Młodzieńcza skolioza idiopatyczna (SI) dotyczy 1-3% populacji w wieku 10-16 lat (1). Jest to deformacja trójpłaszczyznowa kręgosłupa pojawiająca się w wieku dojrzewania (2). Istnieje wiele hipotez dotyczących etiologii skoliozy idiopatycznej, które obejmują czynniki mięśniowe (3, 4), kostne (5, 6), neurohormonalne (7, 8), biochemiczne (9-12), biomechaniczne (13-16). SI jest spotykana u wielu członków jednej rodziny, co sugeruje czynnik genetyczny (17, 18). Badania nad bliźniętami wykazały, że skolioza występowała częściej u bliźniąt monozygotycznych niż dwuzygotycznych (19, 20, 21). Opisano loci na chromosomach autosomalnych (22, 23, 24) oraz loci na chromosomie X (25), powiązane z występowaniem SI. Postulowany jest model dziedziczenia wielogenowego z niepełną penetracją i zmienną ekspresją (metylacja genów) (26, 27, 28).
SI charakteryzuje częstsze występowanie progresji u dziewczynek niż u chłopców oraz szybka progresja skrzywienia w okresie dojrzewania, przed wystąpieniem pierwszej miesiączki. W przypadku skrzywień o kącie powyżej 10° według Cobba stosunek liczby chorych dziewcząt do chłopców wynosi 2:1. W przypadku skrzywień, których wartości kąta sięgają powyżej 300 według Cobba, stosunek liczby chorych dziewcząt do chłopców wzrasta do 8:1 (28, 29). Powiązanie progresji skoliozy idiopatycznej z płcią oraz z wiekiem dojrzewania płciowego powoduje zainteresowanie estrogenami jako hormonami mogącymi mieć wpływ na rozwój SI (ryc. 1).
Ryc. 1. Zależność wartości kątowej nieleczonej skoliozy od wieku. Oznaczenia: P – początek dojrzewania, IM – pierwsza miesiączka, R – zakończenie wzrastania (ukończony test Rissera). Schemat wg: Duval-Beaupere, zmodyfikowany.
Estrogeny są hormonami steroidowymi. Głównym źródłem estrogenów są komórki ziarniste pęcherzyków jajnikowych. Pozagonadalna synteza na drodze aromatyzacji androgenów zachodzi między innymi w komórkach warstwy siatkowatej kory nadnerczy oraz lokalnie w komórkach kory mózgowej hipokampa i móżdżku, a także w adipocytach (30).
Głównym zadaniem estrogenów jest stymulacja rozwoju fenotypu żeńskiego. Oprócz układu rozrodczego plejotropowe działanie estrogenów wyraża się w regulacji metabolizmu tkanki kostnej i gospodarki mineralnej, funkcji układu sercowo-naczyniowego, układu mięśniowego oraz w wielokierunkowym oddziaływaniu na układ nerwowy (30-33).
Doświadczenia na modelu zwierzęcym pokazały bezpośredni wpływ estrogenów jak również ich antagonistów na rozwój skoliozy. Podawanie świnkom morskim gatunku Fundulus heteroclitus dużych dawek agonisty estrogenowego 17α-etynyloestradiolu (EE2) lub antagonisty estrogenowego o chemicznej nazwie ZM 189 prowadziło do znacznego zwiększenia częstotliwości występowania wad w budowie tkanki kostnej, w tym skrzywienia bocznego kręgosłupa (35).
Rozwój i dojrzewanie szkieletu są kontrolowane przez hormony tarczycy, przytarczyc, hormon wzrostu (GH, ang. growth hormone) oraz hormony płciowe. Wzrost kości na długość następuje poprzez kostnienie chrzęstnej płytki wzrostowej, w której znajdują się receptory estrogenowe (ESR, ang. estrogen receptor) typu pierwszego i drugiego (36). Powiększanie się jamy szpikowej następuje poprzez resorpcję beleczek kostnych od strony środkostnej, a wzrost kości na grubość następuje poprzez podokostnową apozycję (37). Estrogeny hamują przebudowę tkanki kostnej, zapewniając prawidłowy stosunek pomiędzy jej tworzeniem i resorpcją (37). Na poziomie komórkowym zmniejszają tworzenie się i aktywność osteoklastów, przyspieszając jednocześnie ich apoptozę i znacząco redukując ich czas przeżycia (38). Stymulują różnicowanie, proliferację i aktywność osteoblastów (39-41). Dwa doniesienia opisują antagonistyczne działanie estrogenów wobec indukowanej przez glukokortykosteroidy apoptozy osteoblastów, co wydłuża ich długość życia (42, 43). Żeńskie hormony płciowe hamują również IL-6, kluczową cytokinę odpowiedzialną za stymulację resorpcji kostnej (44). Badania na zwierzętach (45) wykazały, że estrogeny mają wpływ na płytkę wzrostową, przyspieszając wyczerpanie potencjału proliferacyjnego chondrocytów i powodując w ten sposób przyspieszone kostnienie płytek. Autorzy tego badania sugerują, że ze względu na podobieństwa w obrazie klinicznym badanych zwierząt (króliki) do ludzi, estrogeny mają podobny wpływ na ludzką chrząstkę nasadową (45).
Dzieci z młodzieńczą postacią skoliozy idiopatycznej są wyższe niż zdrowi rówieśnicy (46). Wpływ żeńskich hormonów płciowych na bioaktywność i sekrecję hormonu wzrostu jest złożony i zależny od ich dawki. Krótkotrwałe podawanie estrogenów może spowodować obniżenie stężeń bioaktywnej formy GH oraz IGF-I, podczas gdy przewlekła ekspozycja na estrogeny powoduje wzrost ich poziomu (47). Wysokie dawki estrogenów hamują wydzielanie GH (48), co w efekcie może prowadzić do zakończenia rośnięcia kości na długość.
Okres dojrzewania charakteryzuje się nie tylko wzrostem stężenia estrogenów krążących we krwi obwodowej, tzw. pikiem estrogenowym (ryc. 2), ale również związany jest z gwałtowną progresją skrzywienia. Im niższy wiek pierwszej miesiączki, tym mniejsze prawdopodobieństwo progresji skrzywienia. Dlatego data wystąpienia pierwszej miesiączki została zaproponowana jako czynnik prognostyczny progresji skoliozy idiopatycznej (50). Kwestią sporną pozostaje, czy stężenia hormonów w tym okresie u pacjentów z SI różnią się od stężeń u osób zdrowych. W przeprowadzonych badaniach, w których porównywano stężenia 17β-estradiolu u dziewczynek chorych na SI oraz dziewczynek zdrowych, w dwóch pracach (51, 52) uzyskano istotną różnicę w stężeniach krążących we krwi obwodowej estrogenów. Znacznie wyższe poziomy odnotowano w grupie dziewczynek zdrowych. Taki wynik wskazywałby, że to obniżone poziomy estradiolu mogą przyczyniać się do progresji skoliozy. Rezultatom tym przeczą wyniki dwóch innych badań (53, 54), które pokazują brak różnicy w stężeniach estrogenów w wyżej wspomnianych grupach. Te sprzeczne doniesienia mogą sugerować, że nie problem obniżonego stężenia hormonów, a sposób ich interakcji z odpowiednimi receptorami estrogenowymi może być odpowiedzialny za progresję skoliozy idiopatycznej.
Ryc. 2. Zmiany ilości wydalanych w moczu estrogenów u kobiet w zależności od wieku. Schemat według Hyde i Delamater, we własnej modyfikacji (49).
1. Parent S, Newton PO, Wenger DR: Adolescent idiopathic scoliosis: etiology, anatomy, natural history, and bracing. Instr Course Lect 2005; 54: 529-36.
2. Głowacki M, Kotwicki T, Pucher A: Skrzywienie kręgosłupa. [W:] Marciniak W, Szulc A (red.). Wiktora Degi Ortopedia i Rehabilitacja. Warszawa, PZWL 2003; 68-112.
3. Riddle HFV, Roaf R: Muscle imbalance in the causation of scoliosis. Lancet 1955; 1: 1245-7.
4. Stokes IAF: Analysis of symmetry of vertebral body loading consequent to lateral spinal curvature. Spine 1977; 22: 2495-503.
5. Harrington PR: The etiology of idiopathic scoliosis. Clin Orthop 1977; 126: 17-25.
6. Krall EA, Dawson-Hughes B: Heritable and life-style determinants of bone mineral density. J Bone Miner Res 1993; 8: 1-9.
7. Machida M, Dubousset J, Imamura Y: An experimental study in chickens for the pathogenesis of idiopathic scoliosis. Spine 1993; 18: 1609-15.
8. Misol S, Posanti IV, Samaan N et al.: Growth hormone blood levels In patients with idiopathic scoliosis. Clin Orthop 1971; 81: 122-5.
9. Papapoulos SE: Miscellaneous causes of osteoporosis. w: Favus MJ, (red.). Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven 1996; 189-93.
10. Bushell GR, Ghosh P, Taylor TKF et al.: The collagen of the intervertebral disk in adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Br 1979; 61: 501-8.
11. Ghosh P, Bushell GR, Taylor TKF et al.: Distribution of glycosaminoglycans across the normal and scoliotic disc. Spine 1980; 5: 310-7.
12. Ponseti IV, Pedrini V, Dohrman S: Biochemical analysis of intervertebral disc in idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Am 1972; 54: 1793.
13. Andriacchi TP, Schultz AB, Belytschko JT et al.: A model for studies for mechanical interactions between the human spine and rib cage. J Biomech 1974; 7: 497-507.
14. Arkin AM: The mechanism of rotation in combination with lateral deviation in the normal spine. J Bone Joint Surg Am 1950; 32: 180-8.
15. Somerville EW: Rotational lordosis: The development of the single curve. J Bone Joint Surg Br 1952; 34: 421-7.
16. Veldhuizen AG, Wever DJ, Webb PJ: The aetiology of idiopathic scoliosis: Biomechanical and neuromuscular factors. Eur Spine J 2000; 9: 178-84.
17. Ogilvie JW, Braun J, Argyle V et al.: The search for idiopathic scoliosis genes. Spine 2006; 31: 679-681.
18. van Rhijn LW, Jansen EJ, Plasmans CM et al.: Changing curve pattern in infantile idiopathic scoliosis: Family report with a follow-up of 15 years. Spine 2001; 26: 373-376.
19. Kesling KL, Reinker KA: Scoliosis in twins. A meta-analysis of the literature and report of six cases. Spine 1997; 22: 2009-14; discussion 2015.
20. Carr AJ: Adolescent idiopathic scoliosis in identical twins. J Bone Joint Surg Br 1990; 72: 1077.
21. Andersen MO, Thomsen K, Kyvik KO: Adolescent Idiopathic Scoliosis in Twins. A Population-Based Survey. Spine 2007; 32: 927-930.
22. Gurnett CA, Alaee F, Bowcock A et al.: Genetic Linkage Localizes an Adolescent Idiopathic Scoliosis and Pectus Excavatum Gene to Chromosome 18 q. Spine 2009; 34: 94-100.
23. Chan V, Fong GC, Luk KD et al.: A Genetic Locus for Adolescent Idiopathic Scoliosis Linked to Chromosome 19p13.3. Am J Hum Genet 2002; 71: 401-406.
24. Salehi LB, Mangino M, De Serio S et al.: Assignment of a locus for autosomal dominant idiopathic scoliosis (IS) to human chromosome 17p11. Hum Genet 2002; 111: 401-404.
25. Justice CM, Miller NH, Marosy B et al.: Familial Idiopathic Scoliosis Evidence of an X-Linked Susceptibility Locus. Spine 2003; 28: 589-594.
26. Cowell HR, Hall JN, MacEwen GD: Genetic aspects of idiopathic scoliosis: Nicholas Andry Award essay, 1970. Clin Orthop 1972; 86: 121-31.
27. Lowe TG, Edgar M, Margulies JY et al.: Etiology of idiopathic scoliosis: current trends in research. J Bone Joint Surg 2000; 82-A: 1157-68.
28. Hadley MN: Spine update: genetics of familial idiopathic scoliosis. Spine 2000; 25: 2416-18.
29. Weinstein SL, Dolan LA, Cheng JC et al.: Adolescent idiopathic scoliosis. Lancet 2008; 371, 1527-1537.
30. Malinowska-Kołodziej I, Marcol W, Lewin-Kowalik J: Czym jeszcze zaskoczą nas estrogeny? Wiad Lek 2006; 59: 527-33.
31. Enmark E, Gustafsson JA: Oestrogen receptors-an overview. J Intern Med 1999; 246: 133-138.
32. Wise PM, Dubal DB, Wilson ME et al.: Minireview. Neuroprotective effects of estrogen-new insights into mechanisms of action. Endocrinology 2001; 142: 969-973.
33. Phillips SK, Gopinathan J, Meehan K et al.: Muscle strength changes during the menstrual cycle in human adductor pollicis. J Physiol 1993; 473: 125.
34. Sarwar R, Niclos BB, Rutherford OM: The effect of the menstrual cycle on the human quadriceps strength, contractile properties and fatiguability. J Physiol 1996; 15: 267-72.
35. Boudreau M, Courtenay SC, MacLatchy DL et al.: Utility of morphological abnormalities during early-life development of the estuarine mummichog, Fundulus heteroclitus, as an indicator of estrogenic and antiestrogenic endocrine disruption. Environ Toxicol Chem 2004; 23: 415-425.
36. Nilsson O, Chrysis D, Pajulo O et al.: Localization of estrogen receptors-alpha and beta and androgen receptor in the human growth plate at different pubertal stages. J Endocrinol 2003; 177: 319-326.
37. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd: Sex Steroids and the Construction and Conservation of the Adult Skeleton. Endocr Rev 2002; 23: 279-302.
38. Hughes DE, Dai A, Tiffee JC et al.: Estrogen promotes apoptosis of murine osteoclasts mediated by TGF-beta. Nat Med 1996; 2: 1132-1136.
39. Chow J, Tobias JH, Colston KW et al.: Estrogen maintains trabecular bone volume in rats not only by suppression of bone resorption but also by stimulation of bone formation. J Clin Invest 1992; 89: 74-78.
40. Majeska RJ, Ryaby JT, Einhorn TA et al.: Direct modulation of osteoblastic activity with estrogen. J Bone Joint Surg Am 1994; 76: 713-721.
41. Qu Q, Perälä-Heape M, Kapanen A et al.: Estrogen enhances differentiation of osteoblasts in mouse bone marrow culture. Bone 1998; 22: 201-209.
42. Manolagas SC: Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocr Rev 2000; 21: 115-137.
43. Gohel A, McCarthy MB, Gronowicz G et al.: Estrogen prevented glucocorticoid induced apoptosis in osteoblasts in vivo and in vitro. Endocrinology 1999; 140: 5339-5347.
44. Zallone A: Direct and indirect estrogen actions on osteoblasts and osteoclasts. Ann N Y Acad Sci 2006; 1068: 173-179.
45. Weise M, De-Levi S, Barnes KM et al.: Effects of estrogen on growth plate senescence and epiphyseal fusion. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 6871-6876.
46. Ylikoski, M: Height of girls with adolescent idiopathic scoliosis. Eur Spine J 2003; 12: 288-291
47. Cemeroglu AP, Barkan AL, Kletter GB et al.: Changes In serum immunoreactive and bioactive growth hormone concentrations in boys with advancing puberty and response to a 20-hour estradiol infusion. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2166-71.
48. Drop SL, De Waal WJ, De Muinck Keizer-Schrama SM: Sex steroid treatment of constitutionally tall stature. Endocr Rev 1998; 19: 540-558.
49. Hyde JS, Delamater JD: Understanding Human Sexuality. McGraw-Hill Humanities Social Sciences. Langua 2010.
50. Grivas TB, Vasiliadis E, Mouzakis V et al.: Association between adolescent idiopathic scoliosis prevalence and age at menarche in different geographic latitudes. Scoliosis 2006; 1: 9.
51. Esposito T, Uccello R, Caliendo R et al.: Estrogen receptor polymorphism, estrogen content and idiopathic scoliosis in human: A possible genetic linkage. J Steroid Biochem Mol Biol 2009; 116; 56-60.
52. Kulis A, Zarzycki D, Jaśkiewicz J et al.: Concentration of estradiol in girls with idiophatic scoliosis. Ortop Traumatol Rehabil 2006; 8: 455-459.
53. Sanders JO, Browne RH, McConnell SJ et al.: Maturity assessment and curve progression in girls with idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Am 2007; 89: 64-73.
54. Raczkowski JW: The concentrations of testosterone and estradiol in girls with adolescent idiopathic scoliosis. Neuroendocrinol Lett 2007; 28: 302-304.
55. Bouchard B: Estrogen receptors and sexual differentiation. Medecine/Sciences 2000; 16: 705-706.
56. Lemoine S, Granier P, Tiffoche C et al.: Estrogen Receptor Alpha mRNA in Human Skeletal Muscles Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 439-43.
57. Wiik A, Ekman M, Morgan G et al.: Oestrogen receptor b is present in both muscle fibres and endothelial cells within human skeletal muscle tissue. Histochem Cell Biol 2005; 124: 161-165.
58. Wiik A, Ekman M, Johansson O et al.: Expression of both oestrogen receptor alpha and beta in human skeletal muscle tissue. Histochem Cell Biol 2009; 131: 181-189.
59. Barros RP, Gabbi C, Morani A et al.: Participation of ERalpha and ERbeta in glucose homeostasis in skeletal muscle and white adipose tissue. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 297: 124-33.
60. Hackney AC, Muoio D, Meyer WR et al.: The effect of sex steroid hormones on substrate oxidation during prolonged submaximal exercise in women. Jpn J Physiol 2000; 50: 489-494.
61. Tarnopolsky LJ, MacDougall JD, Atkinson SA, et al.: Gender differences in substrate for endurance exercise. J Appl Physiol 1990; 68: 302-308.
62. Gustafsson T, Puntschart A, Kaijser L et al.: Exercise-induced expression of angiogenesis-related transcription and growth factors in human skeletal muscle. Am J Physiol 1999; 276: 679-685.
63. Mueller MD, Vigne JL, Minchenko A et al.: Regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene transcription by estrogen receptors alpha and beta. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 10972-10977.
64. Hyder SM, Nawaz Z, Chiappetta C et al.: Identification of functional estrogen response elements in the gene coding for the potent angiogenic factor vascular endothelial growth factor. Cancer Res 2000; 60: 3183-3190.
65. Arsic N, Zacchigna S, Zentilin L et al.: Vascular endothelial growth factor stimulates skeletal muscle regeneration in vivo. Mol Ther 2004; 10: 844-854.
66. Gustafsson T, Kraus WE: Exercise-induced angiogenesis-related growth and transcription factors in skeletal muscle, and their modification in muscle pathology. Front Biosci 2001; 6: 75-89.
67. Steensberg A, Keller C, Hillig T et al.: Nitric oxide production is a proximal signaling event controlling exercise-induced mRNA expression in human skeletal muscle. Faseb J 2007; 26: 83-2694.
68. Phillips SK: Hormonal influences on muscle force: evidence for an inotropic effect of oestrogen. Sports Exerc Injury 1995; 1: 58-63.
69. Inoue M, Minami S, Nakata Y et al.: Association between estrogen receptor gene polymorphisms and curve severity of idiopathic scoliosis. Spine 2002; 27: 2357-62.
70. Wu J, Qiu Y, Zhang L et al.: Association of estrogen receptor gene polymorphisms with susceptibility to adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2006; 31: 1131-6.
71. Zhang HQ, Lu SJ, Tang MX et al.: Association of estrogen receptor beta gene polymorphisms with susceptibility to adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2009; 34: 760-4.
72. Tang NL, Yeung HY, Lee KM et al.: A relook into the association of the estrogen receptor (alpha) gene (PvuII, XbaI) and adolescent idiopathic scoliosis: a study of 540 Chinese cases. Spine 2006; 31: 2463-8.
73. Willy C, Schneider P, Engelhardt M et al.: Richard von Volkmann: surgeon and Renaissance man. Clin Orthop Relat Res 2008; 466: 500-506.
74. Armstrong VJ, Muzylak M, Sunters A et al.: Wnt/beta-catenin signaling is a component of osteoblastic bone cell early responses to load-bearing and requires estrogen receptor alpha. J Biol Chem 2007; 282: 20715-20727.
75. Rusin B.: Ocena ekspresji receptorów etrogenowych w mięśniach grzbietu dzieci ze skoliozą idiopatyczna. Rozprawa doktorska, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, Poznań 2012.
76. Machida M, Dubousset J, Satoh T et al.: Pathologic mechanism of experimental scoliosis in pinealectomized chickens. Spine 2001; 26: 385-91.
77. Cheung KM. Wang T, Poon AM et al.: The effect of pinealectomy on scoliosis development in young nonhuman primates. Spine 2005; 30: 2009-13.
78. Brodner W, Krepler P, Nicolakis M et al.: Melatonin and adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Br 2000; 82: 399-403.
79. Suh KT, Lee SS, Kim SJ et al.: Pineal gland metabolism in patient with adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Br 2007; 88: 66-71.
80. Machida M, Dubousset J, Yamada T et al.: Serum melatonin levels in adolescent idiopathic scoliosis prediction and prevention for curve progression--a prospective study. J Pineal Res 2009; 46: 344-8.
81. Machida M, Dubousset J, Imamura Y et al.: Melatonin. A possible role in pathogenesis of adolescent idiopathic scoliosis. Spine 1996; 21: 1147-52.
82. Man GC, Wang WW, Yeung BH et al.: Abnormal proliferation and differentiation of osteoblasts from girls with adolescent idiopathic scoliosis to melatonin. J Pineal Res 2010; 49: 69-77.
83. Moreau A, Wang DS, Forget S et al.: Melatonin signaling dysfunction in adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2004; 29: 1772-81.
84. Azeddine B, Letellier K, Wang da S et al.: Molecular determinants of melatonin signaling dysfunction in adolescent idiopathic scoliosis. Clin Orthop Relat Res 2007; 462: 45-52.
85. Acaroglu E, Akel I, Alanay A et al.: Comparison of the melatonin and calmodulin in paravertebral muscle and platelets of patients with or without adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2009; 34: 659-63.
86. Qiu Y, Wu L, Wang B et al.: Asymmetric Expression of Melatonin Receptor mRNA in Bilateral Paravertebral Muscles in Adolescent Idiopathic Scoliosis. Spine 2007; 32: 667-672.
87. Morcuende JA, Minhas R, Dolan L et al.: Allelic variants of human melatonin 1A receptor in patients with familial adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2003; 28: 2025-8, discussion 2029.
88. Qiu XS, Tang NL, Yeung HY et al.: Melatonin receptor 1B (MTNR1B) gene polymorphism is associated with the occurrence of adolescent idiopathic scoliosis. Spine 2007; 32: 1748-53.
89. Wang H, Wu Z, Zhuang Q et al.: Association study of tryptophan hydroxylase 1 and arylalkylamine N-acetyltransferase polymorphisms with adolescent idiopathic scoliosis in Han Chinese. Spine 2008; 33: 2199-203.
90. Letellier K, Azeddine B, Parent S et al.: Estrogen cross-talk with the melatonin signaling pathway in human osteoblasts derived from adolescent idiopathic scoliosis patients. J Pineal Res 2008; 45: 383-93.
91. Granner DK: Działanie hormonów. [W:] Murray RK, Granner DK, Mayes PA i wsp. (red.). Biochemia Harpera. Wyd. IV. Warszawa, PZWL 1998; 625-641.
92. Kindsfater K, Lowe T, Lawellin D et al.: Levels of platelet calmodulin for the prediction of progression and severity of adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Am 1994; 76: 1186-92.
93. Lowe T, Lawellin D, Smith D et al.: Platelet calmodulin levels in adolescent idiopathic scoliosis: do the levels correlate with curve progression and severity? Spine 2002; 27: 768-75.
94. García Pedrero JM, Del Rio B, Martínez-Campa C et al.: Calmodulin is a selective modulator of estrogen receptors. Mol Endocrinol 2002; 16: 947-60.
95. Del Rio B, García Pedrero JM, Martínez-Campa C et al.: Melatonin, an endogenous-specific inhibitor of estrogen receptor alpha via calmodulin. J Biol Chem 2004; 279: 38294-302.
96. Khosla S, Melton LJ 3rd, Atkinson EJ et al.: Relationship of serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in young versus elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3555-3561.
97. Cheng JC, Guo X, Sher AH: Persistent osteopenia in adolescent idiopathic scoliosis. A longitudinal follow up study. Spine 1999; 24: 1218-1222.
98. Cheng JC, Guo X: Osteopenia in adolescent idiopathic scoliosis. A primary problem or secondary to the spinal deformity? Spine 1997; 22: 1716-21.
99. Hung VW, Qin L, Cheung CS et al.: Osteopenia: a new prognostic factor of curve progression in adolescent idiopathic scoliosis. J Bone Joint Surg Am 2005; 87: 2709-16.
100. Lee WT, Cheung CS, Tse YK et al. Association of osteopenia with curve severity in adolescent idiopathic scoliosis: a study of 919 girls. Osteoporos Int 2005; 16: 1924-32.
