© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s3/2012, s. 15-21
*Joanna Kopeć-Szlęzak
Rola komórek układu odpornościowego w mikrośrodowisku nowotworów
The immune system cells in cancer microenvironment
Pracownia Immunofenotypowania, Zakład Diagnostyki Hematologicznej, Instytut Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie
Kierownik Pracowni: prof. dr hab. med. Joanna Kopeć-Szlęzak
Streszczenie
Interakcje pomiędzy komórkami nowotworowymi a komórkami układu odpornościowego z otaczającego mikrośrodowiska odgrywają istotną rolę w rozwoju, progresji i powstawania przerzutów nowotworów. Pomiędzy komórkami nowotworu a komórkami układu odpornościowego i mikrośrodowiska mogą zachodzić kontakty poprzez molekuły adhezyjne, przez działanie cytokin wydzielanych przez oba rodzaje komórek, wydzielanie tzw. mikropęcherzyków (czyli fragmentów komórek), czy białek typu metaloproteinaz, ułatwiających rozprzestrzenianie się nowotworu. W mikrośrodowisku nowotworów występują liczne komórki układu odpornościowego: subpopulacje limfocytów T (CD4 Th1 i Th2, T reg, Th17, CD8 , NKT), limfocyty B, komórki NK, komórki dendrytyczne, makrofagi typu M1 i M2, a także komórki niedojrzałe pochodzenia mieloidalnego (MDSC). Na początku rozwoju nowotworu komórki układu odpornościowego działają przeciwnowotworowo: poprzez reakcje cytotoksyczne, drogą apoptozy lub wydzielania cytokin przeciwnowotworowych, niszcząc komórki nowotworowe. Zaburzenie tego procesu wskutek uzyskania przewagi nowotworu nad kontrolą immunologiczną powoduje „ucieczkę” spod nadzoru układu odpornościowego, a także podporządkowanie funkcjonowania komórek układu odpornościowego w mikrośrodowisku na korzyść rozwoju nowotworu.
Summary
The interaction between cancer cells and microenvironment plays a significant role in cancer development, progression and metastasis. The crosstalk between a cancer cells and the immune system cells microenvironment through cell interaction or via secretion of soluble factors (mainly cytokines) as well as by cancer and by immune cells derived microvesicles is important for cancer cell survival.
In cancer microenvironment are active numerous immune system cells: T lymphocyte subpopulations (CD4 Th1, CD4 Th2, T reg, Th17, CD8, NKT cells) B lymphocytes, NK cells, dendritic cells, macrophages type I and II and myeloid-derived suppressor cells (MDSC). At first period in cancer development immune cells are active as anti-cancer elements engaged in cytotoxic reaction, apoptotic processes and in immunoactive cytokine secretion. However, the cancer escapes anti-cancer immunity and directs immune cells to immunosuppressive activity and contribution in pro-cancer processes, as invasion, angiogenesis and metastasis.
Wstęp
Mikrośrodowisko nowotworu tworzy sieć różnorodnych komórek i substancji pozakomórkowych otaczających nowotwór. Badania ostatnich lat nad biologią nowotworów wykazały, że dla rozwoju nowotworu istotne są oddziaływania pomiędzy komórkami nowotworowymi a mikrośrodowiskiem nowotworu (1-3). Interakcje te to dynamiczne „dwukierunkowe” procesy, obejmujące zarówno bezpośrednie kontakty między komórkami, jak i oddziaływanie wydzielanych cytokin przez oba rodzaje komórek. Innym elementem aktywnym w oddziaływaniach między komórkami nowotworu a mikrośrodowiskiem są mikropęcherzyki (microvesicles), zwane też eksozomami (exosomes), wydzielane przez komórki nowotworu i komórki mikrośrodowiska (4).
W nowotworach litych (guzach) otaczające mikrośrodowisko tworzy głównie tkanka łączna z substancją pozakomórkową, fibroblasty, komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, a także liczne komórki układu odpornościowego. W nowotworach układu krwiotwórczego mikrośrodowisko nowotworu to przede wszystkim szpik kostny oraz narządy chłonne. W szpiku występują komórki podścieliska szpiku (np. fibroblasty) czy komórki śródbłonka naczyń, ale i osteoblasty oraz osteoklasty, co czyni to mikrośrodowisko szczególnym. W węzłach chłonnych natomiast obecne są limfocyty T oraz specyficzne komórki dendrytyczne, tj. grudkowe (Follicular Dendritic Cells) (2).
Występujące w mikrośrodowisku nowotworu komórki układu odpornościowego przynależą zarówno do odporności wrodzonej, jak i nabytej. Do wrodzonej odporności należą makrofagi, komórki dendrytyczne, komórki NK i NKT, granulocyty, a komórki odporności nabytej to subpopulacje limfocytów T i B (5, 6). Szczególnym rodzajem komórek są tzw. MDSC (Myeloid Derived – Suppressor Cells) niedojrzałe komórki pochodzenia mieloidalnego (7).
Komórki układu odpornościowego mogą kontrolować i modyfikować mikrośrodowisko nowotworu, mogą też same ulegać zmianom funkcjonalnym pod wpływem działania komórek nowotworowych, tak bezpośredniego jak i w wyniku indukcji przez wydzielane cytokiny (1, 8, 9). Na komórki mikrośrodowiska mogą także oddziaływać nieprawidłowe metabolity („onkometabolity”) pochodzące z komórek nowotworowych (2). Działanie komórek układu odpornościowego ma szczególne znaczenie w istotnych dla rozwoju nowotworu momentach: a) w początkowym okresie rozwoju nowotworu, b) w procesach angiogenezy i c) w powstawaniu i rozwoju przerzutów (6).
Z aktualnych badań wynika, że największy wpływ na rozwój nowotworu wykazują makrofagi (10, 11); komórki dendrytyczne przede wszystkim pełnią rolę „obrońcy” przed nowotworem (12), podobnie jak komórki NK, NKT (13, 14) i limfocyty B (15). Limfocyty T w zależności od rodzaju subpopulacji, etapu rozwoju i typu nowotworu pełnią zróżnicowane funkcje (5). Rolę immunosupresyjną komórek odpornościowych w mikrośrodowisku pełnią głównie komórki MDSC (16) oraz makrofagi typu M2 (11).
Limfocyty T i B w mikrośrodowisku nowotworu
Wśród limfocytów T, zwłaszcza w pierwszym okresie rozwoju nowotworu, aktywność cytotoksyczna limfocytów T CD8+ odgrywa istotną rolę w niszczeniu nielicznych komórek nowotworowych. Natomiast rola limfocytów T CD4+ (tzw. pomocniczych) jest zróżnicowana. Limfocyty Th1 wydzielają czynnik martwicy nowotworu TNF-α (Tissue necrotic factor) oraz interferon IFN-γ o silnych własnościach przeciwnowotworowych w znacznym stopniu ograniczając rozwój nowotworu. Natomiast limfocyty T CD4+ Th2 działają przeciwnie: wydzielają bowiem immunosupresyjne interleukiny IL-4 i IL-10 o działaniu hamującym cytotoksyczność limfocytów T CD8+ (5). Subpopulacja limfocytów T regulacyjnych CD4+CD25++FOXp3 również hamuje odpowiedź immunologiczną limfocytów T CD8+ i CD4 Th1 na rozwijający się nowotwór, ponadto w niektórych nowotworach (np. w raku jajnika) stwierdzono zwiększone wydzielanie przez limfocyty T reg immunosupresyjnego czynnika TGF-β (Transforming Growth Factor). Jednakże w raku jelita grubego limfocyty T reg hamują rozwój przewlekłego stanu zapalnego, z którym wiązany jest rozwój raka (5).
Limfocyty subpopulacji T CD4+ Th17, które wydzielają interleukinę IL-17 o działaniu proangiogennym wykazują głównie działanie pronowotworowe i chorych z wysoką liczebnością tej subpopulacji charakteryzuje gorsze rokowanie (17). Rola limfocytów T w mikrośrodowisku nowotworu jest więc niejednorodna; mogą one działać przeciwnowotworowo, ale niektóre subpopulacje wykazują działanie immunosupresyjne; zależy to od rodzaju poszczególnych subpopulacji, ale także od rodzaju nowotworu.
Limfocyty B występują w mikrośrodowisku wielu nowotworów, mogą stanowić nawet do 40% limfocytów obecnych w nowotworze gruczołu piersiowego. Stwierdzono, że poza ich „klasyczną” rolą w procesach odporności limfocyty B mogą niszczyć komórki nowotworu w sposób niezależny od antygenu, wydzielając granzym B, podobnie jak limfocyty T cytotoksyczne CD8+. Działanie „przeciwnowotworowe” limfocytów B okazało się silniejsze, gdy w mikrośrodowisku znajdowały się również limfocyty T CD8+, co może sugerować ich synergistyczne działanie (15).
Komórki NK i NKT
Komórki NK to komórki odporności wrodzonej, które z zasady ograniczają rozwój nowotworu, zwłaszcza w pierwszym okresie jego powstawania i pierwotnego rozsiewu komórek nowotworowych. Wykazują one bezpośrednią aktywność cytotoksyczną wobec komórek nowotworowych. Jednocześnie komórki NK są mediatorami efektu przeciwnowotworowego poprzez wydzielanie cytokin IL-2, IL-12, IL-18 i IL-21 (13).
Stwierdzono, że w pierwszym okresie tworzącego się nowotworu w towarzyszących komórkach NK zachodzi równowaga pomiędzy ekspresją receptorów aktywujących i hamujących ich funkcjonowanie, ale wraz z rozwojem nowotworu można obserwować przewagę ekspresji receptorów hamujących działanie przeciwnowotworowe (np. CD158) nad aktywującymi (np. CD16, CD161, CD69). Zaburzenie równowagi w kontroli immunologicznej nowotworu prowadzi do immunosupresji u chorych i w efekcie do rozwoju nowotworu. Towarzyszy temu obniżenie liczby komórek NK w krwi obwodowej chorych (13).
Komórki NKT należą do odporności wrodzonej; w nowotworach wywołują lizę komórek nowotworowych, wytwarzają cytokiny jak czynnik martwiczy nowotworu TNF-α (Tumor Necrosis Factor) i interferon IFN-γ, które aktywują komórki cytotoksyczne CD8+ i NK wykazując wysoką aktywność procesów w ramach odporności przeciwnowotworowej (14).
Komórki dendrytyczne
Komórki dendrytyczne są ważnym elementem regulacji odpowiedzi organizmu ludzkiego przeciw rozwijającemu się nowotworowi. Komórki nowotworu powodują migrację komórek dendrytycznych do mikrośrodowiska nowotworu w odpowiedzi na chemokiny SDF-1 (Stromal derived factor (CXCL12)) i chemokiny CCL20 (dawniej określanej jako MIP 3α) (12).
Mogą one działać nie tylko jako komórki prezentujące antygen – APC (Antigen presenting cells), ale mogą również modulować rodzaj odpowiedzi limfocytów T i NK (18). Są wyspecjalizowane w pochłanianiu i przetwarzaniu antygenów związanych z komórkami nowotworu, przeprowadzając białka do postaci peptydów, które są następnie prezentowane w kompleksie MHC I i II limfocytom T. Wskutek tego limfocyty cytotoksyczne atakują komórki nowotworowe wykazujące rozpoznane antygeny i/lub stymulują limfocyty B do syntezy przeciwciał prowadząc do niszczenia komórek nowotworowych (18, 19). Te własności komórek dendrytycznych wykorzystywane są w immunoterapii nowotworów (20).
W oparciu o właściwości komórek dendrytycznych na modelu mysim czerniaka, a także innych nowotworów, doświadczalnie utworzono fuzję komórki dendrytycznej i nowotworowej uzyskując heterokarion. Taka komórka wykazuje jednocześnie ekspresję MHC I i II oraz antygeny specyficzne dla danego rodzaju nowotworu. Jest wówczas łatwiej niszczona przez limfocyty T, co zwiększa reakcję cytotoksyczną tych limfocytów przeciw komórkom nowotworu (19). Wśród komórek dendrytycznych opisano subpopulację tzw. komórek „zabijających” o charakterystycznym fenotypie CD11c+CD8α+ DR+, które mogą bezpośrednio niszczyć komórki nowotworu na drodze mechanizmu apoptozy. Wykazano, że komórki dendrytyczne mogą wykazywać ekspresje perforyny i granzymu, co wskazuje na możliwość ich cytotoksycznego działania na komórki nowotworu, podobnie jak limfocytów cytotoksycznych T (18).
Należy zaznaczyć, że komórki dendrytyczne wykazujące działanie przeciwnowotworowe to komórki typu mieloidalnego (mDC) CD11c+, a komórki dendrytyczne plazmocytoidalne pDC CD123+ stymulują powstawanie limfocytów T CD4+ Th2 i Treg o działaniu immunosupresyjnym (12). Ponadto stwierdzono, że pod wpływem nowotworu komórki dendrytyczne mogą różnicować się w subpopulację „tolerogenną” (tzw. itDC), która także stymuluje różnicowanie naiwnych limfocytów T w limfocyty T reg, tolerujących komórki nowotworu (21).
Pierwszy okres rozwoju nowotworu to kompleks interakcji pomiędzy powstającym nowotworem a otaczającą tkanką, która staje się mikrośrodowiskiem nowotworu. Wówczas powstają wzajemne interakcje pomiędzy komórkami nowotworu a komórkami odporności wrodzonej i nabytej. Wydzielanie przez komórki nowotworowe czynników prowadzących do immunosupresji skutkuje wygaszaniem odpowiedzi immunologicznej, której „autorem” są komórki odpornościowe. W efekcie dochodzi nie tylko do ucieczki nowotworu spod kontroli immunologicznej organizmu, ale i do ukierunkowania funkcji komórek układu odpornościowego na korzyść rozwoju nowotworu.
Rola makrofagów w mikrośrodowisku nowotworu
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Ungeerforen H, Sebens S, Seidl D et al.: Interaction of tumor cells with the environment. Cell Comm Signal 2011; 9: 18-24.
2. Zhang W, Huang P: Cancer-stromal interactions. Cancer Biol Ther 2011; 11: 150-6.
3. Ayata F, Dewar R, Kieran M, Kalluri R: Contribution of bone micro environment to leukemogenesis and leukemia progression. Leukemia 2009; 23: 2233-41.
4. Pap E: The role of microvesicles in malignancies. Adv Exp Med Biol 2011; 714: 183-99.
5. Zammaron BF, Chen WJ: Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression. Int J Biol Sci 2011; 7: 651-9.
6. Fan F, Schimming A, Jaeger D, Podar K: Targeting the tumor microenvironment: focus on angiogenesis. J Oncol 2012; 2012: 2811261.
7. Ostrand-Rosenberg S, Sinha P: Myeloid-derived supressor cells: linking inflammation and cancer. J Immunol 2009; 182: 4499-506.
8. Schneider JG, Amend SH, Weilbaecher KN: Integrins and bone metastasis; integrating tumor cell and stromal cell interactions. Bone 2011; 48: 54-65.
9. Yang L, Pang Y, Moses HL: TGF β and immune cells: an important regulatory axis in the tumor microenvironment and progression. Trends Immunol 2010; 31: 220-7.
10. Lewis C, Pollard JW: Distinct role of macrophages in different tumor microenvironment. Cancer Res 2006; 66: 605-12.
11. Lamagna C, Aurrand-Lions M, Imhof BA: Dual role of macrophages in tumor growth and angiogenesis. J Leukoc Biol 2006; 80: 705-13.
12. Palucka K, Ueno H, Fay J, Banchereau J: Dendritic cells and immunity against cancer. J Intern Med 2011; 269: 64-73.
13. Levy EM, Robert MP, Mordoh J: Natural killer cells in human cancer: from biological functions to clinical applications. J Biomed Biotech 2011; 2011: 676198.
14. Terabe M, Berzovsky J: The role of NKT in tumor immunity. Adv Cancer Res 2008; 101: 277-348.
15. Nelson B: CD20+ B cells: the other tumor-infiltrating lymphocytes. J Immunol 2010; 185: 4977-82.
16. DeNardo DG, Andreu P, Coussens LM: Unteractions between lymphocytes and myeloid cells regulate pro-versus anti-tumor immunity. Cancer Metastasis Rev 2010; 29: 309-16.
17. Bindea G, Mlecnik B, Fridman WH, Galon J: The prognostic impact of anti-cancer immune response: a novel classification of cancer patients. Semin Immunopathol 2011; 33: 335-40.
18. Wesa AK, Storkus WJ: Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implications for cancer. Cell Death Different 2008; 15: 51-7.
19. Koido S, Hara S, Homma K et al.: Dendritic/tumor fusio cell-based vaccination against cancer. Arch Immun Ther Exp 2007; 55: 281-7.
20. Podstawka U, Kopeć-Szlęzak J: Komórki dendrytyczne, ich właściwości i pozyskiwanie do zastosowania w immunoterapii. Post Nauk Med 2009; 8: 541-6.
21. Maldonado RA, Andrian UH: How tolerogenic dendritic cells induce regulatory T cells. Adv Immunol 2010; 108: 111-165.
22. Burger JA, Kipps TJ: CXCR4: a key receptor in the crosstalk between tumor cells and their microenvironment. Blood 2006; 107: 1761-67.
23. Sica A, Bronte V: Altered macrophage differentiation and immune dysfunction in tumor development. J Clin Invest 2007; 117: 1155-64.
24. Hagemann T, Biswas SK, Lawrance R et al.: Regulation of macrophage function in tumors: the multifaced role of NF-kB. Blood 2009; 113: 3139-46.
25. Solinas G, Schiarea S, Liguori M et al.: Tumor-conditioned macrophages secrete migration-stimulating factor: a new marker for M2-polarization, influencing tumor cell motility. J Immunol 2010; 185: 642-52.
26. Hao-Wei W, Joyce JA: Alternative activation of TAM-macrophages by IL-4. Cell Cycle 2010; 9: 4824-35.
27. Gabrilovich DI, Nagara S: Myeloid-derived-suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol 2009; 9: 162-74.
28. Ramakrishnan A, Deeg J: A novel role for the marrow microenvironment in initiating and sustaining hematopoietic disease. Exper Opin Biol Ther 2009; 9: 21-8.
29. Ribatti D, Vacca A: The role of monocyte-macrophages in vasculogenesis in multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 1535-6.
30. Caligaris-Capio F: Inflammation, the microenvironment and chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2011; 96:353-5.
31. Disis M: Immune regulation of cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 4531-8.
32. Mlecnik B, Bindea G, Pages F, Galon J: Tumor immunosurveillance in human cancers. Cancer Metastasis Rev 2011; 30: 5-12.
33. Zal T, Chodaczek G: Intravital imaging of antitumor immune response and the tumor microenvironment. Semin Immunopathol 2010; 32: 305-17.
