Lekarze i osoby decydujące o polityce zdrowotnej często stają przed problemem wyboru pomiędzy różnymi alternatywnymi interwencjami medycznymi. Ostatnio obserwowany szybki rozwój badań w różnych dziedzinach związanych z medycyną doprowadził do powstawania wielu alternatywnych metod leczenia tych samych chorób [1,2]. Każda z tych metod jest dopuszczona do stosowania na podstawie badań klinicznych, potwierdzających jej skuteczność, jednak często nie wiadomo, która ze stosowanych metod jest najbardziej skuteczna, mogłaby przynieść największe korzyści pacjentom i jednocześnie doprowadzić do takiej alokacji zasobów, która będzie najbardziej efektywna i zminimalizuje koszty leczenia.

Aktualnie dominują dwa typy badań klinicznych. W pierwszym typie badana interwencja porównywana jest z placebo, natomiast w drugim typie porównywana jest skuteczność dwóch interwencji: badanej i obecnie stosowanej w leczeniu (badania typu head-to head) [3]. W pierwszym przypadku pytaniem zadawanym w badaniu jest to, czy interwencja jest bardziej skuteczna niż placebo (superiority trial), w drugim natomiast, czy badana interwencja nie jest mniej skuteczna niż alternatywna, aktualnie stosowana w praktyce (non-inferiority trial, equivalence trial) [4]. Lekarz czy inna osoba podejmująca decyzje medyczne oczekuje natomiast od badań klinicznych odpowiedzi na pytania, która z interwencji, nowa czy stara, obecnie stosowana, jest skuteczniejsza? Którą zastosować u danego pacjenta? Która jest bardziej opłacalna, którą należy refundować? Oczywiste jest, że ani badania porównujące interwencję z placebo, ani badania równoważności skuteczności nie pomogą w odpowiedzi na te pytania.

Oprócz tego istnieje jeszcze jeden problem: badania kliniczne prowadzi się na jak najbardziej wyselekcjonowanych populacjach pacjentów po to, żeby uniknąć wpływu czynników zakłócających. Do takich czynników należy zaliczyć m.in. leczenie z powodu współistniejących chorób u danego pacjenta, czy też wpływ tych chorób na same wyniki leczenia badanym lekiem [5]. Lekarza czy inną osobę podejmującą decyzje medyczne interesuje skuteczność leku właśnie u takiego „zwykłego pacjenta”, który często ma wiele chorób współistniejących.

Do odpowiedzi na powyższe pytania można się zbliżyć przeprowadzając tzw. praktyczne (pragmatyczne) badania kliniczne, które porównują skuteczność interwencji w warunkach naturalnych [6]. Różnice pomiędzy efektywnością interwencji w takich badaniach będą prawdopodobnie niewielkie (porównywane są przecież dwie uważane za skuteczne interwencje), więc grupa badana musi być duża a czas prowadzenia badania długi, aby te różnice wykryć z dostatecznym poziomem znamienności statystycznej [7]. Jednakże takich badań prowadzi się mało, i tylko w trzeciej i czwartej fazie badań klinicznych. Do rejestracji środków medycznych konieczne są zwykle tylko badania porównawcze z placebo, czasem, w przypadku braku możliwości przeprowadzenia takich badań (gdy zastosowanie placebo jest nieetyczne, ponieważ istnieje już leczenie o udowodnionej skuteczności), prowadzi się właśnie drugi typ badań – badania równoważności skuteczności [8].

Również problem związku odpowiedzi z dawką czasami bywa nierozwiązany [9]. Jeśli raz został stwierdzony związek przyczynowy pomiędzy czynnikiem ryzyka i chorobą określenie zależności odpowiedzi od dawki jest często trudne, a czasami niemożliwe – jako przykład można podać związek pomiędzy spożywaniem tłuszczu w diecie a ryzykiem choroby niedokrwiennej serca. Z jednej strony potrzebna byłaby grupa spożywająca tłuszcze w określonej, dużej ilości – z drugiej strony natomiast grupa nie spożywająca tłuszczu w ogóle. Związek odpowiedzi z dawką bywa nierozwiązany także w przypadku wielu leków, a przeprowadzanie takich badań jest niepraktyczne i nieetyczne.

Jak więc radzić sobie z podejmowaniem decyzji zdrowotnych w takich przypadkach?

Wykonanie pośredniego porównania za pomocą metaanalizy jest możliwe w przypadku, gdy istnieją badania tej samej kategorii w stosunku do każdej z interwencji, których skuteczność chcemy porównać [10]. Najlepiej, gdy każda z interwencji ma badania randomizowane i kontrolowane porównujące jej skuteczność z taką samą kontrolą, np. z placebo. Badania włączone do metaanalizy powinny być jak najbardziej podobne do siebie [10]. Należy zwrócić uwagę, czy we wszystkich przypadkach pacjenci byli przydzielani do grup losowo i czy randomizacja była prawidłowa, czy randomizacja następowała niejawnie, czy wszyscy pacjenci rozlosowani do poszczególnych grup byli ujęci w wynikach, czy była zastosowana analiza zamiaru leczenia, czy zarówno pacjenci, jak i lekarze nie wiedzieli, która interwencja jest stosowana, czy postępowanie terapeutyczne we wszystkich grupach chorych było jednakowe (różniło się tylko badaną interwencją), czy grupy badane były takie same na początku badania, czy mierzono klinicznie istotne punkty końcowe, czy jeśli porównywano interwencję z aktywnym leczeniem to jego skuteczność była wcześniej udowodniona, i czy aktualna grupa badana jest podobna do grupy z badania, w którym wykazano skuteczność leku, oraz czy wszystkie badane populacje miały odpowiednią liczebność. Jeśli stwierdzimy różnice, to możliwość porównania skuteczności obu interwencji zależy od dostępu do danych źródłowych, które umożliwią zbadanie czynników mających wpływ na zmienność efektu terapeutycznego [7].

W metaanalizie należy ująć możliwie wszystkie dostępne badania zajmujące się daną interwencją, ponieważ w przeciwnym wypadku jej wynik może być błędny. Ponadto wyniki należy skorygować o efekt placebo, który w przypadku każdego z badań źródłowych może okazać się różny [10].

Przykładem takiej metaanalizy jest pośrednie porównanie skuteczności różnych dawek kwasu acetylosalicylowego w prewencji okluzji przeszczepu i zdarzeń zdrowotnych po wszczepieniu pomostów aortalno – wieńcowych (11). Estymowaną różnicę wpływu niskiej i średniej dawki kwasu acetylosalicylowego na okluzję przeszczepu otrzymano w nim za pomocą kombinacji logarytmów estymowanego ryzyka względnego otrzymanych w badaniach porównujących niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w stosunku do placebo oraz średnie dawki kwasu acetylosalicylowego w stosunku do placebo. Porównywanie dwóch estymowanych wartości pochodzących z różnych analiz jest często stosowane przy pośredniej ocenie względnej skuteczności interwencji.

Za pomocą porównania dwóch wartości estymowanych, takich jak średnie czy proporcje, każdej z błędem standardowym, można porównać zarówno efekt leczenia w dwóch podgrupach badania randomizowanego, np. w dwóch grupach wiekowych, jak i w dwóch różnych badaniach [12]. Obydwie estymacje powinny być niezależne, otrzymane od innych osób – przykładem są wyniki podgrup w badaniu randomizowanym lub otrzymane z dwóch niezależnych badań. Próby badane powinny być duże.

Metoda porównania jest następująca: jeśli estymowane są E1 oraz E2 o błędach standardowych SE_E1 i SE_E2 wtedy różnica d jest równa E1-E2 z błędem standardowym SE_d=Ö[SE_E1² + SE_E2² ] (pierwiastek sumy kwadratów poszczególnych błędów standardowych). Ten wzór jest przykładem dobrze znanej relacji, że wariancja różnicy między dwiema estymacjami jest sumą poszczególnych wariancji (wariancja jest tu kwadratem błędu standardowego). Stosunek z= d /SE_d staje się więc testem hipotezy zerowej, która zakłada, że w populacji różnica d wynosi 0, przy porównywaniu wartości z do standardowego rozkładu normalnego. Wtedy 95% przedział ufności dla różnicy wynosi d -1,96SE_d do d+1,96SE_d [12].

Ryzyka względne lub ilorazy szans są natomiast w przeciwieństwie do średnich czy proporcji zawsze analizowane na skali logarytmicznej, ponieważ rozkłady ilorazów logarytmicznych są zwykle bliższe rozkładom normalnym niż rozkłady samych ilorazów. Porównanie tych wartości estymowanych jest złożone.