© Borgis - Postępy Nauk Medycznych s3/2012, s. 22-26
*Dorota Uchman1, Jan Kochanowski1, Bogusława Baranowska2
Stwardnienie rozsiane – teraźniejszość i przyszłość – sukcesy i porażki
Multiple sclerosis – the present and the future – successes and failures
1Klinika Neurologii II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
Kierownik Kliniki: dr hab. med. Jan Kochanowski, prof. nadzw.
2Zakład Fizjologii Klinicznej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa
Kierownik Zakładu: prof. dr hab. Andrzej Beręsewicz
Streszczenie
Stwardnienie rozsiane jest przewlekłą, zapalną, autoimmunologiczną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o nieznanej etiologii. Jest schorzeniem o złożonym mechanizmie, w którym dochodzi do interakcji pomiędzy czynnikami środowiskowymi a genetycznie uwarunkowaną predyspozycją. Zakażenie wirusem Epstein-Barr, niski poziom witaminy D, palenie tytoniu i haplotyp zawierający HLA-DRB1 to czynniki, dla których wykazywano związek z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby. Nową, kontrowersyjną koncepcją jest niewydolność mózgowo-rdzeniowych naczyń żylnych jako przyczyna choroby. Na świecie wskaźniki chorobowości SM wahają się od 15 do 180/100 000 osób, w Polsce od 45 do 92/100 000. Aktualnie prowadzonych jest kilka dużych badań dotyczących SM, dzięki którym będzie możliwe bardziej dogłębne zrozumienie przyczyn i mechanizmów choroby.
Summary
Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory and autoimmune disease of the central nervous system of unknown aetiology. MS is a complex disease requiring exposure to environmental factors and genetic predysposition. Epstein-Barr virus infection, low vitamin-D status, smoking and haplotype containing HLA-DRB1are factors that consistently are being shown to be associated with increased risk of MS. A new controversial theory describes a chronic cerebrospinal venous insufficiency as illness factor. Prevalence indices worldwide vary from 15 to 180 per 100 000 persons, in Poland 45-92 per 100 000. There are now several large ongoing case-control studies of MS, which will likely provide us a more complete understanding of the causes and mechanisms of MS.
Wiemy tak wiele... a ciągle za mało, by móc nieść pomoc wszystkim naszym pacjentom, często młodym, zaczynającym dopiero swoje „dorosłe” życie. To oni, najczęściej mając 20-40 lat, zapadają na chorobę, która po raz pierwszy została opisana w 1868 roku przez Jeana-Martina Charcota, zwaną stwardnieniem rozsianym. Mimo ponad stuletniej wiedzy na jej temat, stale pogłębianej i poszerzanej, nie zawsze potrafimy dać radość z życia naszym podopiecznym, których każdego roku przybywa. Szacunkowe prognozy mówią o 1300 do 2100 nowych zachorowań na rok w Polsce, z przewagą kobiet 2:1 (1). Ogólna liczba osób chorujących na stwardnienie rozsiane w naszym kraju, niestety nie jest znana – powód – to brak prowadzenia krajowego rejestru pacjentów.
Współczynnik chorobowości, tj. liczba wszystkich chorych na danym terenie w określonej jednostce czasu w stosunku do ustalonej liczby badanej populacji, na świecie wynosi od 15 do 180 na 100 000 osób i jest najwyższy w południowej Australii, w środkowej części Ameryki Północnej i w północnej części Europy (2). W Polsce, przy braku ogólnokrajowych badań epidemiologicznych, ma wynosić on od 45 do 92 na 100 000 osób (1-3).
Położenie geograficzne sprawia, że należymy do krajów o wysokiej częstotliwości występowania stwardnienia rozsianego. Związek pomiędzy szerokością geograficzną a częstotliwością pojawiania się choroby od lat zwraca uwagę badaczy. Im wyższa szerokość geograficzna, im dalej od równika, tym większy współczynnik chorobowości.
Z szerokością geograficzną wiąże się ściśle dawka promieni słonecznych w ciągu roku, a więc także m.in. ilość wytwarzanej w skórze witaminy D pod wpływem promieniowania ultrafioletowego. Po raz pierwszy zwrócono uwagę na korelacje między stężeniem witaminy D w surowicy a zapadalnością na stwardnienie rozsiane podczas odbywającego się w Montrealu kongresu ACTRIMS/ECTRIMS w 2008 roku.
Wyniki badań pokazują, że zbyt mała ekspozycja na światło słoneczne, niedostateczna podaż witaminy D w diecie oraz niskie stężenie 25-OH D3 w konsekwencji mogą powodować zwiększone ryzyko zachorowania na tę chorobę (3-8). Analiza poziomu stężeń 25-OH D3 u pacjentów pokazuje relatywnie niskie stężenie 25-OH D3 w surowicy chorych, a także pozwala wykazać związek między zwiększoną ekspozycją na światło słoneczne a mniejszym ryzykiem rzutów choroby.
Ascherio wykazał, obserwując młode zdrowe osoby, że u tych osób które miały stężenie 25-OH D3 powyżej lub równe 99,2 nmol/l ryzyko zachorowania było o 62% mniejsze w porównaniu do osób, u których stężenie 25-OH D3 było mniejsze niż 63,3 nmol/l (6). Oceniał on także ryzyko zachorowania u kobiet (pielęgniarek) pod kątem przyjmowanych dawek witaminy D. Dawka 400IU na dobę witaminy D ma o 41% zmniejszać ryzyko zachorowania w stosunku do kobiet nie przyjmujących suplementacji witaminy D.
Wskaźnik zachorowalności, tj. liczba nowych chorych w jednostce czasu na 100 000 mieszkańców, ma korelować także z miesiącem urodzenia. Sugeruje się, że osoby urodzone wiosną częściej chorują niż te urodzone jesienią.
Chorzy z niedoborem witaminy D są bardziej narażeni na pojawienie się nowych zmian demielinizacyjnych w mózgu niż ci, u których stężenie tej witaminy w surowicy było w granicach normy (30-74 ng/ml).
Wynik rocznej próby klinicznej, prowadzonej przez Burtona i współpracowników prowadzonej wśród 49 osób chorujących na stwardnienie rozsiane (w wieku 18-55 lat) i otrzymujących witaminę D wraz z preparatami wapnia, wskazują na mniejsze nasilenie aktywności i proliferacji komórek T, co być może związane jest z przeciwzapalnym działaniem witaminy D (6). Modele zwierzęce stwardnienia rozsianego udowadniają neuroprotekcyjne działanie witaminy D, polegającą na zmniejszeniu uszkodzeń neuronów i zaniku aksonów.
Handunnetthi w swoich badaniach próbuje znaleźć związek między aktywną formą witaminy D3, tj. 1,25-OH D3 a allelem układu MHC – HLA-DRB1*15, który ma odpowiadać za wysokie ryzyko zachorowania na tę chorobę (7). W oparciu o uzyskane wyniki stawia on tezę: allel HLD-DRB1*15 ma istotne znaczenie tylko wtedy, gdy u chorych istnieje niedobór witaminy D.
Może witaminę D powinni otrzymywać przede wszystkim pacjenci z allelem HLA-DRB1*15, ale czy wówczas skuteczność takiej terapii byłaby większa? Czy enzym 1-alfa-hydroksylaza cechujący się genetyczną zmiennością, dzięki któremu powstaje aktywna postać witaminy D, może mieć związek z patogenezą i przebiegiem choroby, a może to gen kodujący receptor dla witaminy D powinien być podmiotem badań naukowych?
To pytania, które pozostają jeszcze bez odpowiedzi! Wzajemna korelacja między witaminą D, jej metabolizmem a stwardnieniem rozsianym powinna być w najbliższych latach tematem prób i analiz klinicznych odnoszących się do środowiskowych czynników ryzyka choroby. Brak jednoznacznych odpowiedzi – czy istnieje związek między witaminą D a przebiegiem choroby, przy istniejących już dowodach dotyczących braku istotnych działań niepożądanych przy jej przewlekłym podawaniu, wskazuje na potrzebę suplementacji witaminą D u chorych, zwłaszcza w miesiącach o małym nasłonecznieniu.
Stwardnienie rozsiane stanowi nadal wyzwanie dla współczesnej medycyny. Dziesiątki lat badań nad istotą choroby i sposobami jej leczenia – a pytania skąd? dlaczego? jak skutecznie i bez dużego ryzyka działań ubocznych leczyć – są stale aktualne!
Choroba ta jest najczęstszą demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego, obok urazów i dziecięcego porażenia mózgowego, jest trzecią przyczyną inwalidztwa u ludzi młodych. Jej złożony mechanizm patogenetyczny jest powodem, dla którego nie wszystkie elementy tej łamigłówki są już znane.
Obecnie uważa się, że stwardnienie rozsiane jest wynikiem załamania się tolerancji układu immunologicznego u genetycznie podatnych osób, które napotykając czynnik zakaźny, rozwijają patologiczną odpowiedź immunologiczną doprowadzającą do krzyżowych reakcji z własnymi białkami organizmu (11). Aktywacja autoreaktywnych limfocytów T odbywa się prawdopodobnie w wyniku zjawiska mimikry molekularnej, tj. rozpoznawania epitopów, które są wspólne dla drobnoustrojów i antygenów własnych, takich jak antygeny mieliny (12).
Swoiste antygenowo leczenie jest nadal interesującym podejściem w terapii choroby.
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Stwardnienie rozsiane w świecie i w Polsce – ocena neurologiczna. Aktualności Neurologiczne 2009; 2, 91-97.
2. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M,Weinshenker BG: Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000; 343, 938-952.
3. Wingerchuk DM: Supplementing our understanding of vitamin D and multiple sclerosis. Neurology 2010; 74, 1846-1847.
4. Raghuwanshi A, Joshi S, Christakos S: Vitamin D and MS. J Cell Biochem 2008; 105, 338-343.
5. Correale J, Ysrraelit MC, Gaitan MI: Immunomodulatory effects of viatmin D in MS. Brain 2009; 132, 1146-1160.
6. Burton JM, Kimball S, Vieth R et al.: A phase I/II dose-escalation trial of vitamin D3 and calcium in multiple sclerosis. Neurology 2010; 74, 1852-1859.
7. Handunnetthi L, Ramagopala SV, Ebers GC: Multiple sclerosis, vitamin D, and HLA-DRB1*15. Neurology 2010; 74, 1905-1910.
8. Ramagopalan SV, Maugeri NJ, Handunnetthi L et al.: Expression of the MS – Associated MHC Class II Allele HLA-DRB1*1501 is regulated by vitamin D. Plos Genetics 2009; 5, e1000369
9. Ascherio A: Vitamin D deficiency as a risk factor. Multiple Sclerosis 2010; 16, S7-S39.
10. Ramussen HB, Kelly MA, Clausen J: Additive effect of the HLA-DR 15 haplotype on suceptibility to multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2001; 7, 91-93.
11. Hemmer B, Nessler S, Zhou D et al.: Immunopathogenseis and immunotherapy of multiple sclerosis. Nat Clin Pract Neurol 2006; 2, 201-211.
12. Putzki N, Hartung HP: Treatment of multiple sclerosis. Uni-Med 2009; 16-22.
13. Kivisakk P, Healy BC, Viglietta V: Natalizumab treatment is associated with peripheral sequestration of proinflammatory T cells. Neurology 2009; 72, 1922-1930.
14. Hutchinson M: Natalizumab: a new treatment for relapsing remitting MS. Ther Clin Risk Manag 2007; 3, 259-268.
15. Hutchinson M, Kappos l, Calabresi PA et al.: AFFIRM and SENTINEL Investigators: The efficacy of natalizumab in patients with relapsing MS: subgroup analysses of AFFIRM and SENTINEL. J Neurol 2009; 256, 405-415.
16. Mao P, Reddy PH: Is multiple sclerosis a mitochondria disease? Biochem Biophys Acta 2009.
17. Rodriguez M, Lucchinetti C: Is apoptotic dath of the oligodendrocyte a critical event in pathogensesis of multiple sclerosis. Neurology 1999; 53, 1615-1616.
18. Steinman L: Multiple sclerosis: a two-stage disease. Nat Immunol 2001; 2, 762-764.
19. Lassman H: New concepts on progressive multiple sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep 2007; 7, 239-244
20. Martino G: Inflammation and repair in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis 2010; 16, S7-S39.
21. Lucchinetti C, Bruck W, Parisi J et al.: Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol 2000; 47, 707-717.
22. Lassman H: Classificationof demyelinating diseases at the interface between etiology and pathogenesis. Curr Opin Neurol 2001; 14, 253-258.
23. Lassman H, Bruck W, Lucchinetti C: Heterogeneity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy. Trends Mol Med 2001; 7, 15-1.
24. Lassman H: Mechanisms of demyelinatton and tissue destruction in multiple sclerosis. Clin Neur Neurosurg 2002; 104, 168-171.
25. Barnett MH, Parratt JD, Pollard JD, Prineas JW: Multiple sclerosis: is it one disease? Int MS J 2009; 16, 57-65.
26. Esiri MM: Multiple sclerosis: is it one disease? Int MS J 2009; 39-41.
27. Selmaj K: Stwardnienie rozsiane. Termedia 2007; 45-60.
28. Sundstrom P: Evidence for virus infections in the presymptomatic stage of MS. Multiple Sclerosis 2010; 16, S7-S39
29. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E et al.: Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psych 2008; 80, 392-399.
30. Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E et al.: A prospective open-label study of endovascular treatment of chronic cerebrospinal venous Insufficiency. J Vasc Surg 2009; 50, 1348-1358.
31. Zamboni P, Menegatti E, Weinstock-Guttman B et al.: The severity of chronic cerebrospinal nenous insufficiency in patients with MS is related to altered cerebrospinal fluid dynamics. Funct Neurol 2009; 24, 133-138.
32. Krogias C, Schroder A, Wiendl H et al.: Chronic cerebrospinal venous insufficiency and MS: critical analysis and first observation in an unselected cohort of MS patients. Nervenarzt 2010; 81, 740-746.
33. Doepp F, Friedemann P, Valdueza JM et al.: No cerebrospinal venous congestion in patients with MS. Ann Neurol 2010; 68, 173-183.
34. Sopori ML, Kozak W: Immunomodulatory effects of cigarette smoke. J Neuroimmunol 1998; 83, 148-156.
35. Olsson T: Genes and live styl/environmental factors in MS. Multiple Sclerosis 2010; 16, S7-S39.
36. Riise T, Nortvedt MW, Ascherio A: Smoking is a risk factor for MS. Neurology 2003; 61, 1122-1124.
37. Riise T: Analysing risk factor interactions in MS. Multiple Sclerosis 2010; 16, S7-S39.
