawienie się nowego genu, który jest chimerą zbudowaną z promotora genu 11ß-hydroksylazy (CYP11B1) i części kodującej genu syntazy aldosteronu (CYP11B2). Ekspresja genu syntazy aldosteronu podlega wówczas regulacji przez ACTH. W wyniku pojawienia się genu chimerycznego CYP11B1/B2 dochodzi do ektopowej syntezy aldosteronu w warstwie pasmowatej kory nadnerczy, a w konsekwencji do nadciśnienia wywołanego zatrzymywaniem sodu i wody. Leczenie glikokortykosteroidami (deksametazon) powoduje obniżenie stężenia aldosteronu we krwi, normalizację ciśnienia tętniczego i zaburzeń metabolicznych. W odróżnieniu od GRA, typ drugi rodzinnego hiperaldosteronizmu (Familial Hyperaldosteronism type II – FH-II) nie poddaje się leczeniu glikokortykosteroidami, a jego przyczyną nie jest gen chimeryczny CYP11B1/B2. Cechy kliniczne i wskaźniki biochemiczne nie pozwalają na odróżnienie FH-II od sporadycznego pierwotnego hiperaldosteronizmu. Jedynie rodzinne występowanie i wczesny wiek ujawnienia się objawów mogą sugerować wrodzone podłoże choroby. Przy braku identyfikacji genu odpowiedzialnego za FH-II diagnostyka molekularna tego zespołu oparta jest na analizie sprzężenia. Na podstawie oceny dziedziczenia swoistych markerów mikrosatelitarnych w rodzinach dotkniętych FH-II wykluczono sprzężenie tego zespołu z genem syntazy aldosteronu lub genem kodującym pierwszy typ receptora angiotensyny II. W roku 2000 Lafferty i wsp. zidentyfikowali na siódmym chromosomie locus (7p22) sprzężony z tym typem rodzinnego hiperaldosteronizmu.

Z kolei zespół Gordon`a, czyli pseudohipoaldosteronizm typu II (PHAII – pseudohypoaldosteronism type II), dziedziczony autosomalnie dominująco, charakteryzuje się występowaniem nadciśnienia z hiperkaliemią, mimo prawidłowej filtracji kłębuszkowej. Niekiedy objawom tym towarzyszy łagodna hiperchloremia, kwasica metaboliczna i zmniejszenie aktywności reninowej osocza. Podawanie tiazydów powoduje normalizację zarówno wartości ciśnienia, jak i zmian elektrolitowych. Analiza sprzężenia prowadzona w rodzinach dotkniętych tą chorobą ujawniła niejednorodność przyczyn zespołu Gordon`a, wiążąc jego obecność z trzema loci: pierwszym położonym na długim ramieniu chromosomu 1, drugim umiejscowionym na krótkim ramieniu chromosomu 12 lub trzecim na chromosomie 17. W roku 2001 zespół kierowany przez Liftona zidentyfikował geny WNK1 i WNK4 (obecnie zalecane symbole: PRKWNK1 i PRKWNK2), których mutacje są przyczyną dwóch postaci PHAII. Oba geny kodują enzymy z nowoodkrytej rodziny kinaz białkowych WNK (with no K = lysine). Produkty tych genów są obecne w komórkach cewki dystalnej, z tym, że kinaza WNK1 znajduje się w cytoplazmie, podczas gdy kinaza WNK4 jest częścią połączenia ścisłego (tight junction complex). U chorych z PHAII sprzężonym z locus na chromosomie 12 wykryto duże delecje w obrębie pierwszego intronu PRKWNK1, a u osób z zespołem Gordona sprzężonym z locus na chromosomie 17 stwierdzano kosegregujące z chorobą cztery mutacje typu zmiany sensu, z których 3 były położone w odcinku genu PRKWNK4 kodującym fragment białka o wysoce konserwatywnej sekwencji (kodony 562, 564 lub 565). Obecność hiperchloremii i skuteczność terapii PHAII diuretykami tiazydowymi, swoistymi inhibitorami ko-transportera sodowo-chlorkowego (NCCT – Sodium Chloride Co-Transporter) sugerowały, że przyczyną zespołu Gordona może być wzrost aktywności NCCT. W roku 2003 wykazano, że WNK4 jest bezpośrednim inhibitorem NCCT, a swoiste dla PHAII mutacje genu kodującego tę kinazę znoszą jej zdolność hamowania ko-transportera. WNK4 wchodzi również w bezpośrednie interakcje z kanałem potasowym ROMK, a wyjaśnieniem typowej dla chorych z PHAII hiperkaliemii wydaje się być nasilenie procesu hamowania ROMK przez zmutowaną kinazę. Jak dotąd nie poznano jeszcze dokładnego patomechanizmu zespołu Gordona spowodowanego przez mutacje genu kodującego kinazę WNK1.

Na krótkim ramieniu chromosomu 12 (12p) zlokalizowany jest także locus sprzężony z jednogenową formą nadciśnienia skojarzoną z obecnością brachydaktylii typu E (HBS – Hypertension-Brachydactyly Syndrome). Nadciśnienie z brachydaktylią wykryto początkowo tylko u członków jednej rodziny w Turcji, a w następnych latach także w dwóch rodzinach w Ameryce Północnej. W odróżnieniu od zespołu Liddle`a, GRA, czy AME ta postać nadciśnienia charakteryzuje się prawidłową aktywnością reninową osocza i brakiem wrażliwości ciśnienia tętniczego na zmiany podaży sodu. Dodatkową charakterystyczną cechą fenotypową zespołu jest nieprawidłowy, kręty przebieg tętnicy móżdżkowej tylnej dolnej (tzw. PICA loop). Naraghi i wsp. sugerują, że ta anomalia naczyniowa, poprzez ucisk na brzuszno-boczną część rdzenia przedłużonego, może odgrywać istotną rolę w patogenezie nadciśnienia w tym zespole, a być może również w patogenezie nadciśnienia samoistnego. Obecność tej anomalii wykrywano jednak także u osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym. W roku 2004 badacze z zespołu Lufta okryli, że przyczyną HBS jest złożona rearanżacja (delecja, reinsercja i inwersja) na chromosomie 12p.

W tym samym roku Wilson i wsp. opisali dużą rodzinę dotkniętą nieznaną dotąd formą monogenowego nadciśnienia tętniczego. Oprócz podwyższonego ciśnienia tętniczego stałymi objawami u chorych członków tej rodziny była hipercholesterolemia i hipomagnezemia. Przenoszenie cech zespołu wyłącznie w linii matczynej sugerowało mitochondrialny typ dziedziczenia. Analiza genomu mitochondrialnego wykazała u dotkniętych chorobą członków tej rodziny obecność homoplazmicznej mutacji T4291C genu kodującego tRNA dla izoleucyny (tRNA^Ile). Następstwem tej mutacji jest zastąpienie przez cytozynę urydyny położonej tuż przed sekwencją antykodonu tRNA^Ile. W tej pozycji urydyna jest obecna („zakonserwowana”) niemal w każdym z rodzajów cząsteczek tRNA (wyjątek stanowi eukariotyczny incjatorowy tRNA^Met), gdyż zapewnia stabilizację przestrzenną pętli antykodonu tworząc poprzez swoją grupę aminową wiązanie wodorowe z fosforanem trzeciej zasady antykodonu. Brak wiązania wodorowego wskutek zastąpienia urydyny przez pozbawioną grupy aminowej cytozynę ma istotne znaczenie czynnościowe znacząco zaburzając wiązanie takiej cząsteczki tRNA z rybosomem.

W ostatnim czasie część autorów zajmujących się jednogenowymi formami nadciśnienia tętniczego wysunęła hipotezę, że częstość występowania niektórych z nich tj. GRA i zespołu Liddle`a może być wyższa niż początkowo przypuszczano. Czułość i swoistość algorytmu diagnostycznego opartego na analizie wywiadu rodzinnego, objawów klinicznych i biochemicznych wydaje się bowiem niezbyt wysoka, gdyż w zależności od pochodzenia etnicznego, lokalnych czynników środowiskowych oraz odziedziczenia „korzystnych” alleli niektórych genów przeciwdziałających efektom zmutowanych genów, obserwuje się olbrzymie zróżnicowanie cech fenotypowych u osób z mutacjami. Fenotypy te obejmują całe spektrum zmian, od praktycznie bezobjawowego nosicielstwa, poprzez obecność pojedynczych odchyleń biochemicznych (hipokaliemia lub niska aktywność reninowa osocza), aż do wcześnie ujawniającego się ciężkiego nadciśnienia tętniczego z groźnymi powikłaniami narządowymi. Ponadto, Mulatero i wsp. oraz Fardella i wsp. zwrócili uwagę, że u części chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem, którzy nie są nosicielami genu chimerycznego CYP11B1/B2, wynik testu hamowania deksametazonem jest fałszywie dodatni. Z drugiej strony, brak nosicieli tego genu wśród blisko 700 analizowanych chorych z nadciśnieniem samoistnym, wskazuje, że diagnostyka molekularna, która stanowi obecnie podstawę rozpoznania GRA, powinna obejmować jedynie członków rodzin dotkniętych tą formą jednogenowego nadciśnienia i ewentualnie dokładnie zdefiniowaną grupę ryzyka, jaką stanowią chorzy z pierwotnym hiperaldosteronizmem.

Samoistne (pierwotne) nadciśnienie tętnicze, które występuje u ok. 20% populacji jest chorobą o złożonej i wieloczynnikowej etiologii. W odróżnieniu od monogenowych form nadciśnienia spowodowanych mutacjami chorobotwórczymi pojedynczych genów, w nadciśnieniu samoistnym warianty alleliczne genów-kandydatów jedynie usposabiają do wyższych wartości ciśnienia (predisposition but not predestination). Dopiero łączne działanie czynników genetycznych i środowiskowych prowadzi do podwyższenia ciśnienia tętniczego, co jest podstawową cechą fenotypową tej choroby. Ta złożona wieloczynnikowa, a w tym i wielogenowa natura choroby oraz jej wewnętrzna niejednorodność stanowią istotne utrudnienia w wiarygodnej identyfikacji rzeczywistych genów-kandydatów nadciśnienia.

Dwie podstawowe strategie stosowane w określaniu genetycznej predyspozycji do samoistnego nadciśnienia tętniczego to tzw. badanie związku lub badanie asocjacyjne (association study) znane też jako badanie kliniczno-kontrolne (case-control study) oraz analiza sprzężeń (linkage analysis).