Oporność na leki przeciwpłytkowe u pacjentów z chorobami układu krążenia i cukrzycą
Resistance to antiplatelet drugs in patients with cardiovascular diseases and diabetes
Leczenie przeciwpłytkowe, obniżające zdolność agregacyjną płytek krwi, jest szeroko stosowane we wtórnej prewencji chorób sercowo-naczyniowych o podłożu miażdżycowym. Najczęściej stosowany jest kwas acetylosalicylowy (ASA, aspiryna), ale u wielu chorych (np. po OZW) intensyfikuje się terapię przez dodanie drugiego leku przeciwpłytkowego, rutynowo kolpidogrelu. Mimo leczenia przeciwpłytkowego, u części pacjentów występuje przedwczesna restenoza lub inne ponowne zdarzenia sercowo-naczyniowe. Dotyczy to w dużej mierze pacjentów z wysokim ryzykiem takich powikłań, w tym chorych na cukrzycę. Skuteczność leczenia przeciwpłytkowego u pacjentów z cukrzycą zdaje się być mniejsza niż u pacjentów bez cukrzycy (1). Nieskuteczność leków przeciwpłytkowych w prewencji wtórnej zaczęto wiązać ze zjawiskiem lekooporności. Najwięcej rozważań i prac na ten temat dotyczy oporności na aspirynę i klopidogrel.
Częstość występowania oporności na leki przeciwpłytkowe, inaczej zwanej niepełną odpowiedzią na leczenie przeciwpłytkowe lub wysoką reaktywnością płytek pomimo leczenia (ang. high on treatment platelet reactivity), nie jest dokładnie znana, głównie z powodu braku jej definicji, wynikającego częściowo z braku referencyjnej metody jej określenia. Niekiedy rozróżnia się oporność „laboratoryjną” polegającą na wykryciu niedostatecznego hamowania przez leki aktywności płytek in vitro i oporność kliniczną, związaną z występowaniem zdarzeń sercowo-naczyniowych mimo leczenia przeciwpłytkowego.
Obecnie kardiologiczne towarzystwa naukowe nie zalecają rutynowego laboratoryjnego wykrywania oporności na leki przeciwpłytkowe w praktyce klinicznej. Dyskusja na ten temat jednak trwa. Dotyczy ona m.in. charakterystyki grup pacjentów o wysokim ryzyku, którzy mogliby odnieść korzyść z badań laboratoryjnych. Do takich najprawdopodobniej należą chorzy na cukrzycę.
Częstość występowania aspirynooprności nie jest dokładnie znana. Aspirynooporność laboratoryjna, rozumiana jako wysoka reaktywność płytek mimo leczenia, stwierdzana jest u 4 do 60% pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową w zależności od zastosowanej metody i użytych agonistów (2). Metody swoiste względem COX-1, wykorzystujące kwas arachidoniowy (AA) do aktywacji płytek, określają częstość aspirynooporności rzędu kilku procent. Występowanie tzw. aspirynooporności klinicznej można oszacować na podstawie badania Antithrombotic Trialist Collaboration, na 12,9% (zakres 10,9-17,3%) w zależności od dawki aspiryny (1). Zjawisko zmniejszonej odpowiedzi na aspirynę występuje także u chorych na cukrzycę (3), szczególnie źle kontrolowaną (4), i jest mocniej zaznaczone u chorych z współistniejącą chorobą wieńcową (5). U chorych na cukrzycę typu 2 ze złą kontrolą glikemii reaktywność płytek jest zwiększona mimo podwójnej terapii przeciwpłytkowej (aspiryną i klopodogrelem) (6). Częstość występowania apirynoporności u chorych na cukrzycę typu 2 (laboratoryjnie udokumentowanej u pacjentów przyjmujących 100 mg aspiryny dziennie) oceniono aż na 21,5% (7).
Jedną z najczęstszych przyczyn pozornej oporności na aspirynę jest nieprzestrzeganie zaleceń przez chorego i nie przyjmowanie aspiryny (8). Innymi przyczynami może być zmniejszona biodostępność aspiryny, związana z upośledzonym wchłanianiem, oraz niewystarczające dawkowanie aspiryny. Lordkipanidzé i wsp. (9) wykazali, że pacjenci z obniżoną odpowiedzią na aspirynę mieli wyższą liczbę płytek krwi i otrzymywali najniższą dzienną dawkę aspiryny w porównaniu z pacjentami z normalną odpowiedzią. Zwiększony obrót płytek krwi jest kolejnym mechanizmem obniżonej odpowiedzi na aspirynę. Guthikonda i wsp. (10) wykazali, iż odsetek płytek retikulocytarnych (form młodocianych z resztkowym RNA) jest silnie skorelowany z odpowiedzią na leczenie przeciwpłytkowe u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową. Duże płytki wykazują większą reaktywność niż małe, mimo podwójnego leczenia przeciwpłytkowego. Ten sam mechanizm występuje u pacjentów z cukrzycą typu 2 (11).
Do mechanizmów bardziej swoiście związanych z cukrzycą może należeć hiperglikemia i związana z nią glikacja białek płytek krwi, która utrudnia ich acetylację przez kwas acetylosalicylowy (12). Do innych zaburzeń, które mogą zwiększać reaktywność płytek w cukrzycy należą oporność na insulinę (względny niedobór insuliny), jej bezwzględny niedobór, stres oksydacyjny, stan zapalny, hiperlipidemia i dysfunkcja śródbłonka (13). Jeszcze inne mechanizmy aspirynooporności w cukrzycy obejmują m.in. wzrost syntezy tromboksanu A2 (TXA2), zmniejszenie plastyczności błony komórkowej płytek, zwiększenie ekspresji płytkowych cząsteczek adhezyjnych (CD31, CD36, CD49b, CD 62P i CD63), zmniejszenie odpowiedzi na antyagregacyjne działanie tlenku azotu (NO), zwiększenie ekspresji receptorów na powierzchni płytek (takich jak P-selektyna, glikoproteina (GP) Ib i GPIIb/IIIa) (14).
Klopidogrel jest tienopirydynowym antagonistą receptora P2Y12ADP, wymagającym biotransformacji do swego aktywnego metabolitu (R130964), aby hamować agregację płytek. Wpływ klopidogrelu na hamowanie agregacji płytek pod wpływem ADP wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą: od hamowania poniżej 10% aż do prawie całkowitej inhibicji. Zakres tej zróżnicowanej, zależnej osobniczo odpowiedzi na klopidogrel jest dość szeroki i nie umożliwia stworzenia wyraźnej dychotomii pacjent „wrażliwy” lub „oporny” na klopidogrel (15). Zmienność odpowiedzi na klopidogrel może wynikać z różnic farmakokinetycznych, tj. dostępności biologicznej (stężenia we krwi) aktywnego metabolitu lub farmakodynamicznych – odpowiedzi płytek. Obydwa rodzaje zmienności mogą być związane z czynnikami demograficznymi (wiek, masa ciała), chorobami (cukrzyca, dyslipidemia), interakcją z lekami (np. inhibitorami pompy protonowej) oraz genetycznymi (16).
Zmienność genetyczna odgrywa istotną (ale nie jedyną) rolę w modyfikowaniu (obniżaniu) odpowiedzi na klopidogrel. Przeciwpłytkowa skuteczność klopidogrelu zależy przede wszystkim od jego aktywacji przez wątrobowy układ cytochromu P450 (CYP). Osoby ze zmniejszoną aktywnością CYP2C19 słabo metabolizują klopidogrel do aktywnego metabolitu. Polimorfizm CYP2C19 obejmuje najczęściej występowanie trzech rodzajów alleli. CYP2C19*1 odpowiada normalnej funkcji. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 są allelami utraty funkcji i one głównie odpowiadają za redukcję właściwej czynności u osób ze znacznie ograniczonym metabolizmem („poor metabolizers”). Cukrzyca typu 2 jest związana z częstszym występowaniem allelu CYP2C19*2 (17).
1. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J 2002; 324: 71-86.
2. Lordkipanidzé M, Pharand C, Schampaert E et al.: A comparison of six major platelet function tests to determine the prevalence of aspirin resistance in patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J 2007; 28: 1702-1708.
3. Cohen H, Crandall J, Hailpern S et al.: Aspirin resistance associated with HbA1c and obesity in diabetic patients. J Diabetes Complicat 2008; 22: 224-228.
4. Ertugrul D, Tutal E, Yildiz M, et al.: Aspirin resistance is associated with glycemic control, the dose of aspirin, and obesity in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 2897-2901.
5. Mortensen S, Larsen S, Grove E et al.: Reduced platelet response to aspirin in patients with coronary artery disease and type 2 diabetes mellitus. Thromb Res 2010; 126: 318-322.
6. Singla A, Antonino M, Kevin P et al.: The relation between platelet reactivity and glycemic control in diabetic patients with cardiovascular disease on maintenance aspirin and clopidogrel therapy. Am Heart J 2009; 158: 784e1-784e6.
7. Fateh-Moghadam S, Plöckinger U, Cabeza N et al. Prevalence of aspirin resistance in patients with type 2 diabetes. Acta Diabetol 2005; 42: 99-103.
8. Cuisset T, Frere C, Quilici J et al.: Aspirin noncompliance is the major cause of “aspirin resistance” in patients undergoing coronary stenting. Am Heart J 2009; 157: 889-893.
9. Lordkipanidzé M, Diodati J, Turgeon J et al.: Platelet count, not oxidative stress, may contribute to inadequate platelet inhibition by aspirin. Int J Cardiol 2010; 143: 43-50.
10. Guthikonda S, Alviar C, Vaduganathan M et al.: Role of reticulated platelets and size heterogeneity on platelet activity after dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with stable coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 743-749.
11. Ferreiro J, Angiolillo D: Diabetes and antiplatelet therapy in acute coronary syndrome. Circulation 2011; 123: 798-813.
12. Watala C, Pluta J, Golanski J et al.: Increased protein glycation in diabetes mellitus is associated with decreased aspirin-mediated protein acetylation and reduced sensitivity of blood platelets to aspirin. J Mol Med (Berl) 2005; 83: 148-158.
13. Schneider D: Factors contributing to increased platelet reactivity in people with diabetes. Diabetes Care 2009; 32: 525-527.
14. Balasubramaniam K, Viswanathan G, Marshall S et al.: Increased atherothrombotic burden in patients with diabetes mellitus and acute coronary syndrome: A review of antiplatelet therapy. Cardiol Res Pract 2012; 2012: 909154, doi: 10.1155/2012/909154.
15. Gurbel P, Bliden K, Hiatt B et al.: Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. Circulation 2003;107: 2908-2913.
16. Shuldiner A, O’Connell J, Bliden KP et al: Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. JAMA 2009; 302: 849-857.
17. Hoyo-Vadillo C, Garcia-Mena J, Valladares A et al.: Association of CYP2C19 genotype with type 2 diabetes. Health 2010; 2: 1184-1190.
18. Angiolillo D, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E et al.: Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes 2005; 54: 2430-2435.
19. Angiolillo D, Shoemaker S, Desai B et al.: Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease. Results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) Study Circulation 2007; 115: 708-716.
20. Geisler T, Anders N, Paterok M et al.: Platelet response to clopidogrel is attenuated in diabetic patients undergoing coronary stent implantation. Diabetes Care 2007; 30: 372-374.
21. Serebruany V, Pokov I, Kuliczkowski W et al.: Baseline platelet activity and response after clopidogrel in 257 diabetics among 822 patients with coronary artery disease. Thromb Haemost 2008; 100: 76-82.
22. Hall H, Banerjee S, McGuire: Variability of clopidogrel response in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Vasc Dis Res 2011; 8: 245-253.
23. Erlinge D, Varenhorst C, Braun O et al.: Patients with poor responsiveness to thienopyridine treatment or with diabetes have lower levels of circulating active metabolite, but their platelets respond normally to active metabolite added ex vivo. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1968-1977.
24. Kuliczkowski W, Gąsior M, Pres D et al.: Effect of glycemic control on response to antiplatelet therapy in patients with diabetes mellitus and ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2012; 110: 331-336.
25. Saad A, Ismail E, Darwish Y et al.: Platelet function profile post-clopidogrel therapy in patients with type 2 diabetes undergoing coronary stent implantation. Clin Appl Thromb-Hemost 2012; 18: 249-257.
26. Mangiacapra F, Peace AJ, Wijns W et al.: Lack of correlation between platelet reactivity and glycaemic control in type 2 diabetes mellitus patients treated with aspirin and clopidogrel. J Thromb Thrombolysis 2011; 32: 54-58.
27. Chen W, Cheng X, Lee PY et al.: Aspirin resistance and adverse clinical events in patients with coronary artery disease. Am J Med 2007; 120: 631-635.
28. Krasopoulos G, Brister S, Beattie W et al.: Aspirin “resistance” and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 336: 195-198.
29. Snoep J, Hovens M, Eikenboom J et al.: Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and metaanalysis. Arch Intern Med 2007; 167: 1593-1599.
30. Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn H et al.: Impact of the degree of peri-interventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1742-1750.
31. Buonamici P, Marcucci R, Migliorini A et al.: Impact of platelet reactivity after clopidogrel administration on drug-eluting stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2312-2317.
32. Combescure C, Fontana P, Mallouk N et al.: Clinical implications of clopidogrel non-response in cardiovascular patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8: 923-933.
33. Andersson C, Lyngb?k S, Nguyen C et al.: Association of Clopidogrel Treatment With Risk of Mortality and Cardiovascular Events Following Myocardial Infarction in Patients With and Without Diabetes. JAMA 2012; 308: 882-889.
34. Angiolillo DJ, Bernardo E, Sabaté M et al.: Impact of platelet reactivity on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1541-1547.
35. Lev E, Patel R, Maresh K et al.: Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 27-33.
36. Gori A, Marcucci R, Migliorini A et al.: Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and clopidogrel in patients with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 734-739.
37. Breet N, van Werkum J, Bouman H et al.: High on-treatment platelet reactivity to both aspirin and clopidogrel is associated with the highest risk of adverse events following percutaneous coronary intervention. Heart 2011; 97: 983-990.
38. Mehta S, Bassand J, Chrolavicius S et al.: Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2010; 363: 930-942.
39. Price M, Berger P, Teirstein P et al.: Standard – vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention: The GRAVITAS randomized tr al. JAMA 2011; 305: 1097-1105.
40. Antoniucci D: Poor clopidogrel responders with ACS face twofold risk of cardiac death: RECLOSE 2 ACS. EuroPCR 2011.
41. Mehta S, Yusuf S, Peters R et al.: Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358: 527-533.
42. Wiviott S, Braunwald E, McCabe CH et al.: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.
43. Wright R, Anderson J, Adams C et al.: 2011 ACCF/AHA Focused Update of the Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST-Elevation Myocardial Infarction (Updating the 2007 Guideline). J Am Coll Cardiol 2011; 57: 1920-1959.
44. Perk J, De Backer G, Helmut Gohlke H et al.: Europejskie wytyczne dotyczące zapobiegania chorobom serca i naczyń w praktyce klinicznej na 2012. Kardiologia Polska 2012; 70 (Supl. 1): S1-S100.
45. Gurbel P, Erlinge D, Ohman E et al.: Platelet function during extended prasugrel and clopidogrel therapy for patients with ACS treated without revascularization. The TRILOGY ACS platelet function substudy. JAMA 2012; 308: 1785-1794.
46. Wallentin L, Becker RC, Budaj A et al.: Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-1057.
47. James S, Angiolillo D, Cornel J et al.: Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010; 31: 3006-3016.
48. Jeong Y, Tantry U, Park Y et al. : Pharmacodynamic effect of cilostazol plus standard clopidogrel versus double-dose clopidogrel in patients with type 2 diabetes undergoing percutaneous coronary intervention. Diabetes Care 2012; 35: 2194-2197.
49. Han Y, Li Y, Wang S et al.: Cilostazol in addition to aspirin and clopidogrel improves long-term outcomes after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes: a randomized, controlled study. Am Heart J 2009; 157: 733-739.
50. Suh JW, Lee SP, Park KW et al.: Multicenter randomized trial evaluating the efficacy of cilostazol on ischemic vascular complications after drug-eluting stent implantation for coronary heart disease: results of the CILON-T (influence of CILostazol-based triple antiplatelet therapy ON ischemic complication after drug-eluting stent implantation) trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 280-289.
