Nadmierna produkcja kortyzolu występująca w zespole Cushinga prowadzi do szeregu zmian ogólnoustrojowych wywołujących w konsekwencji redystrybucję tkanki tłuszczowej, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia gospodarki węglowodanowej, dyslipidemię oraz koagulopatie. Wszystkie wymienione patologie zwiększają ryzyko wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych nawet czterokrotnie. Badania populacyjne wskazują na zwiększoną śmiertelność w grupie pacjentów z zespołem Cushinga. Połowa nieleczonych umiera z powodu powikłań hiperkortyzolemii w ciągu 5 lat trwania choroby. Wśród głównych przyczyn śmiertelności dominują choroby układu sercowo--naczyniowego, w tym choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca, choroba zakrzepowo-zatorowa (1, 2). Wpływ powikłań hiperkortyzolemii na rozwój chorób układu sercowo-naczyniowego przedstawiono na rycinie 1.

U chorych z zespołem Cushinga obserwuje się zwiększenie masy lewej komory, często współistniejące z pogrubieniem przegrody międzykomorowej i koncentrycznym przerostem mięśnia serca oraz jego remodelingiem. Jednocześnie często dochodzi do upośledzenia funkcji lewej komory zarówno skurczowej, jak i rozkurczowej. Przerost mięśnia lewej komory wiąże się z niedokrwieniem miokardium oraz potencjalnie jest czynnikiem proarytmogennym, jak również sprzyjającym wystąpieniu niewydolności serca. Koncentryczny remodeling lewej komory zwiększa ryzyko wystąpienia zawału serca, niewydolności krążenia oraz udaru mózgu (2).

Wyniki badania prospektywnego prowadzonego przez Toja i wsp. na grupie pacjentów z zespołem Cushinga wskazują, że po uzyskaniu normalizacji poziomów kortyzolu w wyniku leczenia radykalnego, u większości chorych dochodzi do wycofania się zmian strukturalnych mięśnia serca; przede wszystkim przerostu i zwiększonej masy lewej komory, obserwowanych uprzednio w badaniach echokardiograficznych (2). Wyniki te są zgodne z pracą Pereiry i wsp., którzy również wykazali po skutecznym leczeniu hiperkortyzolemii regresję zmian strukturalnych lewej komory serca niezależnie od zmian ciśnienia tętniczego (3). W kilku badaniach obserwowano także pozytywne zmiany w badaniu echokardiograficznym, które występują w ciągu 4-18 miesięcy od uzyskania normokortyzolemii (3, 4, 5). Należy podkreślić, że zarówno poprawa struktury mięśnia serca, jak i czynności elektrycznej w wyniku ustąpienia hiperkortyzolemii prowadzi do zmniejszenia ryzyka wystąpienia epizodów sercowo-naczyniowych.

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z głównych przyczyn przerostu lewej komory oraz jest udowodnionym czynnikiem pogarszającym wskaźniki sercowe u chorych z zespołem Cushinga, również u tych pacjentów, u których uzyskano wyleczenie z choroby podstawowej. Uważa się, że współistnienie hiperkortyzolemii i nadciśnienia tętniczego nasila ryzyko wzrostu masy mięśnia serca. Dowodem na to jest fakt, że chorzy wyleczeni z zespołu Cushinga, u których utrzymuje się nadciśnienie tętnicze mają większą częstość występowania nieprawidłowości w zakresie przebudowy mięśnia serca niż osoby z nadciśnieniem tętniczym bez hiperkortyzolemii w wywiadzie. Z drugiej strony, zmiany struktury lewej komory obserwowane są u osób z zespołem Cushinga bez nadciśnienia tętniczego, co może świadczyć o bezpośrednim wpływie kortyzolu na morfologię serca. Sugeruje się, że zmiany dotyczące lewej komory serca są częściowo związane z brakiem nocnego spadku ciśnienia tętniczego, zjawiskiem występującym u chorych z zespołem Cushinga (3).

Niekorzystne zmiany morfologiczne lewej komory serca mogą współistnieć z zaburzeniami funkcji skurczowej i rozkurczowej. W badaniach przeprowadzonych przez Toja i wsp. frakcja wyrzutowa nie różniła się znamiennie pomiędzy osobami z zespołem Cushinga a osobami zdrowymi. Jedynie u 20% badanych chorych występowały nieznaczne deficyty w zakresie funkcji skurczowej, ulegające remisji wraz z uzyskaniem prawidłowych stężeń kortyzolu. Autorzy wykazali prawidłową funkcję rozkurczową u 90% badanych (3). Jednakże w piśmiennictwie istnieją kontrowersje dotyczące zaburzeń funkcji rozkurczowej w przebiegu zespołu Cushinga wskazujące na upośledzenie rozkurczu u osób z niewydolnością serca (NYHA II i więcej) jak również w grupie pacjentów z wysokimi wartościami ciśnienia tętniczego lub źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (6-9).

Szacuje się, że nadciśnienie tętnicze występuje u około 70-80% dorosłych pacjentów z zespołem Cushinga i u około 50% dzieci i młodzieży dotkniętych hiperkortyzolemią (1). Dodatkowo występują zaburzenia dobowego rytmu ciśnienia tętniczego z brakiem typowego spadku ciśnienia w godzinach nocnych (8). Jest to dodatkowy czynnik obciążający, zwiększający uszkodzenie narządów wewnętrznych i wpływający na śmiertelność (1).

Nadciśnienie tętnicze w przebiegu hiperkortyzolemii jest uwarunkowane wieloczynnikowo. Patomechanizm przedstawiono w tabeli 1.

Uznaje się, że glikokortykoidy hamują syntazę tlenku azotu prowadząc do zmniejszenia obwodowego rozkurczu naczyniowego. Dodatkowo wpływają również hamująco na produkcję prostacyklin oraz zmniejszają stężenia kalikreiny, kininy i prostaglandyny (PGE2) (10).

Glikokortykoidy mogą łączyć się zarówno z receptorem glikokortykoidowym, jak i mineralokortykoidowym (MR). Pomimo, że w warunkach fizjologicznych osoczowe stężenia kortyzolu są 100-1000 x wyższe niż stężenia aldosteronu to mechanizmy adaptacyjne z udziałem enzymu 11β dehydrogenazy hydroksysteroidowej typu 2 (11β-HSD 2) zapobiegają przyłączaniu kortyzolu do receptora mineralokortykoidowego. Enzym 11β-HSD 2, znajdujący się głównie w korze nerek, ale również w komórkach endotelium i mięśni gładkich naczyń, przekształca kortyzol w kortyzon, który nie łączy się z receptorem mineralokortykoidowym. W warunkach patologicznych nadmiaru kortyzolu dochodzi do przekroczenia zdolności wiążących enzymu 11β-HSD 2 i kortyzol wiążąc się z receptorem dla mineralokortykoidów naśladuje działanie aldosteronu wywołując zwiększoną reabsorcję sodu w kanalikach nerkowych i w konsekwencji wzrost objętości wewnątrznaczyniowej (10).

Glikokortykoidy wpływają na układ renina-angiotensyna przez zwiększanie aktywności angiotensynogenu. U chorych z zespołem Cushinga wykazano wzmożoną odpowiedź skurczową na angiotensynę II oraz spotęgowane centralne działanie protensyjne angiotensyny II (10).