Patogeneza nadciśnienia tętniczego jest złożona i wynika przede wszystkim z zaburzeń w obrębie nerek, naczyń krwionośnych, układzie nerwowym, oraz układzie wewnątrzwydzielniczym. Już w początkach badań mechanizmów nadciśnienia tętniczego zwrócono uwagę na fakt, iż we wszystkich z powyższych układów, lub narządów docelowych dochodzi do rozwoju stanu zapalnego. Jeden z głównych podręczników patologii (Robin‘s Pathology), omawiając histopatologię zmian w nerce u chorych ze złośliwym nadciśnieniem tętniczym ilustruje te zmiany zdjęciem typowych zmian arteriol nerkowych o charakterze „łusek cebuli”. Wpatrując się w to zdjęcie wyraźnie widoczne staje się nieopisane przez autora lecz fascynujące zjawisko. Arteriola ta jest bowiem otoczona niemalże morzem mononuklearnych komórek, stanowiących naciek zapalny. Rola stanu zapalnego w patogenezie całego obrazu nadciśnienia tętniczego jest i była akceptowana. Jednakże dotychczasowe rozumienie tej roli uległo w ciągu ostatnich kilku lat diametralnej zmianie.

Podczas gdy pogląd, że miażdżyca jest procesem zapalnym (1), jest powszechnie akceptowany, to rola i mechanizmy zapalenia w regulacji ciśnienia tętniczego nie są jasne. Dotychczas bowiem stan zapalny i związana z nim aktywacja układu odpornościowego były traktowane jako następstwo i powikłanie nadciśnienia tętniczego leżące u podstaw uszkodzeń narządowych obserwowanych w tym schorzeniu. Takie pojmowanie roli układ odpornościowego nie budziło kontrowersji, gdyż zrozumienie kluczowej roli stanu zapalnego w chorobach układu sercowo-naczyniowego już dawno osiągnęło poziom kliniczny. Tymczasem w ciągu ostatnich 4 lat coraz bardziej wydatnie ukazuje się naszym oczom całkowicie nowa rola układu odpornościowego w tym procesie (2). Wykazaliśmy, iż w modelu zwierząt pozbawionych limfocytów T rozwija się jedynie nadciśnienie łagodne, a są one chronione przed rozwojem nadciśnienia ciężkiego. Jest to obserwacja o tyle zaskakująca, gdyż wskazuje iż stan zapalny dotychczas poczytywany jako następstwo podwyższenia ciśnienia tętniczego krwi – staje się jednym z ważnych czynników sprawczych w nadciśnieniu. Podczas gdy szereg niezależnych zespołów badawczych potwierdziło nasze obserwacje (3, 4), wskazując, iż aktywacja limfocytów T jest kluczowa dla rozwoju ciężkiego nadciśnienia tętniczego, ważne jest podkreślenie, iż większość obserwacji opisywanych dotychczas dotyczy modeli eksperymentalnych nadciśnienia tętniczego. Jednoznacznych dowodów na znaczenie układu odpornościowego w patogenezie nadciśnienia tętniczego u człowieka nadal brak. Co więcej, trzeba pamiętać, iż szereg leków immunosupresyjnych stosowanych u ludzi wykazuje działania pronadciśnieniowe jako efekt uboczny, niezależny od hamowania układu odpornościowego (tak zwany off target side effect). Ten fakt utrudnia jednoznaczne zrozumienie roli układu odpornościowego w nadciśnieniu tętniczym u człowieka.

Nadciśnieniu tętniczemu, nawet w nieobecności klinicznych cech miażdżycy towarzyszą uogólnione cechy zapalenia, takie jak wzrost poziomów CRP, s-ICAM oraz MCP-1 we krwi (5). Najnowsze badania epidemiologiczne wskazują natomiast, że podwyższenie poziomów CRP poprzedza wystąpienie nadciśnienia tętniczego, stanowiąc istotny czynnik prognostyczny jego rozwoju, a nie tylko element patogenezy powikłań naczyniowych (5). Obserwacje te doprowadziły do powstania szeregu hipotez, iż samo działanie CRP na naczynia krwionośne lub komórki kanalików nerkowych, mogłoby prowadzić do skurczu naczyń, retencji sodu i rozwoju nadciśnienia (6).

Nie udało się jak dotąd jednoznacznie zidentyfikować mechanizmów zapalnych, które do rozwoju nadciśnienia tętniczego mogą się przyczyniać. Należy jednocześnie pamiętać iż pojęcie stanu zapalnego w rozumieniu klinicznym ma obecnie bardzo nieswoisty wymiar, w żadnym stopniu nie odnosząc się do mechanizmów i następstw patofizjologicznych opisywanych zjawisk. Tymczasem nasza wiedza o immunopatogenezie nadciśnienia tętniczego nieustannie wzrasta (2).

Nadciśnieniu tętniczemu towarzyszy aktywacja zależnej od limfocytów odporności zarówno humoralnej, jak i komórkowej. Dochodzi między innymi do zmian w funkcjonowaniu tak zwanej odporności adaptywnej, opartej na funkcjonowaniu limfocytów T, co zostanie szerzej omówione w dalszych częściach niniejszego rozważania.

U chorych z nadciśnieniem tętniczym obserwuje się także aktywację monocytów krwi, a w szczególności zwiększanie się odsetka monocytów CD16+CD14+ (dane własne nie publikowane). badania doświadczalne wykazały, że zahamowanie funkcji monocytów zapobiega wzrostowi ciśnienia tętniczego. Według innych badaczy komórki dendrytyczne, zlokalizowane w przydance naczyń oraz na granicy rdzenia i kory nerek, mogą odgrywać istotną rolę w rozwoju nadciśnienia tętniczego.

U 20-40% chorych z nadciśnieniem tętniczym pierwotnym opisano podwyższenie poziomów immunoglobulin. Co więcej, stwierdzono korelację pomiędzy wartościami ciśnienia tętniczego, a poziomami IgG całkowitego u chorych z nadciśnieniem nieleczonym lub niewystarczająco kontrolowanym (7, 8). Nie jest jasne, czy wzrost IgG w nadciśnieniu jest wtórnym wynikiem zaburzeń funkcji naczyń krwionośnych i nerek, czy też może odgrywać rolę w patogenezie choroby, jednakże wzrost IgG charakteryzuje nie tylko chorych o stwierdzonych powikłaniach naczyniowych, lecz także grupę osób bez tych powikłań. Mogłoby to sugerować rolę procesów autoimmunologicznych w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Rzeczywiście, w niektórych postaciach nadciśnienia tętniczego stwierdza się autoprzeciwciała przeciwjądrowe lub skierowane przeciw strukturom mięśniówki gładkiej.

U części chorych z nadciśnieniem tętniczym wykazano występowanie swoistych autoprzeciwciał uczestniczących w patogenezie choroby. Do najbardziej udokumentowanych należą przeciwciała skierowane przeciw receptorom dla angiotensyny typu 1 (AT1) (9), receptorom alfa1 adrenergicznym (10).

Wszystkie powyższe obserwacje mogą wskazywać na istotną rolę limfocytów B i odporności humoralnej w patogenezie nadciśnienia tętniczego. Nie należy jednak zapominać, iż produkcja przeciwciał przez komórki plazmatyczne, w znacznej mierze pozostaje pod kontrolą limfocytów T.

Pierwsze obserwacje wskazujące na zaburzenia odporności komórkowej w nadciśnieniu opierały się na stwierdzeniu nasilenia reakcji nadwrażliwości typu późnego, w odpowiedzi na antygeny naczyniowe lub nerkowe (11). Reakcje te są zależne od efektorowych limfocytów T. Początkowo uważano, iż jest to wynik uszkodzenia ściany naczyń jako powikłania nadciśnienia tętniczego, lecz okazało się, iż w stanach angiopatycznych (np. angiopatii cukrzycowej) nie obserwuje się zaburzonych reakcji typu późnego w odpowiedzi na antygeny naczyniowe pomimo uszkodzeń strukturalnych naczyń.

We wczesnych pracach w 1964 roku Grollman i wsp. wykazali, że w modelu nadciśnienia tętniczego związanego z zawałem nerki leczenie immunosupresyjne prowadzi do zahamowania rozwoju nadciśnienia tętniczego (12). Co więcej, autorzy ci następnie pokazali że nadciśnienie tętnicze może zostać pasywnie przekazane poprzez transfer zaktywowanych limfocytów T (13). Modelem, w którym zaobserwowano bardzo istotne zmiany w układzie odporności jest spontaniczne nadciśnienie u szczurów (spontaneously hypertensive rat – SHR) (14). W modelu tym ciśnienie skurczowe przekracza wartości 200 mmHg już w ciągu pierwszych 6 miesięcy życia, jednak patomechanizm nadciśnienia, pomimo wielu badań pozostaje niejasny. Dane doświadczalne dotyczące roli limfocytów T w tym modelu nadciśnienia nie są jednoznaczne. Większość prac wskazuje na dysfunkcję adaptywnej odporności (14). Podczas gdy limfocyty T wykazują aktywację, ich liczba we krwi jest u SHR zmniejszona (15). Istnieją sugestie, że może być to powodowane obecnością autoprzeciwciał przeciw-limfocytarnych (16). Kolejne badania wykazały, że obserwowane są przede wszystkim zaburzenia i niedobory limfocytów T o charakterze supresyjnym (17, 18). Co więcej, implantacja „zdrowej grasicy u szczurów SHR powodowała normalizację ilości i funkcji limfocytów, a jednocześnie przejściowo obniżała ciśnienie krwi (19). Doświadczenia z implantacją grasicy niosą ze sobą jednak istotny problem metodologiczny, gdyż komórki grasicy obok limfocytów uwalniają hormony grasicze, które mogą modulować różne funkcje układu odpornościowego, a nawet bezpośrednio ciśnienie tętnicze. Rzeczywiście, podawanie frakcji 5 grasicy wzmaga funkcje limfocytów T supersorowych i normalizuje ciśnienie tętnicze u SHR (19). Jednakże wg wielu badaczy szczury ze spontanicznym nadciśnieniem stanowią bardzo złożony model nadciśnienia, stąd trudno o jednoznaczną interpretację powyższych obserwacji. Co ciekawe, w innych modelach spontanicznego nadciśnienia, np. u szczurów Lyon, czy też myszy New Zealan (20) d Black (NZB), które spontanicznie rozwijają nadciśnienie tętnicze, usunięcie grasicy, prowadzące do niedoboru limfocytów T, zmniejsza występowanie nadciśnienia tętniczego, wskazując na kluczową rolę patogenną limfocytów T (21). Podobnie działa leczenie immunosupresyjne zarówno w modelach zwierzęcych, jak i w badaniach klinicznych (22). Co więcej wstrzyknięcie zwierzętom normotensyjnym, limfocytów zwierząt z nadciśnieniem, doprowadziło u nich do rozwoju nadciśnienia.

Ciekawych danych dostarczają badania nad nadciśnieniem tętniczym wywoływanym przez jednoczesne podawanie dezoksykortykosteronu, powodującego zatrzymanie soli oraz dietę wysokosodową, które prowadzą do przetrwałego nadciśnienia. Wiąże się ono, podobnie jak w innych modelach, z aktywacją układu odpornościowego, a w szczególności limfocytów T. Zahamowanie aktywacji układu odpornościowego poprzez leczenie immunosupresyjne lub swoistą supresję szpiku prowadzi do ustąpienia również tego typu nadciśnienia (20). Wykazano ponadto, że wstrzyknięcie komórek śledziony (zawierających głównie limfocyty T i B), pochodzących od zwierząt z nadciśnieniem, zwierzętom normotensyjnym, doprowadziło u nich do rozwoju nadciśnienia tętniczego (23).

Bardzo ważnym elementem patogenezy nadciśnienia tętniczego u człowieka jest angiotensyna II. Odgrywa ona kluczową rolę w patogenezie licznych postaci nadciśnienia tętniczego, a ingerencja w układ renina--angiotensyna-aldosteron jest obecnie podstawowym sposobem leczenia nadciśnienia tętniczego. Nasze rozumienie znaczenia limfocytów T w patogenezie nadciśnienia tętniczego, wzrosło wraz z identyfikacją receptorów dla angiotensyny II (zarówno AT1, jak i AT2) na powierzchni limfocytów T, jak i limfocytów typu NK (natural killer cells). Angiotensyna II, działając na limfocyty T nasila ich proliferację zarówno in vivo, jak i in vitro, a efekty te są blokowane przez sartany, antagonistów receptora AT1 (24). W związku z tym angiotensyna II może działać jako element ko-stymulacji koniecznej dla pełnej aktywacji limfocytów T przez komórki prezentujące antygen. Co ciekawe, najnowsze badania wykazują, że makrofagi, jak również komórki dendrytyczne mogą być istotnym źródłem samej angiotensyny II, która działając lokalnie nasila aktywację limfocytów T (25, 26). Złożoności temu obrazowi dodaje fakt, iż same komórki prezentujące antygen posiadają receptory AT1 oraz AT2, jednak znaczenie tych receptorów w aktywacji układu odpornościowego pozostaje niejasne.

Obecność receptorów AT1 na komórkach układu odpornościowego leży u podstaw przeciwzapalnych efektów sartanów, które są opisywane zarówno u chorych z chorobami układu sercowo-naczyniowego, jak i ostatnio, u chorych z zaburzeniami typu autoimmunologicznego (27).