AASLD Amerykańskie Towarzystwo Badań nad Wątrobą

AIH autoimmunologiczne zapalenie wątroby

AIP autoimmunologiczne zapalenie trzustki

ALP fosfataza zasadowa

AMA przeciwciała przeciwmitochondrialne

ANA przeciwciała przeciwjądrowe

p-ANCA przeciwciała przeciw cytoplazmie neutrofilów typu okołojądrowego

ASMA przeciwciała przeciw mięśniówce gładkiej

BRIC łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa

CCA rak gruczołowy przewodów żółciowych

CFALD choroba wątroby związana z włóknieniem torbielowatym (mukowiscydozą)

DILI polekowe uszkodzenie wątroby

ICP wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych

EASL Europejskie Towarzystwo Badań nad Wątrobą

EBM medycyna oparta na faktach

ECPW endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna

EUS endoskopowa ultrasonografia

GGN górna granica normy

GGTP gamma-glutamylotranspeptydaza

GKS glikokortykosteroidy

HCC rak wątrobowokomórkowy

IgG4-SC stwardniające zapalenie dróg żółciowych zależne od IgG4

MR magnetyczny rezonans

MRCP cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego

PBC pierwotna marskość żółciowa wątroby

PET pozytonowa tomografia emisyjna

PFIC postępująca wewnątrzwątrobowa cholestaza rodzinna

PSC pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych

TK tomografia komputerowa

UDCA kwas ursodeoksycholowy

USG ultrasonografia

Cholestaza, którą najprościej definiuje się, jako upośledzenie tworzenia/odpływu żółci z wątroby do dwunastnicy jest objawem składającym się na obraz kliniczny wielu powszechnie spotykanych chorób wątroby lub dróg żółciowych. Cholestaza może też być wiodącym objawem rzadkich chorób i zespołów występujących w określonych populacjach (np. dzieci, kobiety w ciąży, pacjenci po transplantacji wątroby lub szpiku). Chorzy z cholestazą są przede wszystkim pacjentami gastroenterologów, ale nierzadko, szczególnie w pierwszych fazach choroby, spotykają się z nimi zarówno lekarze opieki podstawowej, jak i lekarze innych specjalności pracujący w lecznictwie otwartym i w szpitalach. Z tego powodu rozpowszechnienie aktualnych zasad prawidłowego rozpoznawania oraz racjonalnego leczenia chorób, których wiodącym objawem jest cholestaza, wydaj się ze wszech miar jest uzasadnione.

Rozpoznanie przyczyny cholestazy nie zawsze jest łatwe. Starannie zebrane wywiady, badanie przedmiotowe i podstawowe badania laboratoryjne oraz badanie ultrasonograficzne (USG) w wielu przypadkach pozwalają jedynie na wstępny podział cholestazy – na wewnątrzwątrobową lub zewnątrzwątrobową, co najczęściej jest dalekie od precyzyjnego określenia jednostki chorobowej. W takich przypadkach chory wymaga dalszych badań, których wybór i zakres jest uwarunkowany wieloma czynnikami: koszty, dostępność, rygory administracyjno-organizacyjne, a także kompetencje i temperament zawodowy lekarza. W procesie podejmowania decyzji diagnostycznych i terapeutycznych pomocne jest środowisko ekspertów, ustalających wytyczne lub zalecenia w danej dziedzinie na podstawie najnowszej wiedzy medycznej opartej na dowodach (ang. evidence based medicine – EBM). Lekarze korzystający z takich wytycznych/zaleceń muszą jednak mieć świadomość, że odnoszą się one do warunków idealnych, gdy dostępne są wszystkie metody diagnostyczne i lecznicze, a także, co jest istotne, nie stanowią rozporządzeń nakazujących bezwzględne stosowanie, lecz wyłącznie narzędzie wspomagające codzienną praktykę lekarską.

W 2009 roku największe i najbardziej prestiżowe europejskie towarzystwo hepatologiczne – European Association for the Study of the Liver (EASL) po raz pierwszy opublikowało wytyczne, których celem było wspomaganie postępowania w zakresie rozpoznawania, leczenia i zapobiegania większości cholestatycznych chorób wątroby (1). W tym obszernym i kompleksowym opracowaniu sformułowano ogółem 64 zalecenia, z których większość opatrzono poziomem dowodów, będących podstawą treści zalecenia, a także oceniono jakość rekomendacji na podstawie Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation (GRADE) (2) (tab. 1). Ponadto oceniono siłę proponowanych wytycznych przyznając wartość „1”, gdy na podstawie jakości dowodu zalecenie uznano za kosztowo efektywne i wpływające w istotny sposób na losy pacjenta, lub „2” – gdy korzyści (szczególnie w zakresie kosztów) nie są pewne.

Pragnąc rozpowszechnić w Polsce obowiązujące od prawie 4 lat wytyczne europejskie, ale jednocześnie mając na uwadze różnice w epidemiologii chorób wątroby, a przede wszystkim różnice w potencjale diagnostycznym i leczniczym między Polską a Europą Zachodnią, zarząd Sekcji Hepatologicznej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii (PTG-E) podjął inicjatywę ich analizy pod kątem możliwości zastosowania w warunkach krajowych. Sekcja Hepatologiczna PTG-E jest odpowiednim zespołem do takich analiz i opinii, ponieważ jej członkowie to lekarze różnych specjalności, głównie gastroenterolodzy, zajmujący się chorobami wątroby i pracujący zarówno w ośrodkach klinicznych, jak i regionalnych. Na posiedzeniu Sekcji, które odbyło się wiosną 2012 roku, rekomendacje europejskie z uwzględnieniem poziomu dowodów (I-III), jakości (A-C) i siły (1, 2) były przedyskutowane pod kątem ich aktualizacji i przystawalności do polskich uwarunkowań, a następnie uczestnicy panelu otrzymali czas na wypracowanie indywidualnych opinii, po którym każda z rekomendacji została indywidualnie przegłosowana drogą pocztową. Poziom poparcia każdej rekomendacji europejskiej przez środowisko polskich lekarzy stowarzyszonych w Sekcji Hepatologicznej PTG-E został wyrażony odsetkiem głosów według pięciostopniowej skali (tab. 2). W niniejszym opracowaniu przedstawiono kolejno grupy tematyczne i odnoszące się do nich zalecenia europejskie wraz z wynikiem głosowania, odzwierciedlającym stopień akceptacji przez panel Sekcji wraz z komentarzem dotyczącym zastosowania danego zalecenia w Polsce. W dyskusji panelowej uwzględniono również aktualne wytyczne innych wiodących światowych towarzystw, odnoszące się do chorób przebiegających z cholestazą, jak pierwotna żółciowa marskość wątroby (ang. primary sclerosing cholangitis – PBC) (3), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. primary biliary cirrhosis – PSC) (4) i zespoły nakładania (5). W niniejszym opracowaniu pominięto bardzo rzadkie cholestatyczne zespoły o podłożu genetycznym, natomiast zaleceń dotyczących chorób wieku dziecięcego nie poddano głosowaniu ze względu na brak pediatrów wśród członków Sekcji.

Badanie podmiotowe (wywiad) ma podstawowe znaczenie w rozpoznawaniu przyczyn cholestazy. Występowanie bólu o charakterze kolki żółciowej po błędzie dietetycznym wskazuje na kamicę żółciową. Ból o mniejszym nasileniu może być także objawem alkoholowego lub wirusowego zapalenia wątroby. Dreszcze i gorączka są najczęściej objawem bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych. Niektóre choroby cholestatyczne występują w specyficznych okolicznościach, np. wewnątrzwątrobowa cholestaza ciężarnych ujawnia się pod koniec drugiego lub w trzecim trymestrze ciąży, rodzinna postępująca cholestaza wewnątrzwątrobowa (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis – PFIC) lub genetyczne zaburzenia syntezy kwasów żółciowych – we wczesnym dzieciństwie (6), niedokrwienne uszkodzenie drzewa żółciowego – w wyniku zakrzepicy tętnicy wątrobowej może wystąpić po przeszczepieniu wątroby, a poinfekcyjne zwężenie przewodu żółciowego wspólnego spotyka się u zakażonych wirusem HIV (7). Cholestaza po zabiegu chirurgicznym na drogach żółciowych może wskazywać na jatrogenne zwężenie przewodów żółciowych. Świąd skóry u kobiety po 40. roku życia, która dodatkowo skarży się na suchość w jamie ustnej, bóle obwodowych stawów lub objawy związane z niedoczynnością tarczycy sugerują pierwotną marskość żółciową wątroby. Potwierdzeniem tego rozpoznania jest obecność przeciwciał przeciwmitochondrialnych (ang. antimitochondrial antibodies – AMA) (1, 3). Wywiady muszą uwzględniać wszystkie leki, preparaty ziołowe i witaminowe, zażywane w ciągu 3-6 miesięcy poprzedzających pierwsze objawy choroby.

Istotą cholestazy są zaburzenia w transporcie żółci, a rzadziej upośledzenie jej wątrobowego wytwarzania. W konsekwencji tych zjawisk rośnie we krwi stężenie wszystkich składników żółci, głównie kwasów żółciowych. Zwiększone stężenie bilirubiny sprzężonej z kwasem glukuronowym („bilirubina bezpośrednia”) może być objawem ostrej cholestazy lub późnym objawem przewlekłej cholestazy, jednak stężenie bilirubiny w surowicy krwi nie jest wartościowym wskaźnikiem w rozpoznawaniu i różnicowaniu cholestazy (może być zwiększone w chorobach miąższowych wątroby). Stężenie kwasów żółciowych nie jest rutynowo wykorzystywane w diagnostyce, natomiast powszechnie wykonywane laboratoryjne wskaźniki cholestazy to aktywność w surowicy krwi fosfatazy zasadowej (ang. alkaline phosphatase – ALP) i gamma-glumatylotranspeptydazy (GGTP). Należy jednak pamiętać, że ALP i GGTP nie są enzymami swoistymi dla cholestazy, zwłaszcza w przypadku ich izolowanego wzrostu aktywności. Izolowany wzrost aktywności GGTP można czasem obserwować w PSC, zwłaszcza u młodzieży (8). Jednak zwiększona aktywność GGTP bez równoczesnego wzrostu ALP nie jest najczęściej wyrazem cholestazy, lecz skutkiem egzogennej lub endogennej stymulacji mikrosomalnej formy tego enzymu, np. przez alkohol, leki, stres oksydacyjny lub kwasy tłuszczowe. Z kolei izolowany wzrost aktywności ALP może być obserwowany w rzadkich chorobach cholestatycznych wątroby uwarunkowanych genetycznie, takich jak PFIC typu 1 i 2 (6). Jest on jednak najczęściej objawem pobudzenia osteoblastów (wzrost kości u dzieci i młodzieży, nadczynność tarczycy, przerzuty raka do kości, zaawansowana osteoporoza, stan po rozległych złamaniach kości, choroba Pageta).

Wartości enzymów cholestatycznych, które nakazują rozpoczęcie diagnostyki, nie są znane. Najczęściej wskazuje się na 1,5-krotny wzrost aktywności ALP i 3-krotny wzrost aktywności GGTP (1). W diagnostyce różnicowej istotne jest odróżnienie cholestatycznego od miąższowego uszkodzenia wątroby. W rozwiązaniu tego problemu pomocne może być obliczenie ilorazu ALT/ALP, który zwykle nie przekracza wartości 2 w cholestatycznych chorobach wątroby. Utrzymywanie się podwyższonych aktywności ALP i GGTP przez ponad 6 miesięcy jest równoznaczne z rozpoznaniem przewlekłej cholestazy (1).

Ze względów praktycznych cholestazę dzieli się na wewnątrz- i zewnątrzwątrobową. Poszerzenie dróg żółciowych w badaniu USG sygnalizuje cholestazą zewnątrzwątrobową. Jednak u niektórych osób bez obecności przeszkody w odpływie żółci przewód żółciowy wspólny może być poszerzony (> 9 mm), co zdarza się szczególnie często po cholecystektomii (9). Przykładem choroby odpowiedzialnej za współwystępowanie cholestazy wewnątrz- i zewnątrzwątrobowej jest PSC (4).

Zewnątrzwątrobowa cholestaza jest spowodowana chorobą upośledzającą przepływ żółci w pozawątrobowych drogach żółciowych. Przyczynami takiej cholestazy są kamica przewodowa lub zwężenia nowotworowe i nienowotworowe dróg żółciowych. Z kolei przyczyny wewnątrzwątrobowej cholestazy tkwią na poziomie małych przewodów żółciowych, niemożliwych do uwidocznienia w badaniach obrazujących lub na poziomie hepatocytów. Choroby odpowiedzialne za cholestazę wewnątrz- i zewnątrzwątrobową u dorosłych i dzieci przedstawiono w tabeli 3.

Badaniami obrazującymi przewody żółciowe są USG, cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego (ang. magnetic resonance cholangiopancreatography – MRCP), endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna (ECPW) i endoskopowa ultrasonografia (ang. endoscopic ultrasonography – EUS). Przezskórna przezwątrobowa cholangiografia (ang. ercutaneous transhepatic cholangiography – PTC) utraciła znaczenie diagnostyczne ze względu na inwazyjny charakter.

USG powinno być pierwszym badaniem wykonywanym u chorego z cholestazą. Badanie to może ujawnić poszerzone drogi żółciowe, jednak rzadko dostarcza precyzyjnej informacji o miejscu, rozległości bądź przyczynie obturacji przewodów żółciowych. Zaletami USG są dostępność, niska cena, nieinwazyjność, możliwość powtórzeń i wykonania przyłóżkowego. Z kolei wady tego badania to: nadmierna zależność oceny od badającego, mała wydolność w ocenie dystalnego odcinka przewodu żółciowego wspólnego i głowy trzustki oraz niska czułość w wykrywaniu niektórych patologii dróg żółciowych, np. pogrubienia ścian przewodów żółciowych w PSC lub cholangiopatii IgG4 (10).

Kolejnym obrazującym badaniem zalecanym u chorych z zewnątrzwątrobową cholestazą jest MRCP. Badania tego nie można wykonać u pacjentów z rozrusznikiem serca lub neurostymulatorem słuchowym, jak również posiadających sztuczną zastawkę serca, metaliczny implant ortopedyczny, kostne stabilizatory, druty i śruby lub klipsy naczyniowe. MRCP posiada podobną czułość diagnostyczną do ECPW, jednak to ostatnie badanie wiąże się z ryzykiem powikłań, np. ostrego zapalenia trzustki (3-5% przypadków) oraz bakteryjnego zapalenia dróg żółciowych (ok. 1% przypadków) (11). W razie wykonywania sfinkterotomii klinicznie istotne krwawienie z linii cięcia na brodawce Vatera pojawia się u około 2% pacjentów. Śmiertelność związaną z zastosowaniem tego badania szacuje się na 0,4% (11). ECPW może być jednak badaniem pierwszego wyboru w sytuacji, gdy rozpoznanie kliniczne jest pewne, a choroba wymaga interwencji endoskopowej. W wykrywaniu kamicy przewodowej oraz zwężeń dystalnego odcinka przewodu żółciowego wspólnego EUS jest badaniem równoważnym z MRCP.

Biopsja wątroby to badanie, które wykonuje się u chorych z wewnątrzwątrobową cholestazą, z niemożliwym do ustalenia na podstawie badań nieinwazyjnych rozpoznaniem. W celu właściwej oceny małych przewodów żółciowych wymaga się obecności w bioptacie przynajmniej 10 przestrzeni wrotnych (1).

W diagnostyce cholestazy konieczne jest:

1. Dokładne zebranie wywiadu (III/C1).

A – 100%, B – 0%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

2. Wykonanie badania ultrasonograficznego jamy brzusznej jako pierwszej nieinwazyjnej procedury pozwalającej odróżnić cholestazę wewnątrz- od zewnątrzwątrobowej (III/C1).

A – 100%, B – 0%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

3. Badanie AMA – niezbędne u dorosłych chorych (zwłaszcza kobiet) z przewlekłą wewnątrzwątrobową cholestazą (III/C1).

A – 100%, B – 0%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

4. MRCP – kolejna procedura diagnostyczna u chorych z cholestazą o niewyjaśnionej etiologii (III/C1).

A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

5. EUS jest metodą alternatywną dla MRCP w ocenie dystalnego odcinka zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych (II-2/B1).

A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

Kolejne dwa zalecenia EASL dotyczące ogólnej diagnostyki cholestazy (1) nie były poddane głosowaniu, ponieważ już w czasie wspólnej dyskusji członkowie Sekcji uznali jednogłośnie, że należy je rekomendować w kraju.

6. ECPW powinna być zarezerwowana dla wybranych przypadków, szczególnie takich, w których cel diagnostyczny będzie połączony z zabiegiem leczniczym (odsetek powikłań po ECPW znacznie przewyższa ryzyko powikłań po MRCP i EUS) (II-2/A1).

7. Biopsję wątroby należy rozważać u wszystkich chorych z cholestazą wewnątrzwątrobową i nieobecnymi AMA (III/C1).

W czasie dyskusji nie rozważano rekomendowania zalecenia nr 8 EASL dotyczącego genotypowania ABCB4 w niejasnych przypadkach cholestazy, ze względu na wysokie koszty i ograniczoną dostępność tego badania molekularnego (1).

Panel członków Sekcji Hepatologicznej PTG-E prawie jednogłośnie uznał, że zalecenia europejskie dotyczące wstępnej diagnostyki cholestazy sformułowane przez ekspertów EASL (1) mogą i powinny być stosowane w Polsce, chociaż są oparte na dowodach o niskiej jakości. W dyskusji zwrócono uwagę na niewystarczającą wydolność metod obrazujących w ocenie wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. W MRCP przeszkodą mogą być względy techniczne wynikające z używania aparatów, w których artefakty oddechowe obniżają jakość obrazowania przewodów żółciowych. W ECPW przeszkodą w obrazowaniu wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych jest unikanie podawania kontrastu pod wysokim ciśnieniem (ryzyko infekcji bakteryjnej dróg żółciowych i bakteriemii). Wyrażono uzasadnioną obawę, że w Polsce z powodu ograniczonego dostępu do nowej generacji skanerów rezonansu magnetycznego łatwo usprawiedliwia się wykonywanie diagnostycznego ECPW. Zwrócono też uwagę, że u chorych podejrzanych o raka brodawki Vatera lub przewodów żółciowych zbyt często wykonuje się mało przydatną diagnostycznie w tych chorobach tomografię komputerową (TK). Mała wydolność TK w obrazowaniu raka przewodów żółciowych wynika z faktu, że nowotwór ten najczęściej występuje w przywnękowym odcinku przewodu żółciowego wątrobowego, szerząc się wzdłuż dróg żółciowych bez ekspansywnego wzrostu.

Uczestnicy panelu zwrócili uwagę, że w Polsce stosuje się różne metody laboratoryjne oznaczania wskaźnikowych enzymów wątrobowych. Może się zdarzyć (dotyczy to szczególnie ALP), że ten sam wynik jest prawidłowy w jednym laboratorium, natomiast przekracza 2-3 razy GGN innego laboratorium. W kartach informacyjnych polskich szpitali bardzo często podaje się wyniki ALP i innych enzymów bez wskazania wartości referencyjnych przyjętych w danym laboratorium. W celu uniknięcia nieporozumień zaleca się zmianę tej praktyki lub podawanie wyników w formie wielokrotności wzrostu aktywności enzymatycznej ponad GGN.

Pierwotna żółciowa marskość wątroby (PBC) to przewlekła cholestatyczna choroba autoimmunologiczna, której istotą jest postępujące niszczenie małych przewodów żółciowych. PBC ma nieprzewidywalny przebieg kliniczny, który jednak u większości chorych prowadzi do zaawansowanego włóknienia i marskości wątroby. Nadużywanie alkoholu i palenie papierosów mogą przyspieszać ten proces (12). Choroba występuje zdecydowanie częściej u kobiet. Jedynie 7-11% chorych z PBC, to mężczyźni, u których, jak wskazują ostatnie badania, istnieje większe niż u kobiet ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego i wystąpienia klinicznie istotnego nadciśnienia wrotnego z krwawiącymi żylakami przełyku (13). Częstość występowania PBC wykazuje duże różnice regionalne, jednak na ogół wszędzie zauważalna jest tendencja wzrostowa. W krajach zachodnich zachorowalność na PBC wynosi 0,33-5,8/100,000 mieszkańców na rok, a częstość występowania 1,91-40,2/100,000 mieszkańców na rok (14). Z PBC mogą współwystępować inne choroby o genezie autoimmunologicznej: autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, zespół Sjögrena, choroba trzewna, łuszczyca, choroba reumatoidalna, bielactwo, toczeń układowy, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół antyfosfolipidowy, sklerodermia, zespół CREST, błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, sarkoidoza, twardzina układowa lub zapalenie tętnicy skroniowej (15).

Najczęstszymi przyczynami zgłaszania się pacjentów do lekarza jest przewlekłe zmęczenie (niezależnie od czasu przeznaczonego na sen) i/lub świąd skóry. Rzadziej pierwszym objawem choroby jest żółtaczka lub objawy zaawansowanej marskości wątroby (wodobrzusze, krwawiące żylaki, encefalopatia). Należy jednak pamiętać, że PBC przez kilka lat może nie powodować żadnych dolegliwości. Podstawą rozpoznania PBC jest współistnienie nieprawidłowości laboratoryjnych wskazujących na cholestazę (zwiększona aktywność ALP przez okres przynajmniej 6 miesięcy) z obecnością we krwi AMA w mianie > 1:40 (16). U części chorych z AMA i prawidłową aktywnością ALP po kilku latach może rozwinąć się pełnoobjawowa PBC. Swoistość diagnostyczna przeciwciał AMA jest bardzo wysoka, przekracza 95%. Potwierdzenie rozpoznania stanowi obraz histopatologiczny wątroby, ujawniający niszczenie międzyzrazikowych przewodów żółciowych. Jeśli obok cech uszkodzenia przewodzików żółciowych w badaniu mikroskopowym stwierdza się ziarniniaki, to taki obraz można uznać za patognomoniczny dla PBC (1).

Charakterystyczną cechą PBC jest zwiększona aktywność ALP i GGTP. W chorobie tej zwiększa się także aktywność aminotransferaz, jednak ich wzrost jest umiarkowany i nie posiada znaczenia diagnostycznego. Wysoka wartość aktywności aminotransferaz sugeruje współistnienie autoimmunologicznego zapalenia wątroby (ang. autoimmune hepatitis – AIH), co określa się zespołem nakładania PBC/AIH. Stężenie surowicze cholesterolu jest zwykle podwyższone, podobnie jak w innych chorobach cholestatycznych. Uważa się, że hipercholesterolemia u chorych z PBC nie wiąże się z istotnie zwiększonym ryzykiem miażdżycy naczyniowej. Inną cechą laboratoryjną PBC jest podwyższone stężenie w surowicy immunoglobuliny klasy M (IgM). Najważniejszym immunoserologicznym markerem tej choroby są przeciwciała AMA, które wykrywa się u ponad 90% chorych. Są one oznaczane metodą immunofluorescencji pośredniej lub metodą immunoenzymatyczną. Swoistość diagnostyczna AMA, a szczególnie AMA typu 2 jest bardzo wysoka, jednak ostatnio zwrócono uwagę, że przeciwciała te występują u około 1 chorych na uogólnioną twardzinę (17). U około 30% chorych na PBC pojawiają się we krwi niewysokie miana nieswoistych przeciwciał przeciwjądrowych (ang. antinuclear antibody – ANA), którym nie przypisuje się znaczenia diagnostycznego. Poza AMA swoistymi przeciwciałami dla PBC są przeciwciała przeciwjądrowe skierowane przeciw nukleoporynie p62, przeciw glikoproteinie błonowej gp210 oraz przeciwciała anty-Sp100. W badaniu immunofluorescencyjnym przeciwciała anty-Sp100 są źródłem świecenia plamkowego w obrębie jąder, a przeciwciała anty-gp210 świecenia okołojądrowego. Występują one tylko u 35-45% chorych na PBC, lecz ich swoistość ocenia się na ponad 95%. Przeciwciała te mają znaczenie diagnostyczne u chorych z PBC z niewykrywalnymi AMA.

Typową dla PBC zmianą histopatologiczną jest różnego stopnia uszkodzenie przewodów żółciowych z towarzyszącym stanem zapalnym i włóknieniem przestrzeni wrotnych (18). Proces zapalny wykracza czasem poza przestrzenie wrotne, przenikając przez płytkę graniczną w głąb płacików wątrobowych (perihepatitis). Konsekwencją niedrożności przewodów żółciowych jest proliferacja przewodzikowa obecna na granicy przestrzeni wrotnych i zrazików wątrobowych. Jak wspomniano wyżej, patognomiczną cechę PBC stanowią ziarniniaki zamykające światło przewodów żółciowych, jednak są one rzadko znajdowane w pojedynczym bioptacie. PBC jest chorobą o niejednorodnej dystrybucji zmian w miąższu wątroby. W jednym, dużym bioptacie wątrobowym mogą współistnieć cechy wszystkich 4 stadiów histopatologicznych PBC. Zaawansowanie choroby określa najwyższe zaobserwowane jej stadium.

We wczesnych stadiach PBC obraz ultrasonograficzny wątroby jest prawidłowy. W późnych stadiach zarówno USG, jak i TK oraz rezonans magnetyczny (ang. magnetic resonance – MR) mogą wskazywać na przebudowę marską wątroby oraz ujawniać pośrednie cechy nadciśnienia wrotnego. Badania te nie są w stanie uwidocznić uszkodzenia małych przewodów żółciowych.

1. Rozpoznanie PBC można postawić u chorych dorosłych ze wzrostem aktywności fosfatazy zasadowej i obecnością AMA i/lub AMA typu 2 w mianie ≥ 1:40. U takich chorych biopsja wątroby nie jest konieczna do rozpoznania PBC, jednak jej wykonanie pozwala ocenić aktywność choroby i zaawansowanie włóknienia (III/A1).

A – 50%, B – 50%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

2. Biopsja jest badaniem niezbędnym do rozpoznania PBC u chorych bez AMA. Jest ona badaniem użytecznym u chorych z nieproporcjonalnie wysoką aktywnością aminotransferaz i/lub zwiększonym stężeniem immunoglobulin klasy G (IgG) w celu potwierdzenia bądź wykluczenia chorób dodatkowych lub alternatywnych (III/C1).

A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

3. U pacjentów z AMA i prawidłowymi laboratoryjnymi testami wątrobowymi należy kontrolować biochemiczne wskaźniki cholestazy, nie rzadziej niż raz na rok (III/C2).

A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

Uczestnicy panelu uznali, że wytyczne europejskie odnośnie do rozpoznawania PBC powinny być w całości przyjęte do stosowania przez lekarzy w Polsce. Nie było jednomyślności jedynie w punkcie mówiącym o konieczności biopsji wątroby. Większość panelistów uznała, zgodnie z wytycznymi AASLD (3), że biopsję wątroby należy wykonać w każdym przypadku podejrzenia PBC (nawet z obecnymi AMA), jeśli nie ma przeciwwskazań do tego zabiegu. Badanie histopatologiczne może potwierdzać bądź wykluczać obecność chorób dodatkowych (np. stłuszczenia) lub alternatywnych (np. sarkoidozy), bądź też ujawnić obecność zespołu nakładania w przypadkach niejednoznacznej konstelacji badań laboratoryjnych.

Uczestnicy panelu zwrócili uwagę na wzrastającą rolę ultrasonograficznej elastografii w ocenie zaawansowania włóknienia wątroby. Elastografia wydaje się dobrym badaniem (lepszym od testów serologicznych) w dynamicznej ocenie zaawansowania włóknienia wątrobowego (19), jednak potrzebne są dalsze próby oceniające jej przydatność kliniczną. uczestnicy dyskusji panelowej wiążą nadzieję z rozwojem nieinwazyjnych metod oceny włóknienia wątrobowego, zwracając uwagę, że PBC nie stwarza znanych ograniczeń metodologicznych dla elastografii. Jednocześnie stwierdzili, że jest zbyt wcześnie na rekomendowanie tej metody jako równoważnej biopsji w ocenie stopnia włóknienia wątroby u chorych na PBC, również ze względu na wysokie koszty aparatury.

Wyniki licznych, dobrze zaprojektowanych badań klinicznych wykazały, że kwas ursodeoksycholowy (UDCA) w dawce dobowej 13-15 mg/kg spowalnia postęp PBC i zwiększa czas do przeszczepienia wątroby, pod warunkiem włączenia leku we wczesnym stadium choroby (20). Przeprowadzone badania nie pozwalają jednak na jednoznaczne stwierdzenie, że UDCA zwiększa przeżywalność chorych na PBC. Potencjalnymi przyczynami braku takich dowodów są niewystarczająca liczba osób biorących udział w badaniach, stosowanie zbyt małych dawek UDCA w niektórych badaniach, a przede wszystkim zbyt krótki okres obserwacji chorych. Udokumentowanie wpływu UDCA na czas przeżycia jest szczególnie trudny u chorych z mało zaawansowaną PBC (stadia histopatologiczne 1 lub 2 ze stężeniem bilirubiny < 1,4 mg/dl).

UDCA jest w powszechnej opinii lekiem pierwszego wyboru u chorych z PBC. Lek ten ma korzystny wpływ na aktywności ALP i GGTP oraz stężenie cholesterolu i IgM. Ponadto może wywierać korzystny wpływ na obraz histopatologiczny wątroby. Natomiast nie ma dowodów, aby UDCA miał korzystny wpływ na świąd skóry i ogólne osłabienie (20).

Nie ma obecnie zgodnej opinii w kwestii oceny odpowiedzi na leczenie UDCA. Znalazło to wyraz w wytycznych europejskich, w których eksperci traktują równorzędnie tzw. „kryteria paryskie” i „kryteria barcelońskie”, pozostawiając wybór lekarzowi (1). Nie ustalono dotychczas sposobu leczenia pacjentów niespełniających kryteriów pełnej odpowiedzi na UDCA.

W leczeniu PBC próbowano stosować wiele innych leków (tab. 4), z których największe zainteresowanie wzbudzały glikokortykosteroidy (GKS), co wynikało z dawno zaproponowanej i aktualnej do dziś hipotezy o autoimmunologicznym patomechanizmie choroby. Klasyczne GKS poprawiają wyniki badań laboratoryjnych u chorych na PBC, jednak główną przeszkodą w ich stosowaniu jest niekorzystny wpływ na mineralizację kości (21). W badaniu porównawczym skojarzone leczenie UDCA z małą dawką prednizolonu (10 mg dziennie) miało po 9 miesiącach korzystniejszy wpływ na parametry histopatologiczne wczesnej postaci PBC niż leczenie samym UDCA (22). Podobne efekty wywołują GKS nowej generacji (np. budezonid), które nie przedostają się z wątroby do krążenia systemowego. Przeciwwskazaniem do ich stosowania jest marskość wątroby, która pozwala na przenikanie leku do krążenia systemowego przez kolaterale wrotno-układowe. Ze względu na fakt, że powinowactwo budezonidu do receptora kortykosteroidowego jest wielokrotnie większe niż klasycznych GKS, to w marskości należy spodziewać się spotęgowanych efektów układowego działania budezonidu. U chorych z marskością wątroby należy również liczyć się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju zakrzepicy żyły wrotnej podczas stosowania budezonidu (23). Na razie nie ma badań oceniających wpływ wieloletniego stosowania UDCA z budezonidem na czas przeżycia lub możliwość odroczenia transplantacji wątroby u chorych z PBC. W tabeli 4 przedstawiono leki najczęściej stosowane w PBC, które jednak z powodu niewystarczająco udokumentowanej skuteczności albo z powodu przewagi efektów niepożądanych nad korzystnymi nie znalazły miejsca w aktualnie obowiązujących zaleceniach europejskich i amerykańskich (1, 3).

Przeszczepianie wątroby zdecydowanie poprawiło przeżycie chorych z zaawansowaną PBC. Wskazania do transplantacji w PBC są podobne do wskazań u chorych z marskością wątroby o innej etiologii. Są nimi objawy niewydolności wątroby i/lub powikłania marskości niekorzystnie zmieniające wskaźniki jednorocznej przeżywalności (oporne wodobrzusze, zespół wątrobowo-nerkowy, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, encefalopatia, nawrotowe krwawienia z żylaków przełyku/żołądka). Wzrost stężenia bilirubiny i utrzymywanie się na poziomie około 6 mg/dl (103 μmol/l) oraz > 6 punktów w skali Mayo lub > 12 punktów w skali MELD należy traktować jako sygnał do rozpoczęcia procedury kwalifikacyjnej do przeszczepienia wątroby. Wyniki leczenia transplantacyjnego u chorych z PBC są dobre; pierwszy rok przeżywa ponad 90%, a 5 lat 80-85% chorych. Wyniki transplantacji wątroby z powodu PBC przeprowadzone w polskich ośrodkach nie odbiegają od wyników europejskich (24). Nawroty PBC występują rzadko (poniżej 20%), mimo że u większości chorych utrzymują się AMA (25). Nawrót choroby jest bardzo rzadko przyczyną retransplantacji wątroby.

1. Pacjenci z PBC (także z bezobjawową postacią choroby) powinni być leczeni UDCA w dawce 13-15 mg/kg/d (I/A1). Leczenie należy kontynuować bezterminowo (II-2/B1).

A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

2. Korzystny długoterminowy efekt stosowania UDCA występuje u pacjentów we wczesnym stadium choroby oraz tych z pełną odpowiedzią biochemiczną na lek ocenioną po roku terapii (II-2/B1). Pełna odpowiedź na UDCA jest definiowana jako: stężenie bilirubiny ≤ 1 mg/dl (17 μmol/l), aktywność ALP ≤ 3 x GGN i AST ≤ 2 x GGN (kryteria paryskie) lub jako: normalizacja bądź obniżenie o przynajmniej 40% aktywności ALP (kryteria barcelońskie) (II-2/B1).

A – 80%, B – 20%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

3. Nie ma konsensusu na temat sposobu leczenia chorych z suboptymalną odpowiedzią biochemiczną na leczenie UDCA. Jedną z sugerowanych możliwości u chorych bez marskości wątroby jest połączenie UDCA z budezonidem w dawce 6-9 mg/dobę (III/C2).

A – 80%, B – 10%, C – 10%, D – 0%, E – 0%

4. Przeszczepienie wątroby należy rozważać u chorych z zaawansowaną chorobą, na co wskazywać może stężenie bilirubiny powyżej 6 mg/dl (103 μmol/l). Wskazaniem jest również niewyrównana marskość wątroby z przewidywanym zgonem w ciągu roku z powodu opornego na leczenie wodobrzusza, spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej, nawrotowego krwawienia z żylaków przełyku, encefalopatii lub raka wątrobowokomórkowego (II-2/A1).

A – 70%, B – 30%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

Uczestnicy dyskusji panelowej podzielali pogląd prezentowany w wytycznych europejskich (1), a także w opublikowanych w tym samym czasie zaleceniach amerykańskich (3), że badania kliniczne trwające do 2 lat są stanowczo zbyt krótkim okresem dla oceny przeżywalności w chorobie, której historia naturalna w warunkach braku jakiejkolwiek interwencji zajmuje 10-20 lat.

Zwrócono również uwagę na właściwe dawkowanie UDCA przypominając, że osoba ważąca 85 kg powinna otrzymać około 1250 mg UDCA (5 tabletek à 250 mg na dobę). W związku z tym przyjęto z zadowoleniem pojawienie się na rynku krajowym wygodniejszych w stosowaniu, łamliwych tabletek zawierających 500 mg UDCA. W Polsce UDCA jest dostępny wyłącznie za pełną odpłatnością, a nie jest to lek tani. Jedna 250-miligramowa tabletka kosztuje około 1,5 zł. Uczestnicy dyskusji panelowej wyrażają zdziwienie, że UDCA nie znajduje się na liście refundacyjnej Narodowego Funduszu Zdrowia z przeznaczeniem dla chorych z rozpoznaną PBC.

Uczestnicy panelu proponują wprowadzić do polskich zaleceń konieczność nadzoru w kierunku raka wątrobowokomórkowego (ang. hepatocellular carcinoma – HCC) u chorych z zaawansowana postacią PBC. Na podstawie opublikowanych w 2012 roku wspólne wytyczne EASL i Europejskiej Organizacji do spraw Badań i Leczenia Nowotworów (European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) u chorych z zaawansowaną postacią PBC (stadium 3 i 4), podobnie jak w marskości o innej etiologii, należy prowadzić nadzór onkologiczny wykonując co 6 miesięcy USG wątroby (26).

Stan, w którym obraz kliniczny, charakterystyka immunologiczno-biochemiczna i obraz histopatologiczny wątroby równocześnie spełniają kryteria rozpoznania pierwotnej żółciowej marskości wątroby (PBC) i autoimmunologicznego zapalenia wątroby (AIH) nosi nazwę zespołu nakładania PBC/AIH (5). Szacuje się, że taki zespół występuje u 7-14% chorych z PBC. Najczęściej PBC i AIH występują równoczasowo, ale zdarza się, że pełny obraz AIH pojawia się po pewnym okresie od rozpoznania klasycznej postaci PBC lub odwrotnie.

Patogeneza zespołu nakładania PBC/AIH nie jest jasna. Wśród różnych hipotez najczęściej wymienia się przypadkowe wystąpienie u jednej osoby dwóch niezależnych chorób, lecz alternatywnie zwraca się uwagę na możliwość zróżnicowanego tła genetycznego, determinującego wystąpienie obu patologii wątrobowych lub na hipotezę wystąpienia „środkowej fazy” w spektrum dwóch chorób autoimmunologicznych (1).

Rozpoznanie zespołu nakładania PBC/AIH nie jest łatwe. Z definicji, konieczne jest wykazanie jednoczasowego występowania dwóch chorób, których kryteria diagnostyczne przedstawiono w tabelach 5 i 6 (1). Często, wbrew oczywistym przesłankom kliniczno-laboratoryjnym, rozpoznanie AIH oparte na umownych systemach punktowych może być niepewne, ponieważ obecność parametrów typowych dla cholestatycznej choroby wątroby, jaką jest PBC, fałszywie zaniża końcowy wynik punktacji.

Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie leczenia zespołu nakładania PBC/AIH. Proponowane postępowanie oparte jest na niskiej jakości dowodach bez badań z randomizacją (III/C2) (1). Obecnie zaleca się rozpoczęcie leczenia od skojarzenia GKS z UDCA, jednak rekomendacja ta opiera się na danych pochodzących z badań klinicznych obejmujących mało liczne grupy chorych. Brak zmniejszenia aktywności aminotransferaz i ALP obliguje do odstawienia GKS i kontynuowania monoterapii UDCA w dawce 13-15 mg/kg/dobę. Drugą opcją terapeutyczną jest rozpoczęcie leczenia od monoterapii UDCA, a dopiero w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi biochemicznej w ciągu 3 miesięcy dodanie do leczenia GKS (27). Wykazano, że skutecznym lekiem w podtrzymaniu remisji może być azatiopryna. Po 2-3 latach skutecznego leczenia podtrzymującego można rozważyć próbę odstawienia leku immunosupresyjnego. Nawrót objawów zespołu nakładania PBC/AIH obliguje do ponownego stosowania immunosupresji (28). W przypadku chorych z PBC leczonych UDCA, u których w czasie trwania choroby pojawiają się cechy AIH, zaleca się włączenie leku immunosupresyjnego (29). Brak badań z randomizacją nie pozwala na określenie zasad leczenia innymi lekami immunosupresyjnymi, a informacje o skuteczności cyklosporyny w leczeniu zespołu nakładania PBC/AIH mają charakter kazuistyczny (30).

1. Aktualnie nie ma wystandaryzowanych kryteriów diagnostycznych dla zespołu nakładania PBC/AIH. Prawidłowe rozpoznanie może zagwarantować jedynie rygorystyczne przestrzeganie kryteriów diagnostycznych każdej z tych chorób (III/C2).

A – 70%, B – 30%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

2. Z uwagi na implikacje terapeutyczne zespół nakładania PBC/AIH należy brać pod uwagę u każdego chorego z rozpoznaniem PBC (III/C2).

A – 90%, B – 10%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

3. U chorych z zespołem nakładania PBC/AIH opcją terapeutyczną jest połączenie UDCA z GKS (III/C2). Alternatywą jest rozpoczęcie leczenia od UDCA, a w przypadku braku zadowalającej odpowiedzi biochemicznej po 3 miesiącach terapii dodanie GKS (III/C2). W przypadku konieczności przewlekłej terapii immunosupresyjnej należy rozważyć zastąpienie GKS innym lekiem immunosupresyjnym (azatiopryna, 6-merkaptopuryna) (III/C2).

A – 60%, B – 40%, C – 0%, D – 0%, E – 0%

Uczestnicy dyskusji panelowej zwrócili uwagę, że w Polsce zbyt duże znaczenie przypisuje się obecności nieswoistych ANA u chorych z PBC i z tego powodu dochodzi do nadrozpoznawalności zespołu nakładania PBC/AIH.

Autorzy wytycznych europejskich rekomendują za Chazouilleresem et al. (31) rozpoznanie zespołu nakładania PBC/AIH, jeśli u pacjenta spełnione są co najmniej 2 z 3 kryteriów diagnostycznych każdej choroby oraz w badaniu histopatologicznym obecne są nacieki zapalne z limfocytów i martwica kęsowa (ang. interface hepatitis). Nieznana częstość występowania zespołu nakładania PBC/AIH w Polsce i trudności diagnostyczne towarzyszące tej chorobie są argumentem za podkreślaną w poprzednim rozdziale potrzebą wykonywania biopsji w każdym przypadku PBC.

PBC i AIH przyjęte przez autorów wytycznych europejskich przedstawia tabela 5 (1). Paneliści zwrócili uwagę na kliniczną przydatność stosowania uproszczonych kryteriów diagnostycznych AIH zaproponowanych w 2008 roku przez International Autoimmune Hepatitis Group (IAHG) (tab. 6). Należy się jednak spodziewać, że w niedalekiej przyszłości pojawią się nowe standardy rozpoznawania i leczenia zespołu nakładania PBC/AIH.

Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (ang. primary sclerosing cholangitis – PSC) jest przewlekłą, cholestatyczną chorobą wątroby charakteryzującą się zapaleniem oraz postępującym włóknieniem wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, która z czasem prowadzi do marskości i niewydolności wątroby. Choroba może obejmować całe drzewo żółciowe lub występować tylko w jego fragmentach. W rzadkich przypadkach zajęte mogą być wyłącznie międzyzrazikowe przewody żółciowe (32). Etiopatogeneza PSC nie została wyjaśniona. Uważa się, że obok predyspozycji genetycznej istotną rolę odgrywają mechanizmy autoimmunologiczne (33). Za tą hipotezą przemawia częste współistnienie PSC z chorobami o udowodnionej etiologii autoimmunizacyjnej oraz obecność autoprzeciwciał. Z kolei nikła skuteczność leczenia immunosupresyjnego, jak również rzadsze występowanie u kobiet nie są zgodne z charakterystyką choroby autoimmunologicznej. W krajach rozwiniętych roczna zapadalność na PSC waha się od 0,9 do 1,3 przypadków na 100 000 mieszkańców z chorobowością szacowaną na 8,5-13/100 000 ze znaczną przewagą mężczyzn (70-75%). Najczęściej choroba rozpoczyna się w trzeciej lub czwartej dekadzie życia, chociaż znane są przypadki zachorowań u dzieci i osób w podeszłym wieku (34, 35). Najczęstszą chorobą współistniejącą z PSC jest nieswoiste zapalenie jelit, głównie wrzodziejące zapalenie jelita grubego, a znacznie rzadziej choroba Crohna. Wśród chorych z PSC zamieszkujących Europę i Amerykę Północną odsetek pacjentów z nieswoistą chorobą zapalną jelit zawiera się w przedziale 63-90% (36, 37).

Objawy podmiotowe i przedmiotowe we wczesnej fazie PSC są mało istotne, ponieważ nawet 50% chorych może ich nie wykazywać. Świąd skóry, przewlekłe zmęczenie, ból w prawym górnym kwadrancie jamy brzusznej i epizody niewyjaśnionej gorączki obserwuje się zazwyczaj u chorych z PSC o wieloletnim przebiegu (38). W badaniu przedmiotowym najczęściej stwierdza się obecność hepato- i splenomegalii. Rozpoznanie PSC opiera się na kryteriach laboratoryjnych (podwyższona aktywność ALP i GGTP), obrazowych (nieregularności zarysu przewodów żółciowych w badaniach MRCP i/lub ECPW) oraz na wykluczeniu innych chorób, w których dochodzi do deformacji przewodów żółciowych.

Wiodącą nieprawidłowością w badaniach biochemicznych jest podwyższona aktywność ALP i GGTP. Aktywności aminotransferaz w surowicy krwi są zazwyczaj miernie podwyższone (2-3 razy ponad górny zakres normy) i nie mają istotnej wartości diagnostycznej. Stężenie bilirubiny także cechuje się niską wartością diagnostyczną, gdyż we wczesnej fazie choroby bywa ono prawidłowe u około 70% chorych. U około 60% chorych stwierdza się podwyższone stężenie immunoglobulin klasy G (IgG), a u 45% – klasy M (IgM) (39, 40). W surowicy chorych z PSC obserwuje się autoprzeciwciała z bardzo zróżnicowaną częstością, najczęściej (26-94% chorych) przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych typu okołojądrowego (ang. perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody – p-ANCA) oraz ANA (8-77%) i ASMA (0-83%) (41). Z uwagi na ich niską swoistość diagnostyczną, przydatność badania autoprzeciwciał u chorych z PSC jest znikoma, natomiast może być uzasadnione w wykrywaniu zespołu nakładania PSC/AIH.