© Borgis - Postępy Fitoterapii 1/2013, s. 28-35
*Monika Maliszewska
Kurkumina, indolo-3-karbinol i resweratrol w chemoprewencji raka sutka
Curcumin, indole-3-carbinol and resveratrol in chemoprevention of breast cancer
Katedra i Zakład Farmacji Fizycznej, Śląski Uniwersytet Medyczny
Kierownik Zakładu i Katedry: prof. dr hab. n. farm. Anna Sułkowska
Summary
Cancer chemoprevention is the delaying, inhibition or reversal of carcinogenic progression to invasive cancer by natural, synthetic, or biologic chemical agents. Chemoprevention is one of the options for women who are at risk of breast cancer next to increased surveillance and prophylactic mastectomy. It has been described a number of different chemopreventive agents, from which several belongs to applied drugs, as tamoxifen. Some natural substances have chemopreventive properties too. They could be useful in combination with conventional chemotherapeutic agents in chemoprevention of breast cancer and this combination could be more effective and less toxicity. The review summaries the basic data on some natural substances with chemopreventive activity in breast cancer.
Wstęp
Rak sutka jest główną przyczyną zachorowań na nowotwór złośliwy wśród polskich kobiet i jest odpowiedzialny za ponad 5200 zgonów w 2009 roku. Według Raportów Centrum Onkologii w tym roku odnotowano 15 752 zachorowania na złośliwy nowotwór sutka wśród kobiet i 112 przypadków choroby u mężczyzn (1). Mimo dostępności metod diagnostycznych i postępu, jaki dokonał się w rozpoznawaniu i leczeniu raka sutka, z roku na rok liczba nowych zachorowań z powodu tego nowotworu wzrasta. Na poprawę przeżyć chorych na raka sutka mają wpływ: skuteczne zapobieganie, wczesne wykrycie nowotworu oraz wdrażanie bardziej efektywnych metod leczenia. Jedną z form zapobiegania chorobie nowotworowej jest chemoprewencja, definiowana jako zastosowanie środków farmakologicznych lub czynników naturalnych w celu zatrzymania lub spowolnienia procesu nowotworzenia oraz odwrócenia już powstałych zmian.
Chemoprewencja oznacza ingerencję na wczesnych etapach procesu kancerogenezy i jest realizowana przez zapobieganie przekształcaniu rozwijającego się nowotworu w formę złośliwą (2). Środki chemoprewencyjne mogą wywierać swoje działanie poprzez ukierunkowanie na różne procesy komórkowe, m.in. blokowanie aktywacji metabolicznej kancerogenu, stymulowanie detoksykacji kancerogenu, hamowanie powstawania adduktów DNA-kancerogen, zwiększenie skuteczności naprawy DNA, unieczynnianie wolnych rodników, wymiatanie reaktywnych form tlenu, hamowanie angiogenezy, hamowanie procesów zapalnych, indukowanie śmierci komórkowej (apoptoza) (3). Ze względu na aktywność związków chemoprewencyjnych na różnych etapach procesu kancerogenezy możemy podzielić je na dwie grupy: czynniki blokujące – hamujące etap inicjacji i czynniki supresyjne – działające podczas etapów promocji i progresji kancerogenezy (4).
Rak sutka jest idealnym obiektem do zastosowania skutecznej chemoprewencji (5). Od 1998 roku w USA w prewencji raka sutka u kobiet z grupy wysokiego ryzyka stosowany jest tamoksyfen, antagonista estrogenów w tkance sutka, z grupy selektywnych modulatorów receptorów estrogenowych (SERM). Badanie BCPT wykazało, że 5-letnia kuracja tamoksyfenem zmniejsza ryzyko zachorowania na raka sutka o blisko 50%. Długoletnie stosowanie leku wiąże się jednak ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na raka trzonu macicy oraz występowaniem powikłań zakrzepowo-zatorowych (6). Z tego powodu uzasadnione wydaje się poszukiwanie innych czynników chemoprewencyjnych, które będą w stanie skutecznie hamować bądź opóźniać proces kancerogenezy, jednocześnie nie wykazując niebezpiecznych dla zdrowia działań niepożądanych. W ostatnich latach coraz większe zainteresowanie budzą substancje pochodzenia naturalnego, wykazujące aktywność przeciwnowotworową w stosunku do raka sutka i jednocześnie charakteryzujące się niską toksycznością. Niniejsze opracowanie ma na celu przedstawienie aktywności wybranych substancji pochodzenia naturalnego o potencjale chemoprewencyjnym, ze szczególnym uwzględnieniem ich potencjalnego działania w chemoprewencji raka sutka.
Kurkumina
Kurkumina (diferuilometan) (ryc. 1) jest organicznym związkiem chemicznym zbudowanym z dwóch reszt feruloilowych połączonych atomem węgla. Jest polifenolem, występującym w kłączach ostryżu długiego (Curcuma longa) i powszechnie stosowanym jako przyprawa (curry). Obok takich związków, jak demetoksykurkumina, bisdemetoksykurkumina, cyklokurkumina, omawiany związek należy do naturalnie występujących kurkuminoidów (stanowi około 75% tych związków). Cechuje się niską biodostępnością po podaniu doustnym, zanim osiągnie krążenie ogólne, kurkumina jest metabolizowana w wątrobie, co unieczynnia znaczną jej część (7).
Ryc. 1. Struktura chemiczna kurkuminy.
Kurkumina jest związkiem o wielokierunkowym działaniu, wykazuje aktywność przeciwzapalną, przeciwwirusową, przeciwbakteryjną, przeciwgrzybiczną, przeciwutleniającą i przeciwnowotworową. Ze względu na zdolność hamowania rozwoju nowotworu na etapie inicjacji, a także hamowanie proliferacji komórek złośliwych na etapach promocji i progresji procesu nowotworzenia, kurkumina zaliczana jest do obu grup: blokujących i supresyjnych czynników chemoprewencyjnych. Udowodniono w badaniach na liniach komórek nowotworowych, zarówno ludzkich, jak i zwierzęcych, że kurkumina wykazuje efekt chemoprewencyjny poprzez: hamowanie aktywacji kancerogenu, stymulację detoksykacji kancerogenu, supresję prozapalnych kaskad sygnałowych, indukcję śmierci komórki nowotworowej, zahamowanie cyklu komórkowego, hamowanie angiogenezy oraz obniżenie zdolności do przerzutów nowotworu (4).
Ciolino i wsp. (8) przeprowadzili badania na ludzkich komórkach nabłonkowych sutka linii nowotworowej MCF-7. Zbadali wpływ kurkuminy na aktywność CYP1A1, enzymu nadrodziny CYP450, biorącego udział w metabolicznej aktywacji węglowodorów aromatycznych. Aktywność CYP1A1 indukowana była DMBA (7,12-dimetylbenz(a)antracenem). Po 24-godzinnym traktowaniu komórek linii MCF-7 za pomocą DMBA, dochodziło do zwiększenia aktywności enzymu. Badacze wykazali, że podanie kurkuminy (1 μM) spowodowało zahamowanie aktywności CYP1A1 o 50% w mikrosomach wyizolowanych z komórek traktowanych DMBA. Ponadto zaobserwowano blokowanie metabolicznej aktywności DMBA przez zmniejszenie ilości tworzonych adduktów DMBA-DNA oraz zmniejszenie cytotoksyczności indukowanej DMBA. Okazało się również, że kurkumina może konkurować z prototypowym ligandem AhR (ang. aromatic hydrocarbon receptor, receptor węglowodorów aromatycznych) 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyną (TCDD) o wiązanie do receptora AhR w izolowanych komórkach MCF-7. Wskazuje to na oddziaływanie kurkuminy bezpośrednio z receptorem węglowodorów aromatycznych. Otrzymane przez Ciolino i wsp. wyniki sugerują, że efekt chemoprewencyjny kurkuminy może wynikać z jej zdolności do konkurowania z węglowodorami aromatycznymi zarówno do AhR, jak i przez CYP1A1 (4, 8). Badania na myszach i szczurach (9, 10) wykazały wpływ kurkuminy na zwiększenie aktywności enzymów detoksykacyjnych fazy II, m.in. S-transferazy glutationu (GST), oksydoreduktazy NAD(P)H:chinon; które poprzez przyłączanie kancerogenów do endogennych ligandów ułatwiają ich wydalanie.
Chemoprewencyjne właściwości kurkuminy wynikają w dużej mierze z jej zdolności do hamowania aktywności jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB, a tym samym obniżenia ekspresji regulowanych przez ten czynnik genów kodujących białka, m.in. interleukiny, interferonu, cyklooksygenazy 2 (COX-2), lipooksygenazy 5 (LOX-5), indukowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS) (11). NF-κB może być aktywowany przez różne bodźce zapalne, które powodują fosforylację IκB, białkowego inhibitora, którego obecność uniemożliwia czynnikowi transkrypcyjnemu NF-κB przemieszczenie się do jądra komórki, wiązanie z DNA i aktywację transkrypcji genów. Kurkumina hamuje fosforylację IκB, blokując w ten sposób aktywację NF-κB. Inaktywacja NF-κB i zmniejszenie zdolności jego wiązania do DNA odpowiada za przeciwzapalne właściwości kurkuminy. Uważa się, że nadmierna ekspresja COX-2 jest związana z występowaniem szerokiej gamy chorób, w tym także raka sutka. Cyklooksygenaza (COX) jest kluczowym enzymem odpowiedzialnym za konwersję kwasu arachidonowego do prostaglandyn i tromboksanu. Spośród dwóch izoform COX, COX-2 (forma indukowana) jest aktywowana przez czynniki stanu zapalnego i występuje w nadmiernej ekspresji w miejscach zapalnych. Wyniki badań wskazują na kluczową rolę COX-2 w procesie kancerogenezy, w szczególności w fazie promocji guza (7). W kilku badaniach wykazano, że kurkumina blokuje aktywność COX-2, m.in. w komórkach naskórka myszy (12) i ludzkich komórkach raka jelita grubego linii HT-29 (13). Kurkumina skutecznie hamuje in vitro wzrost komórek linii HT-29, poprzez hamowanie ekspresji COX-2, jak i mRNA, ale nie COX-1. Ponieważ kurkumina swoiście hamuje ekspresję COX-2, może mieć wartość jako bezpieczny środek w chemoprewencji raka jelita grubego. Metaloproteinaza 9 (żelatynaza B, MMP-9) należy do rodziny zależnych od cynku endopeptydaz, wykazujących zdolność degradacji składników macierzy pozakomórkowej i dzięki temu często uczestniczących w angiogenezie nowotworowej, a także ułatwiających przerzuty nowotworu. Wykazano, że kurkumina tłumi ekspresję żelatynazy A (MMP-2) i żelatynazy B (MMP-9), obniżając w ten sposób migrację i zdolność komórek nowotworowych do przerzutów do miejsc wtórnych (4,7).
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. http://85.128.14.124/krn/ 2. Sporn MB, Dunlop NM, Newton DL i wsp. Prevention of chemical carcinogenesis by vitamin A and its synthetic analogs (retinoids). Fed Proc 1976; 35:1332-8. 3. Syed DN, Suh Y, Afaq F i wsp. Dietary agents for chemoprevention of prostate cancer. Canc Lett 2008; 265:167-76. 4. Szczepański MA, Grzanka A. Chemoprewencyjne i przeciwnowotworowe właściwości kurkuminy. Nowotwory 2009; 59:377-84. 5. Korzeniowski S. Onkologia – postępy 2000. Med Prakt 2001; 1:147-58. 6. King MC, Wieand S, Hale K i wsp. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286:2251-6. 7. Shehzad A, Wahid F, Lee YS. Curcumin in cancer chemoprevention: molecular targets, pharmacokinetics, bioavailability, and clinical trials. Arch Pharm Chem Life Sci 2010; 9:489-99. 8. Ciolino HP, Daschner PJ, Wang TT i wsp. Effect of curcumin on the aryl hydrocarbon receptor and cytochrome P450 1A1 in MCF-7 human breast carcinoma cells. Biochem Pharmacol 1998; 56:197-206. 9. Singh SV, Hu X, Srivastava SK i wsp. Mechanism of inhibition of benzo(a)pyrene-induced forestomach cancer in mice by dietary curcumin. Carcinogenesis 1998; 19:1357-60. 10. Iqbal M, Sharma SD, Okazaki Y i wsp. Dietary supplementation of curcumin enhances antioxidant and phase II metabolizing enzymes in ddY male mice: possible role in protection against chemical carcinogenesis and toxicity. Pharmacol Toxicol 2003; 92:33-8. 11. Wolanin K, Piwocka K. Kurkumina – od medycyny naturalnej do kliniki. Kosmos. Probl Nauk Biol 2008; 57(1-2):53-65. 12. Huang MT, Lysz T, Ferraro T i wsp. Inhibitory effects of curcumin on in vitro lipoxygenase and cyclooxygenase activities in mouse epidermis. Cancer Res 1991; 51:813-9. 13. Goel A, Boland CR, Chauhan DP. Specific inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) expression by dietary curcumin in HT-29 human colon cancer cells. Cancer Lett 2001; 172:111-8. 14. Aggarwal BB, Shishodia S, Takada Y i wsp. Curcumin suppresses the paclitaxel-induced nuclear factor-kappaB pathway in breast cancer cells and inhibits lung metastasis of human breast cancer in nude mice. Clin Cancer Res 2005; 11:7490-8. 15. Holy JM. Curcumin disrupts mitotic spindle structure and induces micronucleationin MCF-7 breast cancer cells. Mutat Res 2002; 518:71-84. 16. Krzyżowska M, Świątek W, Fijałkowska B i wsp. Rola kinaz MAP w odpowiedzi immunologicznej. Post Biol Kom 2009; 36(2):295-308. 17. Lee KW, Kim JH, Lee HJ i wsp. Curcumin inhibits phorbol ester-induced up-regulation of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-9 by blocking ERK1/2 phosphorylation and NF-kappaB transcriptional activity in MCF10A human breast epithelial cells. Antioxid Redox Signal 2005; 7(11-12):1612-20. 18. Śmiechowska A, Bartoszek A, Namieśnik J. Przeciwrakotwórcze właściwości glukozynolanów zawartych w kapuście (Brassica oleracea var. capitata) oraz produktów ich rozpadu. Post Hig Med Dośw 2008; 62:125-40. 19. Jin L, Qi M, Chen DZ i wsp. Indole-3-carbinol prevents cervical cancer in human papilloma virus type 16 (HPV16) transgenic mice. Cancer Res 1999; 59:3991-7. 20. Michnovicz JJ, Bradlow HL. Induction of estradiol metabolism by dietary indole-3-carbinol in humans. J Natl Cancer Inst 1990; 11:947-9. 21. Bradlow HL, Michnovicz V, Telang NT i wsp. Effects of dietary indole-3-carbinol on estradiol metabolism and spontaneous mammary tumors in mice. Carcinogen 1991; 12:1571-4. 22. Mulvey L, Chandrasekaran A, Kai L i wsp. Interplay of genes regulated by estrogen and diindolylmethane in breast cancer cell lines. Mol Med 2007; 13:69-78. 23. Weng JR, Tsai CH, Kulp SK i wsp. Indole-3-carbinol as a chemopreventive and anti-cancer agent. Cancer Lett 2008; 262:153-63. 24. Garcia HH, Brar GA, Nquyen DH i wsp. Indole-3-carbinol (I3C) inhibits cyclin-dependent kinase-2 function in human breast cancer cells by regulating the size distribution, associated cyclin E forms, and subcellular localization of the CDK2 protein complex. J Biol Chem 2005; 280:8756-64. 25. Bailey GS, Dashwood RH, Fong AT i wsp. Modulation of mycotoxin and nitrosamine carcinogenesis by indole–3–carbinol: quantitative analysis of inhibition versus promotion. IARC Sci Publ 1991; 105:275-80. 26. Ball S. Naturalne substancje przeciwnowotworowe. Medyk, Warszawa 2000. 27. Mikstacka R, Ignatowicz E. Działanie chemoprewencyjne i terapeutyczne trans-resweratrolu i jego analogów w chorobach nowotworowych. Pol Merk Lek 2010; 168:496-500. 28. Bowers JL, Tyulmenkov VV, Jernigan SC i wsp. Resveratrol acts as a mixed agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta. Endocrinol 2000; 141:3657-67. 29. Kuiper GG, Lemmen JG, Carlsson B i wsp. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor β. Endocrinol 1998; 139:4252-63 30. Gehm BD, McAndrews JM, Chien PY i wsp. Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for the estrogen receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:14138-43. 31. Le Corre L, Fustier P, Chalabi N i wsp. Effects of resveratrol on the expression of a panel of genes interacting with the BRCA1 oncosuppressor in human breast cell lines. Clin Chim Acta 2004; 344:115-21. 32. Jang M, Cai L, Udeani GO i wsp. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes Clin Chim Acta 1997; 275:218-20. 33. Frączek M, Szumiło J, Podlodowska J i wsp. Resweratrol – fitofenol o wielokierunkowym działaniu. Pol Merk Lek 2012; 188:143-6. 34. Laux MT, Aregullin M, Berry JP i wsp. Identification of a p53-dependent pathway in the induction of apoptosis of human breast cancer cells by the natural product, resveratrol. J Altern Complement Med 2004; 10:235-9. 35. Baatout S, Derradji H, Jacquet P. Enhanced radiation-induced apoptosis of cancer cell lines after treatment with resveratrol. Int J Mol Med 2004; 13:895-902.
