Najnowsze badania wykazały, że komórki nowotworowe w HL (komórki Hodkin’a/Reed-Sternberga – H/RS), wywodzące się z komórek B z centrów rozrodczych węzłów chłonnych (3), cechuje szereg zaburzeń molekularnych, dzięki którym unikają one apoptozy ulegając jednocześnie klonalnej proliferacji.
Jednym z najważniejszych, odpowiadających za to mechanizmów jest stała aktywacja szlaku NFκB (nuclear factor kappaB) (4). Przetrwała aktywacja szlaku NFκB może być związana z defektem białek rodziny jego inhibitora, IκB (5, 6) lub z nieprawidłową aktywacją IκB (7). Co więcej, negatywny regulator NFκB, gen supresorowy TNFAIP3, jest często zmutowany w cHL, prowadząc do aktywacji szlaku NFκB (8). W odróżnieniu od tych faktów, pomimo częstej nadekspresji p53, w H/RS nie stwierdzono żadnych mutacji w eksonach 4-8 genu TP53 (9). Ponadto, w komórkach H/RS stwierdzono nadaktywność innego czynnika transkrypcyjnego (tzw. aktywator białka 1; activator protein 1; AP-1) oraz dróg sygnalizacji wewntątrzkomórkowej STAT 3, STAT 6, MEK/ERK MAPK (mitogen activated protein kinase) czy szlak kinazy PK-I3 (phosphatidyl inositole 3-kinase). Badania całego genomu komórek H/RS pozwoliły także na zidentyfikowanie powtarzających się amplifikacji w obrębie genów 12q14 (loci genowe dla MDM2), 9p23-p24 (Jak2) oraz 2p13-p16 (loci dla genu c-rel) (10-13). Zmiany te są zapewne wtórnym przejawem niestabilności genomu komórek H/RS. Z drugiej strony, w komórkach H/RS wykazano nadekspresję szeregu białek hamujących apoptozę, takich jak cFLIP (cellular FLICE inibitory protein; wewnątrzkomórkowe białko hamującego kaspazę-8 [FLICE]), XIAP (X-linked inhibitor of apoptosis family protein), Bcl-2 oraz Bcl-XL. Nie wiadomo jednak, czy ten antyapoptotyczny fenotyp komórek H/RS wynika z ich pierwotnego defektu, czy jest zjawiskiem wtórnym do zmian inicjujących transformację nowotworową.
Mikrośrodowisko pełni podstawową rolę w patogenezie HL. Do charakterystycznego obrazu nacieku ziarniczego należy obecność rozproszonych komórek H/RS, otoczonych przez różne typy prawidłowych komórek (komórki tła, bystanding cells, sourrounding cells) (14) (ryc. 1). Należą do nich limfocyty B, T, plazmocyty, komórki zrębu, granulocyty, makrofagi, fibroblasty czy komórki dendrytyczne, tworzące sieć wzajemnych interakcji. Główną rolę pełnią oczywiście komórki nowotworowe, wydzielając cytokiny i chemokiny, takie jak IL-5, IL-8, IL-9, CCL-5, czy CCL-28, zaangażowane w migrację granulocytów, mastocytów i makrofagów. Ponadto, komórki H/RS wydzielają IL-7, CCL-5, CCL-17, CCL-20 oraz CCL-22 powodujące migrację i ekspansję limfocytów. Ostatnie lata przyniosły szereg nowych obserwacji dotyczących wzajemnej zależności i kooperacji pomiędzy komórkami H/RS i komórkami tła. Komórki nowotworowe wydzielają cytokiny powodujące migrację różnych komórek do nacieku ziarniczego. Należą do nich limfocyty T, eozynofile, fibroblasty czy komórki śródbłonka mięśni gładkich. Wpływają one zwrotnie na komórki H/RS, zwiększając ich potencjał proliferacyjny oraz pomagając w uniknięciu apoptozy.
Ryc. 1. Wzajemne oddziaływania komórek Hodgkin’a/Reed Sterberga (H/RS) oraz innych komórek nacieku ziarniczego.
Reaktywne komórki tła, w szczególności mastocyty i makrofagi, produkują CCL-3, CCL-4 i CCL-8 (14-16). Ta cyto- i chemokinowa sieć powoduje powstanie sygnałów utrzymujących H/RS przy życiu, włączając w to oddziaływanie na powierzchniowe antygeny CD30 i CD40 przez limfocyty B, granulocyty, mastocyty i makrofagi, wykazujące ekspresję ligandu CD30 (CD30L), oraz przez limfocyty T, komórki NK i mastocyty wykazujące ekspresję CD40L (17, 18). Włóknienie, będące jednym z najczęstszych cech obrazu morfologicznego klasycznego HL, może być efektem aktywacji fibroblastów także poprzez sekrecję TGF-β, b-FGF (fibroblast growth factor) czy interleukiny – 13 (IL-13) przez komórki H/RS lub też przez inne komórki nacieku, posiadające ekspresję CD40L (19). Fibroblasty aktywowane przez komórki H/RS mogą w odpowiedzi wspomagać ich przetrwanie w mikrośrodowisku poprzez sekrecję cytokin, takich jak SCF (stem cell factor) czy IL-6 i IL-7 (19).
Elementem nacieku ziarniczego są też komórki śródbłonka, które pobudzane przez komórki H/RS za pomocą czynników takich jak VEGF (vascular endothelial growth factor), TGF-β czy HGF (hepatocyte growth factor), biorą udział w neoangiogenezie w obrębie nacieczonej tkanki (20, 21). Z kolei, limfocyty CD4+ Th2 wydzielają IL-13, która poprzez stymulację swoistego receptora na powierzchni komórek H/RS aktywuje szlak transdukcji wewnątrzkomórkowego sygnału do proliferacji STAT 6 (22). Komórki otaczające mogą pobudzać także inne, wspomniane wyżej drogi sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, których aktywność wykazano w komórkach H/RS. Do stymulacji tej dochodzi dzięki obecności receptorów powierzchniowych dla CD30 i CD40, ale także RANK czy Notch1 (23-25).
Dodatkowym mechanizmem patogenetycznym w HL może być proliferacja komórek dendrytycznych w podścielisku. Komórki H/RS oddziałują bezpośrednio na podścielisko poprzez wydzielanie IL-6, IL-7, IL-8, IL-13 i TNF. Z kolei komórki dendrytyczne są źródłem sygnałów stymulujących H/RS (26). Istotną rolę w patogenezie cHL odgrywają także komórki regulatorowe (Treg), które mogą interferować ze stanem aktywacji mastocytów i efektorowych limfocytów T poprzez interakcję receptora OX40 z OX40L oraz uwalnianie TGF-β, mogąc w ten sposób ograniczać sygnał do proliferacji/przeżycia H/RS. W przypadku nadmiernego rozwoju reakcji zapalnej mikrośrodowiska, Treg mogą nasilać miejscowy proces zapalny poprzez generację komórek Th17 (27).
Komórki nowotworowe w cHL charakteryzują się ekspresją antygenów CD30 i CD15, przy braku ekspresji CD45 i EMA (epithelial membrane antigen) (28-30). W części przypadków stwierdza się obecność antygenów linii B (np. CD20 czy CD79a – w 30-40%) (31-33). Ponadto, wykazują one nadekspresję białek, takich jak BCL-, p53, p21 czy PCNA, co ma związek z rokowaniem u chorych na HL (34, 35). Z kolei komórki H/RS w nLP HL, w przeciwieństwie do cHL, różnią się obecnością markerów B-komórkowych (CD20+), somatycznych mutacji w obrębie łańcuchów ciężkich immunoglobulin oraz ekspresją białka Bcl-6.
Od wielu lat szereg obserwacji sugerowało związek pomiędzy rozwojem HL a wirusem Epsteina-Barr (EBV). Badania nad potencjalną rolą wirusa Epsteina-Barr (EBV) wykazały obecność jego genomu w komórkach H/RS (szczególnie w krajach zachodnich dotyczy to antygenów LMP-1 i/lub EBER1/2) w 20-80% przypadków HL. Znacznie wyższy odsetek przypadków EBV+ stwierdza się w krajach rozwijających się (np. w Kenii – ponad 90%) (35, 36). Jak stwierdzono w badaniach przeprowadzonych na populacji skandynawskiej, względne ryzyko rozwoju HL (EBV+) u osób z przebytą, potwierdzoną serologicznie mononukleozą jest nawet czterokrotnie wyższe niż u osób wcześniej zdrowych. Ponieważ w części przypadków HL nie udaje się jednak wykryć obecności EBV, obecnie nie wiadomo na ile infekcja wirusowa jest pierwotnym czynnikiem wyzwalającym transformację nowotworową, jak to się dzieje w afrykańskiej postaci chłoniaka Burkitta czy rakach nosogardzieli (gdzie genom EBV wykrywany u 97% chorych), a na ile tylko wtórnie ułatwia rozwój choroby jako kofaktor dla utrzymywania wzrostu komórek.
Jako potencjalny czynnik etiologiczny bierze się pod uwagę także inne wirusy, zwłaszcza HIV, HTLV-I, ludzki wirus herpes-6 (HHV-6), adenowirusy oraz wirus cytomegalii (CMV). Jak dotąd nie udało się jednak wykazać obecności ich genomu w nowotworowych komórkach w HL, pomimo że obserwuje się na przykład wzrost wtórnej zapadalności na HL u chorych z głębokim upośledzeniem odporności w przebiegu AIDS.
HL może przez dłuższy czas rozwijać się bezobjawowo. Uwagę chorego mogą zwrócić dopiero powiększające się obwodowe węzły chłonne. W większości przypadków dotyczy to węzłów szyjnych i nadobojczykowych. Rzadziej stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych pachowych oraz pachwinowych. W części przypadków stwierdza się zmiany w śródpiersiu („kominowate” poszerzenie śródpiersia górnego, policykliczny zarys wnęk) czy w jamie brzusznej (węzły chłonne w przestrzeni pozaotrzewnowej, splenomegalia, rzadziej hepatomegalia).
W HL węzły chłonne powiększają się zazwyczaj powoli; są twarde, niebolesne. W miarę naciekania torebki węzłowej, zrastają się ze sobą i z podłożem w nieprzesuwalne pakiety. W przebiegu HL, u ponad połowy chorych stwierdza się powiększenie śledziony, czasem z towarzyszącym hipersplenizmem. Pierwotne umiejscowienie HL w śledzionie jest bardzo rzadkie.
U około 1/3 chorych występują objawy ogólne, które towarzyszą powiększeniu węzłów chłonnych i zmianom narządowym, a w niektórych przypadkach nawet poprzedzają ich wystąpienie. Zgodnie z zaleceniami z Konferencji w Ann Arbor (1974) do objawów tych należą gorączka > 38°C o niewyjaśnionej przyczynie (ciągła lub o typie falistym Pel-Ebsteina), utrata > 10% masy ciała w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz poty nocne. Obecność objawów ogólnych jest bardzo istotnym, niekorzystnym czynnikiem prognostycznym (38). Do zakwalifikowania chorego do grupy większego ryzyka (grupa B) wystarcza obecność nawet jednego z trzech wymienionych objawów. Do objawów ogólnych zalicza się tradycyjnie także świąd skóry, ale wyłącznie wówczas kiedy towarzyszy on innym objawom. Charakterystycznym objawem HL, chociaż występującym tylko u około 20% chorych, jest również ból w miejscach zmian ziarniczych pojawiający się w kilkanaście minut po spożyciu nawet niewielkiej ilości alkoholu.
Niektóre z objawów obserwowanych u chorych na HL, spowodowane są bezpośrednim uszkodzeniem tkanek przez nacieki ziarnicze lub uciskiem mas węzłowych na otaczające struktury. Należą do nich kaszel i duszność przy znacznym powiększeniu śródpiersia, obrzęk kończyny wywołany zablokowaniem odpływu limfatycznego i żylnego przez powiększone węzły, najczęściej biodrowo-pachwinowe, oraz bóle w jamie brzusznej, wzdęcia, zaparcia, aż do objawów niedrożności – przy znacznej limfadenopatii brzusznej.
Rutynowe badania laboratoryjne wykazują u większości chorych znacznie przyspieszony opad krwinek czerwonych. Morfologia krwi obwodowej w początkowej fazie choroby jest najczęściej prawidłowa; niekiedy można stwierdzić jedynie niespecyficzne zmiany pod postacią podwyższonej liczby krwinek białych z ich charakterystycznym obrazem (eozynofiolia, monocytoza i bezwzględna limfopenia) lub niewielkiego stopnia nadpłytkowość. Niedokrwistość lub pancytopenia mogą pojawić się w przypadku zajęcia szpiku kostnego (z wyparcia) lub w przebiegu hipersplenizmu. W miarę postępu choroby może rozwinąć się niedokrwistość normocytowa z obniżonym poziomem żelaza i prawidłowym lub wysokim stężeniem ferrytyny w surowicy krwi (anemia of chronic disorders – ACD). Rzadziej może wystąpić niedokrwistość autoimmunohemolityczna.
U niektórych chorych stwierdza się nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych i rzadziej nerkowych, w przypadku zmian chorobowych w tych narządach. W zaawansowanych stadiach choroby stwierdza się zmiany w proteinogramie pod postacią hipoalbuminemii, ze wzrostem frakcji alfa- i gammaglobulin. U chorych z aktywną HL obserwuje się wysoką aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) oraz podwyższone stężenie β-2-mikroglobuliny w surowicy krwi (37).
Po ustaleniu rozpoznania HL należy ocenić zaawansowanie choroby. W tym celu konieczne jest wykonanie badania tomografii komputerowej (computed tomography – CT) szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy mniejszej. Można rozważyć dodatkowe badanie metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) z CT (PET/CT), chociaż zgodnie z aktualnymi zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (European Society for Medical Oncology – ESMO) nie jest to rekomendowane dla wszystkich chorych (1).
Ponadto, należy ocenić morfologię krwi oraz powyżej omówione badania biochemiczne. Istotne jest wykluczenie infekcji HBV, HCV czy HIV oraz ocena poziomu hormonów tarczycy. Rutynowym dopełnieniem badań jest histopatologiczne badanie szpiku. Z uwagi na cytotoksyczność planowanej chemioterapii ważna jest ocena pod kątem chorób towarzyszących, głównie układu krążenia i oddechowego, a także konsultacja laryngologiczna.
Tabela 1. Czynniki prognostyczne dla różnych stadiów chłoniaka Hodgkin’a według różnych grup badawczych.
GHSG – German Hodgkin Study Group; EORTC – European Organisation for Research and Treatment of Cancer; GELA – Grupe d’Etude des Lymphomes de l’adulte; Cs – okres kliniczny (clinical stage) według Ann Arbor; A – brak objawów ogólnych; B – obecne objawy ogólne (B-symptoms; gorączka, poty nocne, utrata wagi ciała).
W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu niemieckiej grupa ds. HL (German Hodgkin Study Group – GHSG), Engert et al.: (41) wykazali, że leczenie 2 cyklami schematu ABVD z konsolidacją w postaci IF-RT, w nieco mniejszej dawce – 20 Gy – jest tak samo efektywne jak 4 cykle ABVD i IF-RT w dawce 30 Gy, a dające mniej objawów ubocznych. Kontrola choroby była lepsza u pacjentów, u których podawano terapię skojarzoną z radioterapią [7-letni czas do niepowodzenia leczenia (freedom from treatment failure – FFTF) 88% vs. 67%; p = 0,001]. W badaniu GHSG HD10 pacjenci byli randomizowani do 2 lub 4 cykli ABVD, z następowym naświetlaniem IF-RT w dawce 20 lub 30 Gy. FFTF i OS były bardzo podobne w obydwu ramionach leczenia, dlatego zasugerowano mniej toksyczny sposób terapii (2 cykle ABVD plus IF-RT w dawce 20 Gy) jako nowy standard postępowania w tej grupie chorych (51).
Jednym z badanych problemów była możliwość zmniejszenia toksyczności chemioterapii. W badaniu HD13 (stanowiącym follow-up badania HD10) dokonano próby redukcji leków podawanych w cyklu ABVD (52). Chorych randomizowano do terapii według schematów ABVD, ABV, AVD lub AV. Wczesna analiza wykazała czterokrotny wzrost niekorzystnych odpowiedzi w ramionach z ABV i AV; zostały one zamknięte w 2006 roku. Wynika z tego, że dakarbazyna jest nieodzownym elementem chemioterapii pierwszoliniowej w HL. Problem potencjalnej równoważności schematów ABVD i AVD jest kwestią przyszłych badań. Według aktualnych zaleceń, leczeniem z wyboru w tym okresie zaawansowania choroby jest więc chemioterapia ABVD skojarzona z IF-RT w dawce 20 Gy.
Dotychczas nie ma jednoznacznych dowodów na bezpieczeństwo pominięcia radioterapii w tej grupie chorych, bez potencjalnego wzrostu ryzyka nawrotu HL, chociaż aktualnie prowadzone są badania oceniające taką możliwość.
1. Engert A, Eichenauer DA, Dreyling M: ESMO Guidelines Working Group. Hodgkin’s lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 (suppl. 5): v168-171.
2. Diehl V, Sextro M, Franklin J et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease and lymphocyte-rich classical Hodgkin’s disease: report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease. J Clin Oncol 1999; 17: 776-783.
3. Marafioti T, Hummel M, Foss HD et al.: Hodgkin and Reed-Sternberg cells represent an expansion of a single clone originating from a germinal center B-cell with functional immunoglobulin gene rearrangements but defective immunoglobulin transcription. Blood 2000; 95: 1443-1450.
4. Bargou RC, Leng C, Krappmann D et al.: High-level nuclear NF-κB and Oct-2 is a common feature of cultured Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Blood 1996; 87: 4340-4347.
5. Emmerich 0F, Meiser M, Hummel M et al.: Overexpression of I kappa B alpha without inhibition of NF-κB activity and mutations in the I kappa B alpha gene in Reed-Sternberg cells. Blood 1999; 94: 3129-3134.
6. Jungnickel B, Staratschek-Jox A, Brauninger A et al.: Clonal deleterious mutations in the iκbα gene in the malignant cells in Hodgkin’s lymphoma. Journal of Experimental Medicine 2000; 191: 395-401.
7. Krappmann D, Emmerich F, Kordes U et al.: Molecular mechanisms of constitutive NF-κB/Rel activation in Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Oncogene 1999; 18: 943-953.
8. Schmitz R, Hansmann ML, Bohle V et al.: TNFAIP3 (A20) is a tumor suppressor gene in Hodgkin lymphoma and primary mediastinal B cell lymphoma. Journal of Experimental Medicine 2009; 206: 981-989.
9. Montesinos-Rongen M, Roers A, Küppers R et al.: Mutation of the p53 gene is not a typical feature of Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin’s disease. Blood 1999; 94: 1755-1760.
10. Joos S, Menz CK, Wrobel G et al.: Classical Hodgkin lymphoma is characterized by recurrent copy number gains of the short arm of chromosome 2. Blood 2002; 99: 1381-1387.
11. Kupper M, Joos S, von Bonin F et al.: MDM2 gene amplification and lack of p53 point mutations in Hodgkin and Reed-Sternberg cells: results from single-cell polymerase chain reaction and molecular cytogenetic studies. Br J Haematol 2001; 112: 768-75.
12. Joos S, Kupper M, Ohl S et al.: Genomic imbalances including amplification of the tyrosine kinase gene JAK2 in CD30+ Hodgkin cells. Cancer Res 2000; 60: 549-552.
13. Martin-Subero JI, Gesk S, Harder L et al.: Recurrent involvement of the REL and BCL11A loci in classical Hodgkin lymphoma. Blood 2002; 99: 1474-1477.
14. Aldinucci D, Gloghini A, Pinto A et al.:The classical Hodgkin’s lymphoma micro environment and its role in promoting tumor growth and immune escape. Journal of Pathology 2010; 221: 248-263.
15. Aldinucci D, Pinto A, Gloghini A, Carbone A: Chemokine receptors as therapeutic tools in Hodgkin lymphoma: CCR4 and beyond. Blood 2010; 115: 746-747.
16. Poppema S: Immunobiology and pathophysiology of Hodgkin lymphomas. Hematology American Society of Hematology Education Program 2005; 231-238.
17. Merluzzi S, Frossi B, Gri G et al.: Mast cells enhance proliferation of B lymphocytes and drive their differentiation toward IgA-secreting plasma cells. Blood 2010; 115: 2810-2817.
18. Molin D, Fischer M, Xiang Z et al.: Mast cells express functional CD30 ligand and are the predominant CD30L-positive cells in Hodgkin’s disease. British Journal of Haematology 2001; 114: 616-623.
19. Aldinucci D, Lorenzon D, Olivo K et al.: Interactions between tissue fibroblasts in lymph nodes and Hodgkin/Reed-Sternberg cells. Leuk Lymphoma 2004; 45: 1731-1739.
20. Doussis-Anagnostopoulou IA, Talks KL, Turley H et al.: Vascular endothelial growth factor (VEGF) is expressed by neoplastic Hodgkin-Reed-Sternberg cells in Hodgkin’s disease. J Pathol 2002; 197: 677-683.
21. Teofili L, Di Febo AL, Pierconti F et al.: Expression of the c-met proto-oncogene and its ligand, hepatocyte growth factor, in Hodgkin disease. Blood 2001; 97: 1063-1069.
22. Kapp U, Yeh WC, Patterson B et al.: Interleukin 13 is secreted by and stimulates the growth of Hodgkin and Reed-Sternberg cells. J Exp Med 1999; 189: 1939-1946.
23. Jundt F, Anagnostopoulos I, Forster R et al.: Activated Notch1 signaling promotes tumor cell proliferation and survival in Hodgkin and anaplastic large cell lymphoma. Blood 2002; 99: 3398-3403.
24. Al-Shamkhani A: The role of CD30 in the pathogenesis of haematopoietic malignancies. Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 355-359.
25. Zheng B, Fiumara P, Li YV et al.: MEK/ERK pathway is aberrantly active in Hodgkin disease: a signaling pathway shared by CD30, CD40, and RANK that regulates cell proliferation and survival. Blood 2003; 102: 1019-1027.
26. Fazilleau N, Mark L, McHeyzer-Williams LJ, McHeyzer-Williams MG: Follicular helper T cells: lineage and location. Immunity 2009; 30: 324-335.
27. Piccaluga PP, Agostinelli C, Gazzola A et al.: Pathobiology of Hodgkin lymphoma. Adv Hematol 2011; 2011: 920898.
28. Foyil KV, Bartlett NL: Anti-CD30 antibodies for Hodgkin lymphoma. Current Hematol Malignancy Rep 2010; 5: 140-147.
29. Falini B, Pileri S, Stein H et al.: Variable expression of leukocyte-common (CD45) antigen in CD30 (Ki1)-positive anaplastic large-cell lymphoma: implications for the differential diagnosis between lymphoid and nonlymphoid malignancies. Human Pathol 1990; 21: 624-629.
30. Chittal S: Epithelial membrane antigen in hematolymphoid neoplasms a review. Applied Immunohistochemistry and Molecular Morphology 1997; 5: 203-215.
31. Watanabe K, Yamashita Y, Nakayama A et al.: Varied B cell immunophenotypes of Hodgkin/Reed-Sternberg cells in classic Hodgkin’s disease. Histopathology 2000; 36: 353-361.
32. Tzankov A, Krugmann J, Fend F et al.: Prognostic significance of CD20 expression in classical Hodgkin lymphoma: a clinicopathological study of 119 cases. Clin Cancer Res 2003; 9: 1381-1386.
33. Tzankov A, Zimpfer A, Pehrs AC et al.: Expression of B-cell markers in classical Hodgkin lymphoma: a tissue microarray analysis of 330 cases. Modern Pathology 2003; 16: 1141-1147.
33. Horwich A, Specht L, Ashley S: Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkin’s disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer 1997; 33: 848-853.
34. Naresh KN, O’Conor GT, Soman CS et al.: A study of p53 protein, proliferating cell nuclear antigen, and p21 in Hodgkin’s disease at presentation and relapse. Human Pathology 1997; 28: 549-555.
35. Smolewski P, Robak T, Krykowski E et al.: Prognostic factors in Hodgkin’s disease: multivariate analysis of 327 patients from a single institution. Clin Cancer Res 2000; 6: 1150-1160.
36. Leoncini L, Spina D, Nyong’o A et al.: Neoplastic cells of Hodgkin’s disease show differences in EBV expression between Kenya and Italy. Int J Cancer 1996; 65: 781-784.
37. Diehl V, Thomas RK, Re D: Part II: Hodgkin’s lymphoma – diagnosis and treatment. Lancet Oncol 2004; 5: 19-27.
38. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB et al.: Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin’s disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989; 7: 1630-1636.
40. Press OW, LeBlanc M, Lichter AS et al.: Phase III randomized intergroup trial of subtotal lymphoid irradiation versus doxorubicin, vinblastine, and subtotal lymphoid irradiation for stage IA to IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2001; 19: 4238-4244.
41. Engert A, Franklin J, Eich HT et al.: Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early favorable Hodgkin’s lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495-3502.
42. Nogova L, Reineke T, Eich HT et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.
43. Raemaekers J, Kluin-Nelemans H, Teodorovic et al.: The achievements of the EORTC Lymphoma Group. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Eur J Cancer 2002; 38 (suppl.): 107-113.
44. Longo DL, Young RC, Wesley M et al.: Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1986; 4: 1295-1306.
45. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A: Alternating non-cross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin’s disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med 1986; 104: 739-746.
46. Diehl V, Thomas RK, Re D: Part II: Hodgkin’s lymphoma – diagnosis and treatment. Lancet Oncol 2004; 5: 19-27.
47. Engert A, Franklin J, Eich HT et al.: Two cycles of ABVD plus extended field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early-favourable Hodgkin lymphoma: final results of the GHSG HD7 trial. J Clin Oncol 2007; 25: 3495-3502.
48. Sieniawski M, Franklin J, Nogova L et al.: Outcome of patients experiencing progression or relapse after primary treatment with two cycles of chemotherapy and radiotherapy for early-stage favorable Hodgkin‘s lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 2000-2005.
49. Noordijk EM, Carde P, Dupouy N et al.: Combined-modality therapy for clinical stage I or II Hodgkin’s lymphoma: long-term results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer H7 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2006; 24: 3128-3135.
50. Hagenbeek A, Eghbali H, Ferme´ C et al.: Three cycles of MOPP/ABV M/A hybrid and involved-field irradiation is more effective than subtotal nodal irradiation (STNI) in favorable supradiaphragmatic clinical stages (CS) I-II Hodgkin’s disease (HD): Preliminary results of the EORTC-GELA H8-F randomized trial in 543 patients. Blood 2000; 96: 575a; 2472.
51. Engert A, Plutschow A, Eich HT et al.: Reduced treatment intensity in patients with early stage Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2010; 363: 640-652.
52. Borchmann P, Diehl V, Goergen H et al.: Dacarbazine is an Essentials component of ABVD in the treatment of early favourable Hodgkin lymphoma: results of the second interim analysis of the GHSG HD13 trial. Haematologica 2010; 95 (suppl): 473: Abstract 1146.
53. Meyer RM, Gospodarowicz MK, Connors JM et al.: Randomized comparison of ABVD chemotherapy with a strategy that includes radiation therapy in patients with limited-stage Hodgkin’s lymphoma: National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group and the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23: 4634-4642.
54. Straus DJ, Portlock CS, Qin J et al.: Results of a prospective randomized clinical trial of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine (ABVD) followed by radiation therapy (RT) versus ABVD alone for stages I, II, and IIIA nonbulky Hodgkin disease. Blood 2004; 104: 3483-3489.
55. Canellos GP, Abramson JS, Fisher DC et al.: Treatment of favorable, limited-stage Hodgkin’s lymphoma with chemotherapy without consolidation by radiation therapy. J Clin Oncol 2010; 28: 1611-1615.
56. Herbst C, Rehan FA, Skoetz N et al.: Chemotherapy alone versus chemotherapy plus radiotherapy for early stage Hodgkin lymphoma. Cochrane Database Syst Rev 2011; 2: CD007110.
57. Borchmann P, Engert A, Pluetschow A et al.: Dose-intensified combined modality treatment with 2 cycles of BEACOPPescalated followed by 2 cycles of ABVD and involved field radiotherapy (IF-RT) is superior to 4 cycles of ABVD and IF-RT in patients with early unfavourable Hodgkin Lymphoma (HL): an analysis of the German Hodgkin Study Group (GHSG) HD14 trial. Blood 2008; (ASH Annual Meeting Abstracts); 112: Abstract 367.
58. Eich HT, Diehl V, Gorgen H et al.: Intensified chemotherapy and dose-reduced involved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HD11 trial. J Clin Oncol 2010; 28: 4199-4206.
59. Noordijk E, Carde P, Hagenbeek A: Combination of radiotherapy and chemotherapy is advisable in all patients with clinical stage I-II Hodgkin’s disease. Six-year results of the EORTC--GPMC controlled clinical trials ‘H7-VF,’ ‘H7-F’ and ‘H7-U’. Int JRadiat Oncol Biol Phys 1997; 39: 173.
60. Engert A, Schiller P, Jostig A, et al.: Involved-field radiotherapy is equally effective and less toxic compared with extended-field radiotherapy after four cycles of chemotherpay in patients with early stage unfavourable Hodgkin’s lymphoma: results of the HD8 trial of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 3601-3608.
61. Nordijk EM, Thomas J, Fermč C, van’t Veer MB et al.: EORT-GE--LA, Intermediate stage: early ufavourable supradiaphragmatic disease: 6xABVD+IF-RT vs 4XABVD+IF-RT. 6th International Symposium of Hodgkin’s Lymphoma Cologne, Germany, 8-21 September 2004. Abstract
62. Diehl V, Brillant C, Engert A et al.: Intermediate stage: intensification of CT and concomitant reduction of RT: interim analysis of HD 11 trial of GHSG. 6th International Symposium of Hodgkin’s Lymphoma Cologne, Germany, 8-21 September 2004. Abstract 65.
63. Longo DL, Young RC, Wesley M et al.: Twenty years of MOPP therapy for Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1986; 4: 1295-1306.
64. Bonadonna G, Valagussa P, Santoro A: Alternating non-cross-resistant combination chemotherapy or MOPP in stage IV Hodgkin’s disease. A report of 8-year results. Ann Intern Med 1986; 104: 739-746.
65. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL et al.: A randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin´s disease: report of an intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 607-614.
66. Evens AM, Cilley J,Ortiz T et al.: G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis. Br J Haematol 2007; 137: 545-552.
67. Martin WG, Ristow KM, Habermann TM et al.: Bleomycin pulmonary toxicity has a negative impact on the outcome of patients with Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 7614-7620.
68. Duggan DB, Petroni GR, Johnson JL et al.: Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin’s disease: Report of an intergroup trial. J Clin Oncol 2003; 21: 607-614.
69. Andreas E, Franklin J, Diehl V. Long-term follow-up of BEACOPP escalated chemotherapy in patients with advanced-stage Hodgkin lymphoma on behalf of the German Hodgkin Study Group. Blood 2007; 110: 70a; Abstract 211.
70. Engert A, Diehl V, Franklin J et al.: Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin‘s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol 2009; 27: 4548-4554.
71. Gordon LI, Hong F, Fisher RI et al.: A randomized phase III trial of ABVD vs. Stanford V +/- radiation therapy in locally extensive and advanced stage Hodgkin lymphoma: An intergroup study coordinated by the Eastern Cooperatve Oncology Group (E2496). Blood 2010; 116: 415, (abstr. 6).
72. Hasenclever D, Diehl V: A prognostic score for advanced Hodgkin’s disease. International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin’s Disease. N Engl J Med 1998; 339: 1506-1514.
73. Moccia MA, Donaldson J, Chhanabhai M et al.: The International Prognostic Factor Project Score (IPS) in advanced stage Hodgkin lymphoma has limited utility in patients treated in the modern era. Blood 2009; 114: Abstract 1554.
74. Aleman BM, Raemaekers JM, Tirelli U et al.: European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Group. Involved field radiotherapy for advanced Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 2003; 348: 2396-2406.
75. Ng AK, Mauch PM: Late complications of therapy of Hodgkin‘s disease: prevention and management. Curr Hematol Rep 2004; 3: 27-33.
76. Diehl V, Sextro M, Franklin J et al.: Clinical presentation, course, and prognostic factors in lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease: Report from the European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte-Predominant Hodgkin’s Disease. J Clin Oncol 1999; 17: 776-783.
77. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K et al.: European Task Force on Lymphoma Project on Lymphocyte Predominant Hodgkin Disease: Histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 2000; 96: 1889-1899.
78. Pellegrino B, Terrier-Lacombe MJ, Oberlin O et al.: Lymphocyte predominant Hodgkin’s lymphoma in children: therapeutic abstention after initial lymph node resection-a study of the French Society of Paediatric Oncology. J Clin Oncol 2003; 15: 2948-2952.
79. Borchmann P, Treml JF, Hansen H, et al.: The human anti-CD30 antibody 5F11 shows in vitro and in vivo activity against malignant lymphoma. Blood 2003; 102: 3737-3742.
80. Nogova L, Reineke T, Eich HT et al.: Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin’s lymphoma: A retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol 2005; 16: 1683-1687.
81. Nogova L, Reineke T, Brillant C et al.: Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin’s lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol 2008; 3: 434-439.
82. Bodis S, Kraus MD, Pinkus G et al.: Clinical presentation and outcome in lymphocyte-predominant Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1997; 15: 3060-3066.
83. Gallamini A, Rigacci L, Merli F et al.: The predictive value of positron emission tomography scanning performed after two courses of standard therapy on treatment outcome in advanced stage Hodgkin’s disease. Haematologica 2006; 91: 475-481.
84. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al.: Early Interim 2-[18F]Fluoro-2-Deoxy-D-Glucose positron emission tomography is prognostically superior to International Prognostic Score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian?Danish Study. J Clin Oncol 2007; 25: 3746-3752.
85. Hutchings M, Loft A, Hansen M, et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52-59.
86. Advani R, Maeda L, Lavori P, et al.: Impact of positive positron emission tomography on prediction of freedom from progression after Stanford V chemotherapy in Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 2007; 25: 3902-3907.
87. Kobe C, Dietlein M, Franklin J et al.: Positron emission tomography has a high negative predictive value for progression or early relapse for patients with residual disease after first-line chemotherapy in advanced stage Hodgkin lymphoma. Blood 2008; 112: 3989-3994.
88. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007; 25: 3746-3752.
89. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905-909.
90. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52-59.
91. Girinsky T, van der Maazen R, Specht L et al.: Involved-node radiotherapy (INRT) in patients with early Hodgkin lymphoma: concepts and guidelines. Radiother Oncol 2006; 79: 270-277.
92. Radford J, O’Doherty M, Barrington S et al.: Results of the 2nd planned interim analysis of the RAPID trial (involved field radiotherapy versus no further treatment) in patients with clinical stages 1A and 2A Hodgkin lymphoma with a ‘negative’ FDG-PET scan after 3 cycles ABVD. Blood 2008; 112: Abstract 369.
93. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al.: Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579-586.
94. von Tresckow B, Engert A: The role of autologous transplantation in Hodgkin Lymphoma. Curr Hematol Malig Rep 2011; 6: 172-179.
95. Josting A, Rudolph C, Reiser M et al.: Time-intensified dexamethasone/cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with low toxicity in patients with relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 2002; 13: 1628-1635.
96. Bonfante V, Santoro A, Viviani S et al.: Outcome of patients with Hodgkin’s disease failing after primary MOPP-ABVD. J Clin Oncol 1997; 15: 528-534.
97. Moskowitz C: An update on the management of relapsed and primary refractory Hodgkin’s disease. Semin Oncol 2004; 31: 54-59.
98. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH et al.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051-1054.
99. Linch D, Winfield D, Goldstone A et al.: Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease: results of a BNLI randomised trial. Lancet 1993; 341: 1051-1054.
89. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905-909.
100. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al.: Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065-2071.
101. Schmitz N, Sureda A, Robinson S: Allogeneic transplantation of hematopoietic stem cells after nonmyeloablative conditioning for Hodgkin’s disease: indications and results. Semin Oncol 2004; 31: 27-32.
102. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al.: German Hodgkin’s Lymphoma Study Group; Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 2065-2071.
103. Bartlett NL, Niedzwiecki D, Johnson JL et al.: Gemcitabine, vinorelbine, and pegylated liposomal doxorubicin (GVD), a salvage regimen in relapsed Hodgkin’s lymphoma: CALGB 59804. Ann Oncol 2007; 18: 1071-1079.
104. Kuruvilla J, Nagy T, Pintilie M et al.: Similar response rates and superior early progression-free survival with gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin salvage therapy compared with carmustine, etoposide, cytarabine, and melphalan salvage therapy prior to autologous stem cell transplantation for recurrent or refractory Hodgkin lymphoma. Cancer 2006; 106: 353-360.
105. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G et al.: An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: allogeneic transplantation is associated with a lower relapse rate but a higher procedure-related mortality rate than autologous transplantation. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 667-678.
106. Freytes CO, Loberiza FR, Rizzo JD et al.: Myeloablative allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients who experience relapse after autologous stem cell transplantation for lymphoma: a report of the International Bone Marrow Transplant Registry. Blood 2004; 104: 3797-3803.
107. Peggs KS, Hunter A, Chopra R et al.: Clinical evidence of a graft-versus-Hodgkin’s-lymphoma effect after reduced-intensity allogeneic transplantation. Lancet 2005; 365: 1934-1941.
108. Sureda A, Robinson S, Canals C et al.: Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the Europ an Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 455-462.
109. Gallamini A, Hutchings M, Rigacci L et al.: Early interim 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography is prognostically superior to international prognostic score in advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a report from a joint Italian-Danish study. J Clin Oncol 2007; 25: 3746-3752.
110. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al.: Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905-909.
111. Hutchings M, Loft A, Hansen M et al.: FDG-PET after two cycles of chemotherapy predicts treatment failure and progression-free survival in Hodgkin lymphoma. Blood 2006; 107: 52-59.
112. Hull MC, Morris CG, Pepine CJ, Mendenhall NP: Valvular dysfunction and carotid, subclavian, and coronary artery disease in survivors of Hodgkin Lymphoma treated with radiation therapy. JAMA 2003; 290: 2831-2837.
113. Sherins RJ, DeVita VT Jr: Effect of drug treatment for lymphoma on male reproductive capacity. Studies of men in remission after therapy. Ann Intern Med 1973; 79: 216-220.
114. Schilsky RL, Sherins RJ, Hubbard SM et al.: Long-term follow up of ovarian function in women treated with MOPP chemotherapy for Hodgkin’s disease. Am J Med 1981; 71: 552-556.
115. Travis LB, Gospodarowicz M, Curtis RE et al.: Lung cancer following chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 182-192.
116. van Leeuwen FE, Klokman WJ, Stovall M et al.: Roles of radiation dose, chemotherapy, and hormonal factors in breast cancer following Hodgkin’s disease. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 971-980.
117. Horwich A, Swerdlow AJ: Second primary breast cancer after Hodgkin’s disease. Br J Cancer 2004; 9: 294-298.
118. Blayney DW, Longo DL, Young RC et al.: Decreasing risk of leukemia with prolonged follow-up after chemotherapy and radiotherapy for Hodgkin’s disease. N Engl J Med. 1987; 316: 710-714.
119. Bhatia S, Yasui Y, Robison LL, Birch JM et al.: Late Effects Study Group.High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin’s disease: report from the Late Effects Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 4386-4394.
120. Borchmann P, Treml JF, Hansen H et al.: The human anti-CD30 antibody 5F11 shows in vitro and in vivo activity against malignant lymphoma. Blood 2003: 102: 3737-3742.
121. Leonard JP, Rosenblatt JD, Bartlett NL et al.: Phase II Study of SGN-30 (Anti-CD30 Monoclonal Antibody) in Patients with Refractory or Recurrent Hodgkin’s Disease. Blood 2004; 104: Abstract 2635.
122. Bartlett NL, Younes A, Carabasi MH et al.: A phase 1 multidose study of SGN-30 immunotherapy in patients with refractory or recurrent CD30ţ hematologic malignancies. Blood 2008; 111: 1848-1854.
123. Ansell SM, Horwitz SM, Engert A et al.: Phase I/II study of an anti-CD30 monoclonal antibody (MDX-060) in Hodgkin’s lymphoma and anaplastic large-cell lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 2764-2769
124. Francisco JA, Cerveny CG, Meyer DL et al.: cAC10-vcMMAE, an anti-CD30-monomethyl auristatin E conjugate with potent and selective antitumor activity. Blood 2003; 102: 1458-1465
125. Younes A, Forero-Torres A, Bartlett NL et al.: A novel antibody-drug conjugate, SNG-35 (Anti-CD30-Auristatin), induces objective responses in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: preliminary results of a phase I tolerability study. Haematologica 2007; 92: 64; abstract PO99bis.
126. Karin M, Yamamoto Y, Wang QM: The IKK NF-kappa B system: a treasure trove for drug development. Nat Rev Drug Discov 2004; 3: 17-26.
127. Mathas S, Lietz A, Janz M et al.: Inhibition of NF-kappaB essentially contributes to arsenic-induced apoptosis. Blood 2003; 102: 1028-1034.
128. Zheng B, Georgakis GV, Li Y et al.: Induction of cell cycle arrest and apoptosis by the proteasome inhibitor PS-341 in Hodgkin disease cell lines is independent of inhibitor of nuclear factor-kappaB mutations or activation of the CD30, CD40, and RANK receptors. Clin Cancer Res 2004; 109: 3207-3215.
129. Chen LF, Greene WC: Regulation of distinct biological activities of the NF-kappaB transcription factor complex by acetylation. J Mol Med 2003; 81: 549-57.
130. Pogge E, Boell B, Tawadros S et al.: The Human Anti-CD30 Antibody 5F11 Activates NF-kB and Sensitizes Lymphoma Cells to Bortezomib Induced Apoptosis. 46th Annual Meeting of American Society of Hematology. December 4-7, 2004, San Diego, USA. Blood 2004; 104: Abstract 3295.
131. Rosato RR, Almenara JA, Grant S: The histone deacetylase inhibitor MS-275 promotes differentiation or apoptosis in human leukemia cells through a process regulated by generation of reactive oxygen species and induction of p21CIP1/WAF1. Cancer Res 2003; 63: 3637-3645.
132. Rosato RR, Almenara JA, Grant S: The histone deacetylase inhibitor MS-275 promotes differentiation or apoptosis in human leukemia cells through a process regulated by generation of reactive oxygen species and induction of p21CIP1/WAF1. Cancer Res 2003; 63: 3637-3645.
133. Aron JL, Parthun MR, Marcucci G et al.: Depsipeptide (FR901228) induces histone acetylation and inhibition of histone deacetylase in chronic lymphocytic leukemia cells concurrent with activation of caspase 8-mediated apoptosis and down-regulation of c-FLIP protein. Blood 2003; 102: 652-658.
134. Ruefli AA, Ausserlechner MJ, Bernhard D et al.: The histone deacetylase inhibitor and chemotherapeutic agent suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) induces a cell-death pathway characterized by cleavage of Bid and production of reactive oxygen species. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 10833-10838.
135. Yu C, Rahmani M, Conrad D et al.: The proteasome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in Bcr/Abl+ cells sensitive and resistant to STI571. Blood 2003; 102: 3765-3774.
136. Kelly WK, Richon VM, O’Connor O et al.: Phase I clinical trial of histone deacetylase inhibitor: suberoylanilide hydroxamic acid administered intravenously. Clin Cancer Res 2003; 9: 3578-3588.
137. Bleicher KH, Bohm HJ, Muller K, Alanine AI: Hit and lead generation: beyond high-throughput screening. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 369-378.
138. Levkau B, Garton KJ, Ferri N et al.: XIAP induces cell-cycle arrest and activates nuclear factor-kappaB: new survival pathways disabled by caspase-mediated cleavage during apoptosis of human endothelial cells. Circ Res 2001; 88: 282-290.
139. Ashkenazi A, Pai RC, Fong S et al.: Safety and antitumor activity of recombinant soluble Apo2 ligand. J Clin Invest 1999; 104: 155-162.
140. Bollard CM, Aguilar L, Straathof KC et al.: The generation and characterization of LMP2-specific CTLs for use as adoptive transfer from patients with relapsed EBV-positive Hodgkin disease. J Immunother 2004; 27: 317-327.
141. Bollard CM, Aguilar L, Straathof KC et al.: Cytotoxic T Lymphocyte Therapy for Epstein-Barr Virus+ Hodgkin’s Disease. J Exp Med 2004; 200: 1623-1633.
142. Chapman AL, Rickinson AB, Thomas WA et al.: Epstein-Barr virus-specific cytotoxic T lymphocyte responses in the blood and tumor site of Hodgkin’s disease patients: implications for a T-cell-based therapy. Cancer Res 2001; 61: 6219-6226.
143. Roskrow MA, Suzuki N, Gan Y et al.: Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T lymphocytes for the treatment of patients with EBV-positive relapsed Hodgkin’s disease. Blood 1998; 91: 2925-2934.
144. Rehwald W, Schulz H, Reiser M et al.: Treatment of relapsed CD20+ Hodgkin lymphoma with the monoclonal antibody rituximab is effective and well tolerated: results of a phase 2 trial. Blood 2003; 101: 420-424.
145. Ekstrand BC, Lucas B, Horwitz SM et al.: Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. Blood 2003; 101: 4285-4289.
146. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al.: Rituximab in relapsed lymphocytepredominant Hodgkin: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109-111.
147. Horning SJ, Bartlett NL, Breslin S et al.: Results of a prospective phase II trial of limited and extended rituximab treatment in nodular lymphocyte predominant Hodgkin’s disease (NLPHD). Blood 2007; 110: 198a; abstract 644.
148. Younes A FL, Goy A et al.: Results of rituximab plus ABVD in 65 newly diagnosed patients with classical Hodgkin lymphoma: Improvement of event free survival in all International Prognostic Score groups Presented at 48th American Society of Hematology Annual Meeting, December 9-12, 2006; Orlando, FL. Abstract Book 2006; 776a: Abstract 2742.
149. Bartlett NL: Modern treatment of Hodgkin lymphoma. Curr Opin Hematol 2008; 15: 408-414.
150. Rosato RR, Almenara JA, Grant S: The histone deacetylase inhibitor MS-275 promotes differentiation or apoptosis in human leukemia cells through a process regulated by generation of reactive oxygen species and induction of p21CIP1/WAF1. Cancer Res 2003; 63: 3637-3645
151. Aron JL, Parthun MR, Marcucci G et al.: Depsipeptide (FR901228) induces histone acetylation and inhibition of histone deacetylase in chronic lymphocytic leukemia cells concurrent with activation of caspase 8-mediated apoptosis and down-regulation of c-FLIP protein. Blood 2003; 102: 652-658
152. Ruefli AA, Ausserlechner MJ, Bernhard D et al.: The histone deacetylase inhibitor and chemotherapeutic agent suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) induces a cell-death pathway characterized by cleavage of Bid and production of reactive oxygen species. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 10833-10838.
153. Yu C, Rahmani M, Conrad D et al.: The proteasome inhibitor bortezomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitors to induce apoptosis in Bcr/Abl+ cells sensitive and resistant to STI571. Blood 2003; 102: 3765-3774.
154. O’Connor OA, Heaney ML, Schwartz L et al.: Clinical experience with intravenous and oral formulations of the novel histone deacetylase inhibitor suberoylanilide hydroxamic acid in patients with advanced hematologic malignancies. J Clin Oncol 2006; 24: 166-173.
155. Younes A, Fanale M, Pro B et al.: A phase II study of a novel oral isotypeselective histone deacetylase (HDAC) inhibitor in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 441s: Abstract 8000.
156. Kuruvilla J, Song K, Mollee P et al.: A phase II study of thalidomide and vinblastine for palliative patients with Hodgkin’s lymphoma. Hematology 2006; 11: 25-29.
