Jacek Walczak1, Lieven Annemans2, Ewa Orlewska3, Jacek Wcisło4
Wiarygodność metody porównania pośredniego w ocenie skuteczności alternatywnych interwencji (na przykładzie reboksetyny i wenlafaksyny w leczeniu depresji)
Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions (example: reboxetine and venlafaxine for depression treatment)
1 Towarzystwo Promocji Jakości w Ochronie Zdrowia, Kraków, Polska
2 Ghent University, Bruksela, Belgia
3 Centrum Farmakoekonomiki, Warszawa, Polska
4 Dział Farmakoekonomiki Pfizer Polska, Warszawa, Polska
Streszczenie
Celem pracy jest przedstawienie metody porównania pośredniego (przez wspólną referencję) i zastosowanie praktyczne tej metody do porównania skuteczności klinicznej reboksetyny względem wenlafaksyny w leczeniu depresji. Ponieważ w wybranym przykładzie dostępny był także wynik porównania bezpośredniego (badanie typu „head to head”), zbadano wiarygodność metody porównania pośredniego poprzez porównanie wyników uzyskanych za pomocą dwóch różnych metod analitycznych. Metody: W celu identyfikacji badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania reboksetyny i wenlafaksyny w leczeniu depresji przeprowadzono systematyczny przegląd literatury. Porównanie przez wspólną referencję przeprowadzono w oparciu o metaanalizę randomizowanych badań klinicznych porównujących reboksetynę i wenlafaksynę z fluoksetyną. Porównanie bezpośrednie przeprowadzono w oparciu o wyniki randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego typu „head to head”, czyli bezpośrednio porównującego reboksetynę i wenlafaksynę. Wyniki przedstawiono za pomocą ryzyka względnego (RR) wystąpienia punktów końcowych z podaniem 95% przedziału ufności. Wyniki: Zarówno w przypadku zastosowania metody porównania pośredniego, jak i w przypadku zastosowania metody porównania bezpośredniego nie wykazano istotnych statystycznie różnic w efektywności klinicznej pomiędzy reboksetyną a wenlafaksyną w leczeniu depresji. Wnioski: Bezpośrednie dowody z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych są powszechnie uważane za najlepsze źródło informacji, ale gdy ich brakuje, metoda porównania pośredniego może dostarczać użytecznych informacji na temat względnej skuteczności alternatywnych interwencji. Z powodu licznych ograniczeń metody porównania pośredniego zawsze należy jednak indywidualnie rozważyć możliwość jej wykorzystania w podejmowaniu decyzji medycznych.
Summary
Objective: The aim of the study was to present the method of indirect comparison and to apply this method to data on clinical efficacy of venlafaxine versus reboxetine for depression treatment. As direct evidence from head-to-head study was also available, the validity of indirect comparison was tested by comparison of the two estimates: direct and indirect. Methods: Systematic literature search was performed to identify relevant randomized controlled trials. The direct comparison was based on result of one available head-to-head RCT while the indirect comparison was based on two separate meta-analyses combining trials comparing reboxetine and venlafaxine versus the common reference (fluoxetine). The effect size was measured as relative risk (RR) with CI95% . Results: There was an agreement between conclusions from the direct and indirect comparison: both methods showed that there were no statistically significant differences in clinical efficacy between reboxetine and venlafaxine for depression treatment. Conclusions: Direct evidence from randomized trials is generally regarded to be the best, but when little or no data directly comparing two treatments are available, the indirect method may provide useful information about relative efficacy of competing interventions. Given the inevitable limitations it should be matter of judgment whether and how to take account of indirect evidence in medical decision making.
Wstęp
Prawidłowo zaplanowane randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RKBK) dostarczają najbardziej wiarygodnych informacji na temat względnej skuteczności porównywanych interwencji i minimalizują możliwość popełnienia błędu selekcji (1). Niestety jednak mimo ogromnej liczby przeprowadzonych i opublikowanych RKBK, bardzo często brak jest badań bezpośrednio porównujących alternatywy, które są interesujące dla osób podejmujących decyzje kliniczne w praktyce (badania typu „head to head”). Na przykład dwa leki A i C mają wykazaną w RKBK wyższą skuteczność względem placebo lub „standardowej terapii” (B), ale nie przeprowadzono RKBK porównującego skuteczność A względem C. Gdy brak takiego bezpośredniego porównania lub też dane na ten temat są niewystarczające, zaleca się zastosowanie metody porównania pośredniego przez wspólną referencję (placebo, aktywna kontrola) (2).
Jednym ze sposobów przeprowadzania porównania pośredniego jest tworzenie wspólnej puli wyników z aktywnego ramienia oryginalnych kontrolowanych badań. Takie podejście nie ma przewagi nad porównaniem danych z badań obserwacyjnych i jest podatne na błędy (3). Alternatywnym rozwiązaniem jest posłużenie się metodą, w której ocenia się różnice pomiędzy interesującymi nas alternatywami i wspólną kontrolą w dwóch zestawach badań klinicznych, zachowując w ten sposób randomizację oryginalnie przydzielonych grup chorych (3-5). W niniejszej pracy przedstawiono metodę porównania pośredniego zaproponowaną przez Annemansa (6) i zastosowano ją praktycznie w celu porównania skuteczności klinicznej reboksetyny względem wenlafaksyny w leczeniu depresji. Ponieważ istnieje RKBK bezpośrednio porównujące skuteczność tych leków, porównano wyniki uzyskane za pomocą dwóch różnych metod analitycznych.
Metody
W celu identyfikacji badań klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania reboksetyny i wenlafaksyny w leczeniu depresji przeprowadzono systematyczny przegląd literatury. Brano pod uwagę następujące bazy danych: Medline, Cochrane Library, EMBASe, bazy danych NICE (National Institute for Clinical Excellence), SBU (The Swedish Council on Technology Assessment in Health Care), NCCHTA (The National Coordinating Centre for Health Technology Assessment), CCOHTA (The Canadian Coordinating Office for Health Technology Assessment). Jako słów kluczowych używano następujących haseł: reboxetine, Edronax, venlafaxine, Efectin,fluoxetine, Prozac, depression, MD, MDD.
Porównanie poprzez wspólną referencję przeprowadzono w oparciu o metaanalizę randomizowanych badań klinicznych, zidentyfikowanych w w/w bazach danych na podstawie następujących kryteriów włączenia:
? typ badań klinicznych - pierwotne RKBK porównujące reboksetynę (Edronax(r)) lub wenlafaksynę (Efectin(r)) vs fluoksetyna (analiza przez wspólną referencję),
? populacja – pacjenci powyżej 18. roku życia z depresją dużą ( major depression disorder) wg DSM-III, DSM-III R lub DSM-IV,
? punkty końcowe:
– odpowiedź na leczenie (za odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne uznano zmniejszenie objawów depresji wyrażone obniżeniem punktacji skali HDRS, o co najmniej 50% wartości w stosunku do stanu początkowego),
– remisja objawów (za remisję objawów depresji uznano obniżenie wartości w skali HDRS do 8 punktów lub mniej, a w przypadku skali 21 punktowej – do 10 lub mniej punktów,
– częstość występowania działań niepożądanych (ocena na podstawie liczby pacjentów, którzy nie ukończyli badania z powodu wystąpienia poważnych działań niepożądanych).
Skuteczność i bezpieczeństwo badanych leków oceniono na podstawie względnego ryzyka(RR) wystąpienia poszukiwanych punktów końcowych, dla których podano 95% przedział ufności (CI95%).
Wybór fluoksetyny na wspólnego komparatora jest uzasadniony przede wszystkim z powodu istnienia bogatej literatury medycznej dotyczącej tego leku, jego udowodnionej skuteczności klinicznej i częstego stosowania u chorych z depresją w Polsce (7).
Porównanie przez wspólną referencję (komparator) przeprowadzono zgodnie z metodą Annemansa, w której ryzyka względne reboksetyna vs fluoksetyna oraz wenlafaksyna vs fluoksetyna zostały przetransponowane na porównanie reboksetyna vs wenlafaksyna zgodnie z poniższym opisem:
Porównanie A vs B1 – badania dostępne
Porównanie C vs B2 – badania dostępne
Porównanie A vs C – badania niedostępne
A – ryzyko wystąpienia poszukiwanego punktu końcowego w grupie otrzymującej reboksetynę
B1 – ryzyko wystąpienia poszukiwanego punktu końcowego w grupie otrzymującej fluoksetynę w badaniach reboksetyna vs fluoksetyna
B2 – ryzyko wystąpienia poszukiwanego punktu końcowego w grupie otrzymującej fluoksetynę w badaniach wenlafaksyna vs fluoksetyna
C – ryzyko wystąpienia poszukiwanego punktu końcowego w grupie otrzymującej wenlafaksynę
y = - LN (1-x),
gdzie:
y – naturalny logarytm z ryzyka wystąpienia poszukiwanego punktu końcowego dla wszystkich opcji A, B, C
x – ryzyko wystąpienia poszukiwanego punktu końcowego dla wszystkich opcji A, B, C
RC= 1- (Exp – k),
gdzie:
k = i x yC (wartość logarytmiczną dla leku C przeliczamy wg współczynnika wspólnej referencji)
i = yB1/yB2 (logarytmiczny współczynnik wspólnej referencji: B1/B2)
Porównanie bezpośrednie wenlafaksyna versus reboksetyna przeprowadzono na podstawie zidentyfikowanego w w/w bazach danych randomizowanego kontrolowanego badania klinicznego typu „head to head”.
Wyniki
1. Porównanie pośrednie
1.1. Badania włączone do analizy
Zidentyfikowano 8 RKBK, spełniających kryteria włączenia. W badaniach tych uczestniczyło łącznie 202 pacjentów przyjmujących reboksetynę oraz 654 pacjentów przyjmujących wenlafaksynę. Charakterystykę tych badań przedstawiają tab. 1 i 2.
Tabela 1. Badania kliniczne dotyczące wenlafaksyny, spełniające kryteria włączenia do analizy
| Badanie | Charakterystyka populacji | Dawka wenlafaksyny | Okres badania |
| Clerc et al. 1994 [8] | Pacjenci hospitalizowania z dużą depresją z towarzyszącą melancholią; DSM III-R;
Objawy depresji trwające, co najmniej 1 miesiąc; MADRS ł25 | 2 x dziennie 100mg | 6 tyg. |
| Dierick et al. 1996 [9] | Pacjenci ambulatoryjni z dużą depresją DSM III-R; HADRS 21 pkt.ł20 | 2 x dziennie 37,5-75mg | 8 tyg. |
| Costa et al. 1998 [10] | Pacjenci ambulatoryjni z dużą depresją; DSM III-R; Objawy depresji trwające co najmniej 1 miesiąc;
HDRS 21 pkt. ł20 | 2 x dziennie 37,5-75mg | 8 tyg. |
| Rudolph et al. 1999 [11] | Pacjenci ambulatoryjni z dużą depresją DSM IV; Objawy depresji trwające, co najmniej 1 miesiąc;
HDRS 21 pkt. ł20 | 1 dziennie XR 75-225mg | 8 tyg. |
| Silverstone et al. 2000 [12] | Pacjenci ambulatoryjni z dużą depresją z towarzyszącym lękiem; DSM IV;
Objawy depresji trwające, co najmniej 1 miesiąc; HDRS 17 pkt. ł20 Covi skala: ł8 | 1 dziennie XR 75-225mg | 12 tyg. |
| Tzanakaki et al. 2000 [13] | Pacjenci ambulatoryjni i hospitalizowania z dużą depresją oraz towarzyszącą melancholią; DSM-IV;
Objawy depresji trwające co najmniej 1 miesiąc; MADRS ł25 | 2 x dziennie 37,5-112,5mg | 6 tyg. |
Tabela 2. Badania kliniczne dotyczące reboksetyny, spełniające kryteria włączenia do analizy
| Badanie | Charakterystyka populacji | Dawka reboksetyny | Okres badania |
| Massana et al. 1998 [14] | Pacjenci hospitalizowani, ambulatoryjni lub leczeni w oddziałach dziennych z ostrym epizodem depresyjnymi wg DSM III-R,
epizod depresyjny trwający co najmniej 1 mc., nie dłużej jednak niż 8 mc. HRDS (21-pkt.) 22,. | 2 x dziennie 4-10mg/d | 8 tyg. |
| Adreoli et al. 2002 [15] | Pacjenci z poważną depresją wg DSM III-R, obecny epizod trwający 1-4 mc. HDRS (21-pkt.) =22 | 8-10mg/d | 8 tyg. |
1.2. Porównanie pośrednie wenlafaksyny z reboksetyną pod względem odpowiedzi na leczenie
Metaanaliza badań porównujących reboksetynę z fluoksetyną (14, 15) nie wykazała istotnej statystycznie różnicy w punkcie końcowym „odpowiedź na leczenie” pomiędzy pacjentami otrzymującymi reboksetynę a pacjentami otrzymującymi fluoksetynę (RR = 1,02; CI95%:0,9-1,2) (ryc. 1). Natomiast metaanaliza badań porównujących wenlafaksynę z fluoksetyną w dawce 20-40 mg/d (8, 9) wykazała, że odsetek pacjentów, u których uzyskano „odpowiedź na leczenie”, był statystycznie znamiennie wyższy w grupie wenlafaksyny (RR = 1,22; CI95%:1,05-1,42) (ryc. 2). Stosując metodę porównania pośredniego wenlafaksyny z reboksetyną przez wspólną referencję (fluoksetynę) stwierdzono, że nie ma istotnej statystycznie różnicy w ryzyku względnym uzyskania odpowiedzi na leczenie pomiędzy reboksetyną a wenlafaksyną (tab. 3)
Ryc.1. Metaanaliza badań porównujących reboksetynę z fluoksetyną: punkt końcowy: „odpowiedź na leczenie”
Ryc.2. Metaanaliza badań porównujących wenlafaksynę z fluoksetyną: punkt końcowy: „odpowiedź na leczenie”.
Tabela 3. Ryzyko względne (RR) uzyskania „odpowiedzi na leczenie”: reboksetyna vs wenlafaksyna
| Wspólna referencja | Średnia dawka dzienna | RR | CI 95% |
| reboksetyna | wenlafaksyna |
| Fluoksetyna w dawce 20-40 mg/d | 4-10mg/d | 111-200mg/d | 0,85 | (0,69-1,05) |
1.3. Porównanie pośrednie wenlafaksyny z reboksetyną pod względem remisji objawów w skali HDRS
Powyżej zamieściliśmy fragment artykułu, do którego możesz uzyskać pełny dostęp.
Mam kod dostępu
- Aby uzyskać płatny dostęp do pełnej treści powyższego artykułu albo wszystkich artykułów (w zależności od wybranej opcji), należy wprowadzić kod.
- Wprowadzając kod, akceptują Państwo treść Regulaminu oraz potwierdzają zapoznanie się z nim.
- Aby kupić kod proszę skorzystać z jednej z poniższych opcji.
Opcja #1
29 zł
Wybieram
- dostęp do tego artykułu
- dostęp na 7 dni
uzyskany kod musi być wprowadzony na stronie artykułu, do którego został wykupiony
Opcja #2
69 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 30 dni
- najpopularniejsza opcja
Opcja #3
129 zł
Wybieram
- dostęp do tego i pozostałych ponad 7000 artykułów
- dostęp na 90 dni
- oszczędzasz 78 zł
Piśmiennictwo
1. Pocock SJ. Clinical trials: a practical approach. New York: John Wiley, 1996.
2. McAlister F, Laupacis A, Wells G, Sackett D. Users´ guides to medical literature: XIX. Applying clinical trials results B. Guidelines for determining whether a drug is exerting (more than) a class effect. JAMA 1999; 282:1371-7.
3. Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J. Clin. Epidemiol. 1997; 50:683-691.
4. Altman G, Bland JM. Interaction revisited: the difference between two estimates. BMJ 2003 326:219.
5. Song F, Altman DG, et al. Validity of indirect comparison for estimating efficacy of competing interventions: empirical evidence from published meta-analyses. BMJ 2003; 326:1-5.
6. Annemans L. "Pharmacoeconomics for the health care decision-maker" Konferencja ISPOR, Barcelona, listopad 2003.
7. Dane IMS za okres MAT1 2004.
8. Clerc GE, Ruimy P, Verdeau-Palles J.A. double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in patients hospitalized for major depression and melancholia. The Venlafaxine French Inpatient Study Group. Int Clin Psychopharmacol. 1994 Sep; 9 (3):139-43.
9. Dierick M, Ravizza L, Realini R, Martin A. A double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine for treatment of major depression in outpatients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1996 Jan; 20(1):57-71.
10. Costa e Silva J. Randomized, double-blind comparison of venlafaxine and fluoxetine in outpatients with major depression. J Clin Psychiatry. 1998 Jul; 59(7):352-7. Comment in: J. Clin. Psychiatry. 1999 May; 60(5):338-40. J Clin Psychiatry. 1999 Oct; 60(10):708
11. Rudolph RL, Feiger AD. A double-blind randomized, placebo-controlled, trial of once-daily venlafaxine extended release (XR) and fluoxetine for the treatment of depression. J of Affective Disorders 56 (1999) 171-181.
12. Silverstone PH, Ravindran A, Once-daily venlafaxine extended release (XR) compared with fluoxetine in outpatients with depression and anxiety. Venlafaxine XR 360 Study Group. J Clin Psychiatry. 1999 Jan; 60(1):22-8. Comment in: J. Clin. Psychiatry. 1999 Nov; 60(11):795-6.
13. Tzanakaki M, Guazzelli M, Nimatoudis I, Zissis NP, Smeraldi E, Rizzo F. Increased remission rates with venlafaxine compared with fluoxetine in hospitalized patients with major depression and melancholia. Int. Clin. Psychopharmacol. 2000 Jan; 15(1):29-34. Erratum in: Int. Clin. Psychopharmacol 2000 Mar; 15(2):120.
14. Massana J, Moller HJ, Burrows GD, Montenegro RM, Reboxetine: a double-blind comparison with fluoxetine in major depressive disorder. Int Clin Psychopharmacol. 1999 Mar; 14(2):73-80.
15. Andreoli V, Carbognin G, Abati A, Vantini G, Reboxetine in the treatment of depression in the elderly: pilot study. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1999 Winter; 12(4):206-10.
16. Schwartz GE, Such P, Schatzberg A, Reboxetine vs. venlafaxine in the treatment of severe major depression (abstract no. II-71) 42nd Annual Meeting of the National Institute of Mental Health´s New Clinical Drug Evaluation Unit (NCDEU), Boca Raton, Fla, 10-13 Jun 2002.:1 p, 2002.
