W praktyce klinicznej istnieje duża różnorodność sposobów postępowania (1), ale brak porównawczej oceny alternatywnych metod leczniczych powoduje trudności w podejmowaniu decyzji klinicznych, przez co pogarsza się jakość opieki zdrowotnej (2) oraz wzrastają koszty leczenia. Na tę sytuację dodatkowo nakładają się zagadnienia związane z różnicami w sposobach postępowania i jakości opieki medycznej w odmiennych rejonach geograficznych. Za ten stan częściowo odpowiedzialna jest zbyt mała liczba wysokiej jakości danych pochodzących z porównawczych badań klinicznych oceniających nie tylko skuteczność, ale też efektywność leczenia (3, 4). W ostatnich latach mamy do czynienia z gwałtownie rosnącym zapotrzebowaniem na tego typu badania.

Osobami zainteresowanymi otrzymaniem dobrej jakości wyników praktycznych badań klinicznych są nie tylko podejmujący decyzje w systemach opieki zdrowotnej, kierownicy szpitali i klinik, płatnicy usług medycznych, osoby odpowiedzialne za dokonywanie zakupów w zakładach opieki zdrowotnej i administracja służby zdrowia, ale także pacjenci i lekarze podstawowej opieki zdrowotnej. Coraz częściej przed podjęciem decyzji dotyczących indywidualnego leczenia pacjent i lekarz poszukują informacji o efektywności alternatywnych metod postępowania i chcą sięgnąć po wyniki rzetelnych badań naukowych. Aby ułatwić im podjęcie decyzji specjalistyczne towarzystwa medyczne tworzą wytyczne postępowania w poszczególnych stanach chorobowych (5), jednak wiele takich opracowań nie przedstawia jednolitego i przejrzystego schematu postępowania, ponieważ brak jest danych umożliwiających stworzenie takiego schematu. Pomimo znacznego wzrostu liczby prowadzonych badań finansowanych zarówno z pieniędzy publicznych, jak i prywatnych, niemożliwe jest uzyskanie odpowiedzi na wiele ważnych pytań, pojawiających się w codziennej pracy klinicysty.

Aby ocenić znaczenie problemu braku danych dotyczących efektywności istniejących metod leczenia najlepiej sięgnąć po przeglądy systematyczne, oceny technologiczne i wytyczne różnych towarzystw naukowych, dotyczące postępowania w określonych jednostkach chorobowych. Autorzy zwykle zgodnie stwierdzają, że jakość danych, którymi dysponowali, była niewystarczająca i nie pozwoliła na udzielenie odpowiedzi na najważniejsze pytania. Na przykład w przeglądzie systematycznym oceniającym nowe leki przeciwdepresyjne autorzy zauważyli, że zaledwie w kilku badaniach przedstawiono wyniki dotyczące długoterminowej efektywności leczenia i funkcjonowania pacjentów i tylko nieliczne badania przeprowadzono w ośrodkach, które najczęściej zajmują się leczeniem takich chorób (6). Ponadto, niewielu badaczy porównuje starsze, tanie leki z nowszymi lekami, uwzględniając zarówno skuteczność, jak i działania niepożądane.

Zła jakość badań dotyczących nowych technologii może prowadzić do przeznaczenia ogromnych kwot na finansowanie technologii, których zarówno długoterminowe korzyści, jak i ryzyko nie zostały dokładnie określone (4). Dla przykładu, Medicare wydaje miliony dolarów rocznie na zaopatrywanie pacjentów leczonych w domu w specjalne łóżka przeciwodleżynowe, pomimo tego, że nie przeprowadzono żadnego dobrze zaplanowanego badania, które potwierdziłoby skuteczność takiego leczenia.

Ograniczona liczba prawidłowo prowadzonych porównawczych praktycznych badań klinicznych staje się dużym problemem w świetle rosnącej ilości potencjalnie wartościowych odkryć naukowych i technologicznych wymagających dokładnej, obiektywnej oceny. Celem tego artykułu jest przedstawienie charakterystyki praktycznych badań klinicznych, ich zalet i ograniczeń, oraz wskazanie przydatności tych badań w codziennej praktyce lekarskiej i systemie ochrony zdrowia.

Kliniczne badania interwencyjne można podzielić na badania wyjaśniające (explanatory clinical trials) i badania pragmatyczne (pragmatic clinical trials) (7). Przykładem badań wyjaśniających są szeroko rozpowszechnione randomizowane badania kliniczne (RCTs, randomised clinical trials), a przykładem badań pragmatycznych są obecnie cieszące się rosnącym zainteresowaniem praktyczne badania kliniczne (PCTs, practical clinical trials). W badaniach wyjaśniających, ogólnie rzecz biorąc, oceniana jest skuteczność interwencji medycznej, czyli wynik postępowania leczniczego w idealnych warunkach. W badaniach tych zwykle uczestniczą dokładnie dobrani pacjenci z najlepszych klinik. Grupa pacjentów biorąca udział w tego typu badaniu powinna stanowić możliwie jak najbardziej homogenną populację, a głównym celem badania wyjaśniającego jest poszerzenie wiedzy naukowej, czyli lepsze zrozumienie, jak i dlaczego określona metoda (leczenie) działa. Badania wyjaśniające są skonstruowane tak, aby zwiększyć możliwość ujawniania się w trakcie badania biologicznych efektów wywoływanych przez nowe leczenie. W badaniach praktycznych natomiast oceniana jest efektywność interwencji, czyli wynik zastosowania terapii w warunkach zwykłej praktyki lekarskiej. Populacja badana swoją zmiennością ma odpowiadać przekrojowi pacjentów spotykanemu w rzeczywistej praktyce lekarskiej, czyli ma być jak najbardziej reprezentatywna dla pacjentów, u których będzie stosowane leczenie w normalnych warunkach. Celem badania praktycznego jest pomoc w dokonywaniu wyboru pomiędzy kilkoma alternatywnymi sposobami leczenia, z których każdy został oddzielnie zatwierdzony jako skuteczna metoda postępowania.

Oceniana interwencja medyczna musi być w obu typach badań, wyjaśniających i praktycznych, ściśle zdefiniowana, jednak w przypadku praktycznego badania klinicznego nie oznacza to, że u każdego pacjenta stosowana ma być identyczna interwencja. Protokół badania może dopuszczać zastosowanie różnego leczenia u różnych pacjentów, a nawet zmianę terapii w trakcie badania: istotne jest zbadanie samego algorytmu postępowania, a nie pojedynczej interwencji.

Istnieje wiele źródeł błędów, mogących wpływać na wyniki uzyskiwane w badaniach klinicznych. Paradoksalnie cechy badań uznawane dotychczas za zalety mogą stać się ich wadami, nie pozwalającymi na przełożenie otrzymywanych wyników na warunki codziennej praktyki klinicznej.

Błędna ocena wyników może wystąpić np. w przypadku, gdy badający jest świadomy, jakiego rodzaju leczenie zostało zastosowane u danego pacjenta. Może to mieć miejsce zarówno w badaniach wyjaśniających, jak i praktycznych. W związku z tym w obu typach badań oceny wyników powinna dokonywać osoba nie wiedząca, jaki sposób leczenia zastosowano u poszczególnych grup pacjentów. Z drugiej strony źródłem błędu może być także to, że pacjent lub lekarz opiekujący się nim wie, który sposób leczenia jest stosowany. Pozytywne lub negatywne nastawienie lekarza i pacjenta do testowanego sposobu leczenia może wywrzeć wpływ na wynik końcowy. W badaniach wyjaśniających w celu uniknięcia tego błędu nie informuje się ani pacjenta, ani lekarza prowadzącego o otrzymywanym przez pacjenta leczeniu (tzw. podwójnie ślepa próba), natomiast w badaniach praktycznych zastosowanie tego sposobu zwykle nie jest możliwe, a często nawet niepożądane. Aby wyjaśnić takie postępowanie znowu musimy odwołać się do realnych warunków pracy klinicysty, który wypisując recepty i dając pacjentowi wskazówki, podaje zarówno nazwę leku, jak i oczekiwany efekt oraz ostrzega przed działaniami niepożądanymi wymagającymi natychmiastowego odstawienia leku lub ponownej konsultacji. To, że pacjent i lekarz wie, jakie leczenie zastosowano, jest w badaniu praktycznym akceptowane jako część odpowiedzi na leczenie i włączane do oceny ogólnej. Odpowiedź na leczenie jest traktowana jako całkowita różnica pomiędzy dwoma sposobami leczenia, wliczając w to zarówno efekt stosowania leczenia, jak i efekt placebo. Takie podejście lepiej oddaje najbardziej prawdopodobną odpowiedź, jaką uzyskamy w codziennej praktyce.

Parametry podlegające ocenie w badaniach klinicznych możemy podzielić na „surogaty” i „wyniki końcowe”. Surogaty to pośrednie efekty związane z biologiczną odpowiedzią organizmu na leczenie np. obniżenie ciśnienia tętniczego krwi lub poziomu cholesterolu. Korzystny wpływ na biologiczne zmienne nie zawsze przekłada się na poprawę wyników rzeczywiście interesujących lekarzy i pacjentów, takich jak śmiertelność i częstość występowania ciężkich, prowadzących do inwalidztwa powikłań. Badania wyjaśniające często ograniczają się do oceny surogatów, podczas gdy celem badań praktycznych jest przede wszystkim ocena wyników końcowych jako elementów najbardziej istotnych z punktu widzenia praktyki klinicznej. Niestety wiąże się to z długim czasem trwania badania, co powoduje znaczny wzrost kosztów tych badań.

W badaniu praktycznym nie jest konieczne, ani też często nawet nie jest pożądane, aby wszyscy pacjenci ukończyli badanie w grupie, do której zostali pierwotnie zakwalifikowani. Jednak pacjenci są zawsze analizowani według grupy, do której zostali początkowo losowo przydzieleni (stosowana jest tzw. analiza wg zamiaru leczenia), nawet, jeśli wypadają oni z badania lub zmieniają grupę.

Badania wyjaśniające i praktyczne badania kliniczne mogą prowadzić do różnych wniosków na temat korzyści ze stosowania określonego sposobu leczenia, ponieważ leczenie, które jest dobre w warunkach idealnych nie zawsze sprawdza się w rzeczywistości, albo dlatego, że poprawa parametrów biomedycznych nie powoduje oczekiwanego korzystnego efektu zdrowotnego. Przykładem jest fluorek sodu, lek stosowany w osteoporozie, który wprawdzie powodował wzrost gęstości kości poza kręgosłupem, lecz jednocześnie zaobserwowano większą częstość złamań kości u leczonych nim pacjentek (8).

Praktyczne badania kliniczne są zwykle wieloośrodkowymi badaniami o dużej skali, w których interwencje medyczne są porównywane w warunkach rzeczywistej praktyki klinicznej (9). Są one zwykle zaplanowane tak, aby uzyskane wyniki mogły ułatwić pracę osobom podejmującym decyzje. Można je zdefiniować jako badania, których cel i metody są oparte na bazie informacji potrzebnych do podejmowania decyzji (7). Praktyczne badania kliniczne są więc nastawione na udzielanie odpowiedzi na najbardziej podstawowe pytania dotyczące ryzyka, korzyści oraz kosztów interwencji medycznej w sposób najbardziej zbliżony do tego, jaki występuje w rutynowej praktyce klinicznej (9). Charakterystycznymi cechami praktycznych badań klinicznych są więc: wybór informacji odpowiednich do porównania z punktu widzenia klinicysty oraz objęcie zróżnicowanej populacji osób badanych. Jest to realizowane przez wybranie pacjentów spośród osób leczących się w różnych ośrodkach zdrowia: małych prywatnych praktykach lekarskich, szpitalach miejskich jak i w dużych ośrodkach klinicznych. Zbierane dane dotyczą szerokiego zakresu wyników zdrowotnych, w tym zadowolenia pacjentów ze stosowanej terapii, poprawy ich codziennego funkcjonowania, ale również częstości nawrotów choroby i działań niepożądanych związanych z leczeniem. Badany program porównuje się z obecnie stosowaną praktyką (10), może to być zarówno najbardziej skuteczna ze znanych metod postępowania, jak i najtańsza, dostępna dla wszystkich pacjentów, alternatywa. Warunki, w jakich przeprowadzane jest badanie oraz lekarze są typowe dla rutynowej praktyki. Badania nie przeprowadza się metodą ślepej próby: lekarz i pacjenci są świadomi stosowanej terapii, aby możliwe było uwzględnienie wszystkich jej zalet i wad. Pacjenci objęci badaniem mogą zmieniać terapię. Mierzy się wiele wyników: skuteczność, tolerancję, jakość życia, zużyte zasoby, itp. Celem badań praktycznych jest zwykle ocena efektywności lub współczynnika efektywności kosztów programów zdrowotnych w rzeczywistych warunkach, występujących wtedy, gdy dany program realizowany jest w rutynowej praktyce (10).

W typowym badaniu praktycznym uczestniczy bardzo zróżnicowana populacja, ponieważ przy doborze pacjentów stosuje się szersze kryteria włączania i mniej kryteriów wykluczających niż w przypadku typowego badania randomizowanego. Celem badania praktycznego jest zebranie takiej grupy pacjentów, która będzie odzwierciedlała charakterystykę populacji pacjentów z określonym problemem spotykanych w codziennej praktyce klinicznej. To podejście odpowiada również najczęstszym problemom, z którymi spotykają się osoby podejmujące decyzje medyczne, dotyczącymi zastosowania wyników badań z bardziej restrykcyjnymi kryteriami doboru pacjentów (11, 12). Daje to także pewność, że pacjenci o wysokim ryzyku, którzy mogą potencjalnie odnieść największe korzyści, nie zostaną wykluczeni z badania (13).

Badania praktyczne mogą być przeprowadzane w późnej III fazie lub w IV fazie badań klinicznych (10). Odpowiadają one na inne pytanie, niż typowe badanie III fazy. Zamiast oceniać skuteczność danego leku (odpowiedź na pytanie: „czy lek może działać?”), badają 1-roczne lub wieloletnie wyniki kliniczne oraz zużyte zasoby w przypadku pacjentów, którzy jako pierwsi byli leczeni badanym lekiem (odpowiedź na pytanie: „czy lek działa i ile kosztuje uzyskany wynik?”). Ponieważ oba pytania są bardzo istotne, badania kliniczne III fazy i badania praktyczne (przeprowadzone dla celów ekonomicznych lub nie) wzajemnie się nie wykluczają, ale uzupełniają (10).

Badania praktyczne są zwykle konstruowane jako badania typu head-to-head, bezpośrednio porównujące alternatywne strategie leczenia. Te badania porównawcze mogą potencjalnie udzielić dogłębnych odpowiedzi na pytania kliniczne podnoszone przez podejmujących decyzje medyczne, ponieważ ich podstawą są rzeczywiste wybory, przed którymi stają pacjenci i ich lekarze. Tymczasem wiele obecnie prowadzonych randomizowanych badań klinicznych porównuje leki z placebo, co może nie dostarczyć wystarczających informacji do dokonania wyboru wśród istniejących alternatyw leczenia.

Lekarze muszą często rozpoczynać leczenie na podstawie prawdopodobnej, a nie potwierdzonej wynikami badań diagnozy, dlatego większą wartość praktyczną będą miały badania, do których kwalifikowano pacjentów raczej na podstawie prezentowanych objawów, niż potwierdzających testów diagnostycznych. Dla przykładu w praktycznym badaniu klinicznym dotyczącym zapalenia zatok porównywano efektywność antybiotyków w połączeniu z kortykosteroidami donosowymi lub bez nich (14). Ponieważ lekarze pierwszego kontaktu rutynowo stosują prześwietlenie zatok u pacjentów z podejrzeniem zapalenia zatok, radiologiczne potwierdzenie zapalenia zatok (a nie punkcja zatok) było stosowane jako kryterium włączające do badania. To podejście może być krytykowane, ponieważ powoduje niejako „zafałszowanie” oceny skuteczność leczenia, któremu byli poddani również pacjenci z chorobami przypominającymi zapalenie zatok, nie reagujące na podawane leki. Jednak właśnie takie podejście daje możliwość uogólniania wyników badania i odniesienia ich do całej populacji pacjentów leczonych w gabinetach lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej, ponieważ odzwierciedla warunki, jakie standardowo spotyka się w codziennej praktyce (14).

W badaniu praktycznym można poprawić zróżnicowanie badanej populacji przez rekrutowanie pacjentów z wielu ogólnodostępnych ośrodków opieki medycznej oraz indywidualnych praktyk. W porównaniu z klinikami opieka medyczna w tych ośrodkach reprezentuje bardziej elementarny poziom, co również lepiej odzwierciedla sytuację przeciętnego pacjenta. W cytowanym badaniu zajmującym się kortykosteroidami donosowymi (14) 18 z 22 ośrodków biorących udział w badaniu było społecznymi ośrodkami zdrowia lub oddziałami otolaryngologicznymi. Autorzy badania podkreślali, że ten sposób selekcji ośrodków daje większą pewność, że wybrana próbka reprezentuje badaną populację, obserwowaną typowo w praktyce ogólnej. W innym badaniu praktycznym o nazwie ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) porównywano wyniki leczenia różnymi lekami obniżającymi ciśnienie u ponad 42 000 pacjentów pochodzących z 623 ośrodków podstawowej opieki zdrowotnej (15). Wiele spośród tych ośrodków nigdy wcześniej nie brało udziału w prowadzeniu jakichkolwiek badań klinicznych. Analiza wykazała, że zastosowanie niedrogich leków diuretycznych bardziej obniżało częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z nowszymi i droższymi lekami należącymi do takich grup jak antagoniści wapnia, inhibitory enzymu konwertującego, i leki a-adrenolityczne (16, 17). Lekarze i inne osoby odpowiedzialne za podejmowanie decyzji w systemie opieki zdrowotnej mogą być pewni, że wyniki tego badania dobrze odzwierciedlają rezultaty, jakie będą obserwowane u pacjentów leczonych w różnych zakładach opieki zdrowotnej. Eliminuje to również obawy lekarzy przed zastosowaniem wyników takich badań klinicznych w codziennej praktyce.

Badania praktyczne mogą dotyczyć zarówno leków, jak i niefarmakologicznych sposobów postępowania. Bóle krzyża są jedną z najczęstszych dolegliwości, z którymi pacjenci zgłaszają się do lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej. Mimo że problem ten jest tak często spotykany, nie ma odpowiednich danych pozwalających na rzetelne porównanie efektywności obecnie stosowanych sposobów leczenia. W jednym z nielicznych przeprowadzonych badań praktycznych porównującym trzy najczęściej stosowane alternatywne metody postępowania we wczesnych bólach krzyża grupę 323 pacjentów podzielono losowo na grupy leczone: fizykoterapią, chiropraktyką (kręgarstwo) oraz leczeniem domowym, którego zasady były opisane w ulotce edukacyjnej (18). Badanie wykazało, że pacjenci leczeni fizykoterapią i chiropraktyką byli bardziej zadowoleni z zastosowanej metody postępowania niż pacjenci leczeni w domu zgodnie z zasadami przedstawionymi w ulotce. Niemniej zmniejszenie nasilenia objawów we wszystkich trzech grupach było porównywalne. Nie było różnic między trzema grupami, jeżeli chodzi o funkcjonowanie oraz wskaźnik powrotu do zdrowia. Jednak ulotka przedstawiająca zasady samoleczenia była znacznie tańsza (18). Podobne badanie wykazało, że masaż terapeutyczny był bardziej efektywny i mniej kosztowny niż akupunktura w leczeniu bólów krzyża (19).

Wybór punktów końcowych, które będą oceniane w badaniu praktycznym należy oprzeć na oczekiwanych rezultatach interwencji medycznej, jak również wziąć pod uwagę te informacje, które mają największe znaczenie dla podejmujących decyzje. W związku z tym wyniki końcowe badania praktycznego zawierają szeroki zakres ocen funkcjonowania, włączając w to jakość życia, nasilenie objawów, zadowolenie pacjenta i koszty terapii, ale także bardziej tradycyjne punkty końcowe takie jak śmiertelność i chorobowość (20). Obecnie wiele dużych badań oceniających interwencje kardiologiczne przedstawia raczej ogólną i specyficzną dla choroby jakość życia, a nie koncentruje się na śmiertelności lub innych powikłaniach, takich jak udary lub zawały serca.