Amiodaron, lek wprowadzony w 1960 r. do leczenia niewydolności wieńcowej, a od 1985 zarejestrowany w USA jako lek antyarytmiczny do leczenia nadkomorowych i komorowych zaburzeń rytmu serca, zaliczany jest do III klasy leków antyarytmicznych wg klasyfikacji Vaughan-Willamsa z uwagi na zdolność hamowania aktywności NaKATP-azy. Działanie elektrofizjologiczne jest bardziej złożone i polega ponadto na blokowaniu kanałów sodowych (I klasa), zmniejszeniu ilości receptorów βadrenergicznych (II klasa) i hamowaniu potencjałów stymulowanych wapniem (IV klasa). Jest organicznym związkiem jodu – jodowanym benzofuranem i zawiera w swojej cząsteczce dwa atomy jodu. Ma strukturę podobną do cząsteczki tyroksyny (ryc. 1). W 200 mg tabletce 37% wagowych, czyli 75 mg stanowi jod. Amiodaron jest lekiem lipofilnym, koncentruje się w wątrobie, płucach, tarczycy, tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym, skąd jest stopniowo uwalniany. Okres półtrwania jest stosunkowo długi i wynosi 28-100 dni. Metabolizm 1 tabletki zawierającej 200 mg czynnej substancji dostarcza w ciągu doby 6-8 mg wolnego jodu. Może wywoływać niekorzystny wpływ na tarczycę, a także inne narządy w tym płuca (prowadząc do włóknienia płuc), oczy (przyczyniając się do powstawania mikrozłogów w rogówce), skórę (powodując nadwrażliwość na światło), przewód pokarmowy (działając hepatotoksycznie) i układ nerwowy (powodując neuropatię obwodową). Metabolizm amiodaronu dokonuje się w wątrobie. Proces dealkilacji prowadzi do powstania aktywnego metabolitu desethylamiodaronu. Metabolit ten charakteryzuje się długim okresem półtrwania wynoszącym 57 dni, osiąga wysokie stężenie w mięśniu sercowym i ma działanie elektrofizjologiczne podobne do amiodaronu. Wywiera także podobny do amiodaronu wpływ na tarczycę.

Wpływ amiodaronu na tarczycę wyraża się indukowaniem zaburzeń syntezy hormonów tarczycy i uszkodzeniem tyreocytów. Spowodowany jest:

1. obecnością jodu,

2. zdolnością hamowania konwersji T₄ do T₃,

3. zdolnością hamowania receptorów jądrowych dla hormonów tarczycy w mięśniu sercowym,

4. cytotoksycznością wobec tyreocytów,

5. wywoływaniem procesów immunizacyjnych i zapalnych.

Wpływ ten uzależniony jest od czynników środowiskowych, w tym głównie podaży jodu, współistniejących chorób tarczycy i predyspozycji genetycznych.

Jod uwolniony z cząsteczki amiodaronu może być przyczyną: niedoczynności tarczycy, nadczynności tarczycy i zapalenia tarczycy. Jak wspomniano metabolizm 200 mg tabletki amiodaronu dostarcza w ciągu doby 6-8 mg jodu i z uwagi na długi okres półtrwania uwalnianie ma miejsce także po odstawieniu leku. Podczas przewlekłego leczenia ilość jodu uwolnionego z jednej tabletki amiodaronu przekracza 30-krotnie dawkę dobową rekomendowaną osobie dorosłej, wynoszącą 150 μg. Nadmierna podaż jodu prowadzi w mechanizmie Wolffa-Chaikoffa do zahamowania syntezy i uwalniania hormonów tarczycy. U osób zdrowych ze sprawnym mechanizmem adaptacyjnym omijania zwanym escape fenomenon zablokowanie syntezy i uwalniania ustępuje po 48-72 godzinach. Brak mechanizmu adaptacyjnego prowadzi do niedoczynności tarczycy. Dotyczyć to może chorych z autoimmunizacyjną chorobą tarczycy tj. chorobą Gravesa i Basedowa oraz chorobą Hashimoto, a także tarczycy płodu oraz sporadycznie niewielkiego odsetka przypadków prawidłowej tarczycy. Nadmierna podaż jodu może prowadzić także do nadczynności tarczycy. Ryzyko dotyczy chorych z obecnością tkanki autonomicznej w tarczycy (wole guzowate nadczynne), przypadków choroby Gravesa i Basedowa oraz niewielkiego odsetka osób z tarczycą niezmienioną, ale z upośledzonym mechanizmem adaptacji do nadmiaru jodu. Jod jest wykorzystywany w tych przypadkach jako substrat do syntezy hormonów tarczycy w sposób niekontrolowany. Nadmiar jodu wywołuje ponadto nacieczenie limfocytarne tarczycy, zwiększenie miana przeciwciał tarczycowych, a także zwiększenie immunogenności tyreoglobuliny.

Amiodaron hamuje aktywność dejodynazy typu I w wątrobie i dejodynazy typu II w przysadce mózgowej powodując upośledzenie konwersji T₄ do T₃. Doprowadza to do obniżenia stężenia T₃ średnio o 20-30%, wzrostu stężenia T₄ o 20-40% i wzrostu stężenia rT₃ o 20-170%. Stężenie TSH wzrasta, ale zwykle pozostaje w zakresie normy. Wpływy te zaznaczają się przede wszystkim w pierwszych tygodniach-miesiącach leczenia. Po upływie 3 miesięcy leczenia stężenie TSH zwykle normalizuje się, stężenie T₄, fT₄ i rT₃ pozostaje nieznacznie podwyższone lub w górnym zakresie normy, natomiast stężenie fT₃ w dolnym zakresie normy. U większości chorych są to zmiany bezobjawowe.

Podobieństwo struktury cząsteczki amiodaronu i jego metabolitu desethylamiodaronu do tyroksyny prowadzi do konkurowania o miejsce wiązania z receptorem jądrowym. Efekt ten charakteryzuje się kardiowybiórczością i zaznacza wyłącznie w mięśniu sercowym. Prowadzi do bradykardii, zmniejszonego zużycia tlenu, wydłużenia okresu refrakcji i czasu trwania potencjałów czynnościowych. Amiodaron może prowadzić do hipercholesterolemii w następstwie obniżenia ekspresji zależnego od T₃ genu dla receptora LDL.

Bezpośredni cytotoksyczny wpływ na tyreocyty wywiera amiodaron, jego metabolit desethylamiodaron oraz jod, prowadząc do destrukcji tarczycy i uwolnienia hormonów tarczycy.

Zarówno cała cząsteczka amiodaronu, jak i zawarty w niej jod mogą prowadzić do narastania miana przeciwciał przeciwtarczycowych, zarówno przeciwtyreoglobulinowych (a-TG), przeciwpereoksydazowych (a-TPO), jak i przeciwreceptorowych (TRAb).

Ocena czynności tarczycy ze wstępnym uzyskaniem danych co do rodzinnego występowania autoimmunizacyjnych chorób tarczycy powinna być dokonana przed wdrożeniem amiodaronu i obejmować badanie TSH, fT₄ i p/c tarczycowych, a także usg tarczycy z oceną echogeniczności i obecności zmian ogniskowych. W czasie leczenia co 6 miesięcy i następnie 6 miesięcy po zakończeniu leczenia należy kontrolować stężenie TSH i fT₃.

Nadczynność tarczycy indukowana amiodaronem może być następstwem:

typ 1 – zwiększonej syntezy hormonów tarczycy T₄ i T₃ na skutek wykorzystania nadmiaru jodu jako substratu i dotyczy przypadków wola guzowatego zbudowanego z tkanki autonomicznej oraz choroby Gravesa i Basedowa (częstsza w Europie).

typ 2 – uwolnienia zapasów hormonów z uszkodzonych na skutek destrukcji pęcherzyków tarczycowych (częściej w USA).

typ 3 – mieszany, będący następstwem zarówno niekontrolowanej syntezy hormonów tarczycy wobec nadmiaru substratu, jak i destrukcji narządu.

Ryzyko wystąpienia indukowanej jodem nadczynności tarczycy jest pięciokrotnie większe na obszarach niedoboru jodu w porównaniu z sytuacją dostatecznej podaży. Koreluje z częstością występowania wola guzowatego nadczynnego (autonomicznych chorób tarczycy). Typ 1 nadczynności dotyczy około 2-15% leczonych, z przewagą mężczyzn w stosunku do kobiet jak 3:1. Ujawnia się zarówno w czasie stosowania leku po 4 miesiącach-3 latach leczenia, jak i po upływie 6-9 miesięcy po odstawieniu. Na obszarach dostatecznej podaży jodu zwykle rozwija się typ 2 indukowanej jodem nadczynności tarczycy, który dotyczy 3-5% leczonych.

Z uwagi na przeciwadrenergiczne działanie amiodaronu należy liczy się ze skąpoobjawowym obrazem klinicznym. Nadczynność tarczycy sugerują nawrotowe nadkomorowe zaburzenia rytmu serca, zaostrzenie objawów choroby niedokrwiennej, spadek masy ciała, osłabienie mięśniowe, drżenie rąk czy stany lękowe. Wzrasta ryzyko zawału serca, udaru i arytmii komorowej.