© Borgis - Nowa Pediatria 3/2012, s. 61-65
*Dariusz Boruczkowski1, Katarzyna Pawelec2, Maciej Boruczkowski3, 4, Piotr Michalski5
Możliwości zastosowania komórek macierzystych u pacjentów z chorobami genetycznymi. Część pierwsza – niektóre wskazania
THE POSSIBLE STEM CELLS APPLICATIONS IN CHILDREN WITH GENETIC DISEASES. Part one – SELECTED INDICATIONS
1NZOZ – Polski Bank Komórek Macierzystych SA, Warszawa
Kierownik: dr n. biol. Tomasz Ołdak
2Katedra i Klinika Pediatrii, Hematologii i Onkologii, Warszawa
Kierownik Katedry i Kliniki: prof. dr hab. Michał Matysiak
3Zakład Biologii Molekularnej i Komórkowej, Wydział Biologii, Uniwersytet im. Adama Mickiewicza, Poznań
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Przemysław Wojtaszek
4Praca powstała podczas studiów drugiego stopnia, specjalizacja: biologia molekularna
5Szpital Ginekologiczno-Położniczy Ujastek, Kraków
Dyrektor Szpitala: dr Jan Kosacz
Summary
The report about first haematopoietic stem cells transplantation from cord blood was published in 1989. Since then, the major changes have occurred, based on scientific and technical developments. There is a potential limit (number of haematopoietic stem cells) for the widespread use of cord blood as a source of hematopoietic stem cells for marrow replacement in Poland. Ex-vivo expansion (outside of the Poland) proves usefulness in different clinical situation, involving treatment of grown-up children and adults. Transplantation, defined as an ex-vivo generated components, presents good approach and may open a promising new way for cell therapy in genetic diseases.
A new kind of stem cells population from i.e. human cord blood was described (mesenchymal cells) which can grow and can expand without losing pluripotency and can show differentiation into osteoblasts, chondroblasts, adipocytes, hematopoietic and neural cells too. New articles suggest that treatment by stem cells in for example retinitis pigmentosa, can produce retina functional recovery.
Pierwszą nieudaną próbę leczenia białaczki przy użyciu krwi pępowinowej (KP) przeprowadzono w 1970 roku, przeszczepiając 16-letniemu chłopcu przez 18 dni osiem porcji krwi pępowinowej. Przeszczepienia te zostały przeprowadzone podczas standardowej chemioterapii (składającej się wtedy tylko z dwóch leków – enkortonu i 6-merkaptopuryny) bez jakiegokolwiek specjalistycznego przygotowania pacjenta do transplantacji (1). Pierwsze skuteczne przeszczepienie krwi pępowinowej przeprowadzono w 1988 roku u pięcioletniego chłopca z niedokrwistością typu Fanconiego. Krew pępowinowa pochodziła od siostry chorego. Chłopiec został wyleczony, żyje do dziś w USA (2).
Raporty powstałej w 1974 roku European Group for Blood and Marrow Transplantation zawierały początkowo opisy rodzajów transplantacji oraz wskazania do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (KKM) bez podziału na rodzaje źródeł (3, 4). Dopiero w 2002 roku, w trzecim raporcie EBMT, po raz pierwszy został zamieszczony podział KKM na trzy rodzaje (źródła) używane do transplantacji (szpik, mobilizowana krew obwodowa, krew pępowinowa) oraz po raz pierwszy zamieszczono skrócony opis warunków koniecznych do spełnienia przed transplantacją KKM z krwi pępowinowej (5). W przedostatnim (6) oraz ostatnim (7) raporcie EBMT, opublikowanych odpowiednio w 2006 oraz 2010 roku, stwierdzono po raz kolejny, że wskazania do transplantacji komórek macierzystych KP są takie same, jak w przypadku komórek macierzystych pochodzących ze szpiku kostnego lub z mobilizowanej krwi obwodowej. Według EBMT transplantacje KKM przeprowadza się w określonych jednostkach chorobowych już w sposób standardowy (standard of care) – co oznacza, że sposób przeprowadzenia procedury transplantacji KM został dobrze poznany, a jej wyniki zostały zdefiniowane i są statystycznie lepsze od wyników leczenia prowadzonego bez udziału transplantacji KM.
Standardowe wskazania do transplantacji komórek macierzystych (pochodzących np. z KP) obejmują kilkadziesiąt chorób, a wśród nich m.in. następujące choroby uwarunkowane genetycznie: a) pierwotne niedobory odporności, b) hemoglobinopatie – talasemie, c) niedokrwistość sierpowatokrwinkową, d) wrodzone defekty szpiku kostnego (niedokrwistość Fanconiego i niedokrwistość Blackfana-Diamonda), e) choroby spichrzeniowe – mukopolisacharydozę I typu, f) osteopetrozę (6, 7).
A) Pierwotne niedobory odporności – zostały sklasyfikowane w ośmiu kategoriach: 1. złożone niedobory odporności, 2. niedobory z przewagą zaburzeń produkcji przeciwciał, 3. inne dobrze zdefiniowane niedobory odporności, 4. choroby dysregulacji odpowiedzi immunologicznej, 5. wrodzone zaburzenia liczby i/lub funkcji komórek żernych, 6. zaburzenia odporności naturalnej, 7. zaburzenia odpowiedzi zapalnej, 8. niedobory układu dopełniacza (8).
W pierwszej grupie chorób, obejmującej złożone niedobory odporności – genetycznie uwarunkowane ciężko przebiegające zaburzenia kliniczne – transplantacje KKM przeprowadza się najczęściej w zespole ciężkiego złożonego niedoboru odporności (ang. severe combined immune deficiency – SCID) oraz w zespole Omenna. W obydwu zespołach sposób przygotowania biorcy do transplantacji zależy od rodzaju dawcy (9). W przypadku przeprowadzenia transplantacji w SCID jeszcze wewnątrzmacicznie (przed 14 tygodniem), chory biorca nie wymaga ze względu na przebieg ontogenezy żadnego kondycjonowania, a ze względu na odizolowanie od środowiska profilaktyki zakażeń bakteryjnych, wirusowych lub grzybiczych. Niedobór CD40L podlega również leczeniu przeszczepieniem KKM, jednak w tym przypadku termin przeprowadzenia transplantacji dodatkowo zależy od rodzaju dawcy (spokrewniony lub niespokrewniony) i jego stopnia zgodności z biorcą. Wymieniany w tej samej kategorii zespół hiper-IgM, którego cechą jest uniemożliwienie przełączenia syntezy z IgM do IgG, IgA i IgE, był już leczony ze skutkiem pozytywnym transplantacją KKM pobranych od dawcy spokrewnionego – zgodnego rodzeństwa (10, 11). W trzeciej grupie – innych dobrze zdefiniowanych niedoborów odporności – przeszczepienie KKM z na przykład KP jest przeprowadzane najczęściej w zespole Wiskotta-Aldricha (spowodowanym mutacją genu zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu X). Cechą charakterystyczną dla tej choroby są bardzo małe płytki krwi, co wiąże się z mutacją białka WAS, które uczestniczy w tworzeniu cytoszkieletu komórek. Identyczne przygotowanie biorcy do transplantacji jak dla zespołu Wiskotta-Aldricha, EBMT zaleca m.in. również dla niedoboru fosforylazy nukleozydów purynowych (PNP deficiency) (12). Z tej samej grupy pochodzi leczony transplantacją KM zespół Nijmegen (defekt naprawy DNA) (13). Czwarta grupa niedoborów obejmuje m.in. choroby związane z zaburzeniami regulacji odpowiedzi immunologicznej (zespół Chediaka-Higashiego, zespół Griscelli, limfohistiocytoza hemofagocytarna), które już posiadają wspólny, ustalony w zaleceniach EBMT sposób przygotowania biorcy do transplantacji (14). Piąta grupa pierwotnych niedoborów odporności – wrodzone zaburzenia liczby lub funkcji komórek żernych mogą być spowodowane np. obniżoną liczbą ww. komórek na skutek zaburzeń ich różnicowania w szpiku – neutropenia cykliczna lub agranulocytoza Kostmanna. Zespół Kostmanna – dziecięca agranulocytoza (liczba granulocytów obojętnochłonnych < 0,5 x 109/l) – jest w około 10% nie tylko oporny na leczenie farmakologicznymi czynnikami wzrostu kolonii komórkowych, a nawet w powyższych przypadkach oporności może dojść do transformacji w zespół mielodysplastyczny lub w ostrą białaczkę szpikową (15, 16). Grupa siódma – zaburzenia odpowiedzi zapalnej to albo utrudnienie przedostania się komórek do miejsca zapalenia (niedobór cząstek adhezyjnych), albo utrudnienie zabijania bakterii (przewlekła choroba ziarniniakowa), która jest również wskazaniem do transplantacji KKM. Taka transplantacja (KKM ze „spokrewnionej” KP) odbyła się w listopadzie 2011 roku w Katedrze i Klinice Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej we Wrocławiu. Pobranie, preparatyka i przechowywanie odbyły się w Polskim Banku Komórek Macierzystych SA.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ende M, Ende N: Hematopoietic transplantation by means of fetal (cord) blood. Virginia Med J 1972; 99: 276-280. 2. Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD et al.: Haematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi‘s anaemia by means of umbilical cord blood from an HLA identical sibling. NEJM 1989; 321(17): 1174-1178. 3. Schmitz N, Gratwohl A, Goldman JM: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe in 1996 and proposals for an operational classification. Bone Marrow Transplant 1996; 17: 471-477. 4. Goldman JM, Schmitz N, Niethammer D, Gratwohl A: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe in 1998. Bone Marrow Transplant 1998; 21: 1-7. 5. Urbano-Ispizua A, Schmitz N, de Witte T: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definitions current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 639-646. 6. Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzano-Calvo M: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: definition and current practice in Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 439-449. 7. Ljungman P, Bregni M, Brune M: Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 219-234. 8. Zeman K, Szałowska D: Pierwotne niedobory odporności – ważna grupa rzadkich chorób uwarunkowanych genetycznie. Przegląd Pediatryczny 2006; 36(4): 251-257. 9. Gennery AR, Cant AJ: Cord blood stem cell transplantation in primary immune deficiences. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007; 7: 528-534. 10. Scholl PR, O’Gorman MR, Pachman LM et al.: Correction of neutropenia and hypogammaglobulinemia in X-linked hyper-IgM syndrome by allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 1998; 22(12): 1215-1218. 11. Leone V, Tommasini A, Mandolina M: Elective bone marrow transplantation in a child with X-linked hyper IgM syndrome with acute respiratory distress syndrome. Bone Marrow Transplant 2002; 30: 49-52. 12. De Heredia CD, Ortega JJ, Diaz MA: Unrelated cord blood transplantation for severe combined immunodeficiency and other primary immunodeficiencies. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 627-633. 13. Gennery AR, Slatter MA, Bhattacharya A et al.: Bone marrow transplantation for Nijmegan breakage syndrome. J Pediatr Hematol Oncol 2005; 27(4): 239. 14. Eapen M, DeLaat CA, Baker KS: Hematopoietic cell transplantation for Chediak-Higashi syndrome. Bone Marrow Transplant 2007; 39: 411-415. 15. Seidler C, Welfe K, Barak Y et al.: Stem cell transplantation in patients with severe congenital neutropenia without evidence of leukemic transformation. Blood 2000; 95: 1195-1198. 16. Toyoda H, Azuma E, Hori H et al.: Successful unrelated BMT in a patient with Kostmann syndrome complicated by pre-transplant pulmonary bacterial abscesses. Bone Marrow Transplantation 2001; 21: 413-415. 17. Marengo-Rowe AJ: The thalassemias and related disorders. Proc Bayl Med Cent 2007; 20(1): 27-31. 18. Galanello R, Origa R: Beta-thalassemia. Orphanet Journal of rare Diseases 2010; 5: 11. 19. Cousens N, Gaff C, Metcalfe S, Delatycki M: Carrier screening for beta-thalassaemia: a review of international practice. European Journal of Human Genetics 2010; 18: 1077-1083. 20. Shet A, Aras O, Gupta K et al.: Sicle blood contains tissue factor-positive microparticles derived from endothelial cells and monocyte. Blood 2003; 102: 2678-2683. 21. Maślanka K: Fizjologiczna i patogenna aktywność mikrocząstek błon komórkowych. Journal of Transfusion Medicine 2010; 3(1): 9-17. 22. Bhatia M, Walters MC: Haematopoietic cell transplantation for thalassemia and sickle cell disease: past, present and future. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 109-117. 23. Gluckman E, Wagner JE: Hematopoietic stem cell transplantation in childhood inherited bone marrow failure syndrome. Bone Marrow Transplant 2008; 41: 127-132. 24. Rocha V, Devergie A, Socie G et al.: Unussual complications after bone marrow transplantation for dyskeratosis congenita. Br J Haematol 1998; 103: 243-248. 25. Dror Y, Freedman MH: Schwahman-Diamond syndrome. Br J Haematol 2002; 118: 701-713. 26. Faraci M, Cuzzubbo D, Micalizzi C et al.: Allogeneic bone marrow transplantation for Pearson’s syndrome. Bone Marrow Transplant 2007; 39: 563-565. 27. Hobbs JR, Barrett AJ, Chambers D et al.: Reversal of clinical featuresof Hurler’s disease and biochemical improvement after treatment by bone marrow transplantation. The Lancet 1981; 318(8249): 709-712. 28. Terlato NJ, Cox GF: Can mucopolysaccharidosis type 1 disease severity be predicted based on a patient’s genotype? A comprehensive review of the literature. Genet Med 2003; 5: 286-294. 29. Aldenhoven M, Boelens JJ, de Konig TJ: The Clinical Outcome of Hurler Syndrome after Stem Cell Transplantation. BBMT 2008; 14: 485-498. 30. Dini G, Floris R, Garaventa A et al.: Long-term follow-up of two children with a variant of mild autosomal recessive osteopetrosis undergoing bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 219-224. 31. Tolar J, Bonfim C, Grewal S, Orchard P: Engraftment and survival following hematopoietic stem cell transplantation for osteopetrosis using a reduced intensity conditioning regimen. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 783-787. 32. Grainger RJ, Beggs JD: Prp8 protein: At the heart of the spliceosome. RNA 2005; 11: 533-557. 33. Mordes D, Luo X, Kar A et al.: Pre-mRNA splicing and retinitis pigmentosa. Mol Vis 2009; 12: 1259-1271. 34. http://clinicaltrials.gov 35. Le Blanc K, Frassoni F, Ball L et al.: Mesenchymal stem cells for treatment of steroidresistant, severe acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet 2008; 371: 1579-1586. 36. Le Blanc K, Ringden O: Immunobiology of human mesenchymal stem cells and future use in hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 321-334. 37. Ringden O, Uzunel M, Rasmusson I et al.: Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease. Transplantation 2006; 81(10): 1390-1397.
